Irynotekan Accord

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IRYNOTEKAN ACCORD (IRINOTECANACCORD)

Skład:

substancja czynna: irynotekanu hydrochloran trihydrazynu;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu hydrochloranu trihydrazynu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, kwas solny rozcieńczony, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: jasnożółty przezroczysty roztwór. Przy badaniu w odpowiednich warunkach obserwacji wizualnej roztwór powinien być wolny od widocznych cząstek mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C E02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irynotekan jest półsyntetycznym pochodnym kampotechiny. Jest lekiem przeciwnowotworowym działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA typu I. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek lek ulega metabolizmowi do związku SN-38, który jest bardziej aktywny wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu z irynotekanem w stosunku do wielu linii komórek nowotworowych człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednoniciowego DNA, co blokuje widły replikacyjne i wywołuje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że aktywność cytotoksyczna jest zależna od czasu i jest specyficzna dla fazy S cyklu komórkowego.

Wykazano, że in vitro irynotekan oraz SN-38 nie są znacząco rozpoznawane przez glikoproteinę P (białko wielolekooporności) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na działanie doksorubicyny i winblastyny.

Dodatkowo irynotekan in vivo wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej przeciwko modelom nowotworów u myszy (adeno- karcynoma przewodu trzustki P03, adeno-karcynoma piersi MA16/C, adeno-karcynomy okrężnicy C38 i C51) oraz ksenotransplantatom nowotworów człowieka (adeno-karcynoma okrężnicy Co-4, adeno-karcynoma piersi Mx-1, adeno-karcynomy żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny przeciwko nowotworom wykazującym ekspresję białka oporności wielolekowej glikoproteiny P (opornych na winykrysynę i doksorubicynę w białaczce P388).

Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym efektem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinioesterazy.

Dane z badań klinicznych

Leczenie skojarzone jako terapia pierwszego rzutu w przełomowym raku jelita grubego

• W terapii skojarzonej z kwasem folinowym (KF) i 5-fluorouracylem (5-FU).

Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu raka jelita grubego. Lek podawano co dwa tygodnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub raz w tygodniu. W schemacie podawania co dwa tygodnie, w dzień 1 po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała, prowadzono infuzję kwasu folinowego (200 mg/m² powierzchni ciała przez dwa godziny) oraz 5-fluorouracylu (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, a następnie 22-godzinną infuzję dożylną). W dzień 2 kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w tej samej dawce i w tym samym trybie. W schemacie podawania raz w tygodniu przez 6 tygodni po infuzji irynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała podawano infuzyjnie kwas folinowy (500 mg/m² powierzchni ciała przez dwa godziny) oraz 5-fluorouracyl (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny).

W badaniu oceniano efektywność irynotekanu w skojarzonej terapii z zastosowaniem dwóch powyższych schematów leczenia u 198 pacjentów.

Tabela 1

NS — nieistotny;

* — zgodnie z protokołem analizy populacyjnej.

Podczas podawania 1 raz w tygodniu częstość wystąpienia biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów otrzymujących irynotekan z 5FU/FK, a 25,6% — u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FK. Częstość wystąpienia ciężkiej neutropenii (ilość neutrofili < 500 komórek/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów otrzymujących irynotekan z 5FU/FK oraz 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-FU/FK. Ponadto mediana czasu do istotnego pogorszenia stanu zdrowia w grupie trybów kombinowanych z zastosowaniem irynotekanu była istotnie dłuższa niż w grupie leczenia wyłącznie 5-FU/FK (p = 0,046).

Jakość życia w tym badaniu III fazy oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Istotne pogorszenie stanu zdrowia pacjentów w grupie z zastosowaniem irynotekanu występowało systematycznie później. Stopniowe zmiany wyniku Globalny stan zdrowia/jakość życia w grupie terapii kombinowanej z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nieistotne), co wskazuje na możliwość skutecznego leczenia irynotekanem w ramach terapii kombinowanej bez pogorszenia jakości życia.

• W terapii skojarzonej z bevacizumabem.

Ocena stosowania bevacizumabu w kombinacji z irynotekanem/5-FU/FK jako terapii pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego lub odbytu została przeprowadzona w randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach klinicznych fazy III z aktywną kontrolą (badanie AVF2107g). Dodanie bevacizumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/FK zapewniło statystycznie istotne wydłużenie ogólnej przeżycia. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika przeżycia całkowitego, była oczywista we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym w grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, lokalizacji pierwotnego guza, liczby narządzonych narządów oraz czasu trwania procesu przerzutowego. Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

a — 5 mg/kg co drugi tydzień;
b — w porównaniu z grupą kontrolną;
CI – przedział ufności.

• W trybie leczenia skojarzonego z cetuksymabem.

Zrandomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, miało na celu porównanie kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodania infuzji 5-FU/FA (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianych pod względem statusu genu KRAS, pacjenci z guzami o typie dzikim tego genu stanowili 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

• W leczeniu skojarzonym z kapacytabinem.

Wyniki randomizowanego badania kontrolowanego III fazy (CAIRO) potwierdzają uzasadnienie stosowania kapacytabinu w dawce początkowej 1000 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z cyklu 3-tygodniowego) w kombinacji z irynotekanem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n = 410) lub leczenia skojarzonego (n = 410). Leczenie sekwencyjne obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1250 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapię drugiej linii (irynotekan 350 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) oraz skojarzoną terapię trzeciej linii (kapacytabin 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Leczenie skojarzone obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapię drugiej linii (kapacytabin 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni oraz oksaliplatyna 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach trzytygodniowych. W trakcie terapii pierwszej linii mediana przeżycia bez postępu choroby w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiła 5,8 miesiąca (95 % CI: 5,1–6,2 miesiąca) przy stosowaniu kapacytabinu jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % CI: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p = 0,0002).

Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego randomizowanego badania kontrolowanego fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają uzasadnienie stosowania kapacytabinu w dawce początkowej 800 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z cyklu 3-tygodniowego) w kombinacji z irynotekanem i bevacyzumabem jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kombinacją kapacytabinu i irynotekanu (XELIRI) oraz bevacyzumabu: kapacytabin (800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m² powierzchni ciała w postaci infuzji trwającej 30 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kapacytabinem w połączeniu z oksaliplatyną i bevacyzumabem: kapacytabin (1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oksaliplatyna (130 mg/m² powierzchni ciała w postaci 2-godzinnej infuzji w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci infuzji trwającej 30–90 minut w dniu 1 każdego cyklu trwającego 3 tygodnie). Przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiło 80 % w grupie leczenia XELIRI i bevacyzumabem oraz 74 % w grupie leczenia XELOX i bevacyzumabem. Łączna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wyniosła 45 % w grupie leczenia XELOX i bevacyzumabem oraz 47 % w grupie leczenia XELIRI i bevacyzumabem.

• Monoterapia jako leczenie drugiej linii przerzutowego raka jelita grubego.

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z udziałem ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, w których wcześniejsza terapia 5-FU okazała się nieskuteczna, stosując schemat dawkowania raz na 3 tygodnie. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których na moment włączenia do badania stwierdzono dokumentalne postępy choroby podczas leczenia 5-FU.

Tabela 4

NZ – nie zastosowano;

* – istotna różnica statystyczna.

W badaniach fazy II, przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie, przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 18 tygodni.

Dodatkowo przeprowadzono badania fazy II bez porównania, w których wzięło udział 304 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w formie 90-minutowych wlewu dożylnych raz w tygodniu przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji choroby wyniosła 17 tygodni, a mediana przeżycia wyniosła 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według tygodniowego schematu w dawce początkowej 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach schematu podawania irynotekanu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wyniosła 11 dni.

• W terapii skojarzonej z cetuksymabem po nieskuteczności terapii cytotoksycznej z zastosowaniem irynotekanu.

Skuteczność stosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu badano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których stwierdzono ekspresję receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR): pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnofskiego wynosił 60 punktów, jednak u większości pacjentów był on ≥ 80 punktów.

W randomizowanym badaniu EMR 62 202-007 porównywano terapię skojarzoną cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia oceniano terapię skojarzoną (138 pacjentów).

Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

1 – częstość kontroli choroby (pacjenci z pełnym odpowiedzią, częściowym odpowiedzią lub ze stabilnym przebiegiem choroby przez co najmniej 6 miesięcy);

2 – częstość obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z pełnym lub częściowym odpowiedzią).

W odniesieniu do częstości obiektywnej odpowiedzi, częstości kontroli choroby oraz przeżycia bez postępu choroby kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowite przeżycie (współczynnik ryzyka 0,91; p = 0,48).

• Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Urydynodifosforan-glukuronilotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z powstawaniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co powoduje występowanie różnych wariantów intensywności metabolizmu w grupie. Pierwszy szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym, ten wariant nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są skojarzone z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki metaanalizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozygoty w zakresie allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopień III i IV) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (> 150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki spowodowanej działaniem irynotekanu nie został ustalony.

Pacjentom, u których znane jest, że są homozygotami w zakresie allelu UGT1A1*28, należy podawać standardową dawkę początkową irynotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość obniżenia dawki początkowej irynotekanu. Dokładna objętość obniżenia dawki początkowej w tej grupie pacjentów nie została określona. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy prowadzić, biorąc pod uwagę tolerancję leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób podania i dawki”).

Do tej pory brakuje wystarczających danych klinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące celowości genotypowania pacjentów pod kątem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Na etapie zakończenia infuzji zalecaną dawką 350 mg/m² średnie stężenie maksymalne irynotekanu i SN-38 w osoczu wynosiło odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg*godz/m² i 351 μg*godz/ml. Dla SN-38 charakterystyczne są wyraźne indywidualne różnice farmakokinetyczne.

Rozkład

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej co trzy tygodnie, objętość rozkładu w stanie ustalonym (Vss) wynosiła 157 l/m² powierzchni ciała.

Łączenie z białkami osocza in vitro wynosiło około 65 % dla irynotekanu i około 95 % dla SN-38.

Metabolizm

Badania bilansu masy i metabolizmu z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że ponad 50 % podanej dożylnie dawki irynotekanu wydala się w postaci niezmienionej, przy czym 33 % dawki wydalało się z kałem (głównie za pomocą żółci) i 22 % – z moczem.

Każda z dwóch następujących ścieżek metabolizmu prowadzi do przekształcenia co najmniej 12 % dawki:

• hydroliza pod działaniem karboksyloterezy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który wydala się głównie poprzez glukuronidację z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5 % dawki irynotekanu). Uważa się, że SN-38-glukuronid ulega następnie hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie za pomocą cytochromów P450 3A prowadzące do rozwarstwienia zewnętrznego pierścienia piperdynowego z powstawaniem pochodnej kwasu aminopentanowego i pochodnej pierwotnego aminu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niezmieniony irynotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu, dalej – w kolejności malejącej ilości: pochodna kwasu aminopentanowego, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną.

Wydalanie

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej co trzy tygodnie, irynotekan wykazywał dwu- lub trójfazowy profil wydalenia. Średni klirens irynotekanu z osocza wynosił 15 l/godz/m². Średni okres półwydalenia z osocza fazy I trójfazowego modelu wynosił 12 minut, fazy II – 2,5 godziny, a końcowy okres półwydalenia – 14,2 godziny. SN-38 wykazał dwufazowy profil eliminacji ze średnią długością półokresu półwydalenia 13,8 godziny.

U pacjentów z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3 razy klirens irynotekanu zmniejsza się o 40 %. U pacjentów z tej grupy podanie 200 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu prowadzi do takiej samej ekspozycji leku w osoczu, jak podanie 350 mg/m² powierzchni ciała irynotekanu pacjentom z normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Linowość/nielinowość

Analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy stosowali irynotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych w badaniach fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Intensywność najbardziej wyraźnych efektów toksycznych irynotekanu (np. leukoneutropenia i biegunka) jest związana z wpływem (AUC) leku pierwotnego i jego metabolitu SN-38. Zaobserwowano istotny związek między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili do minimum) lub intensywnością biegunki a wartościami AUC irynotekanu i jego metabolitu SN-38 podczas monoterapii.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Wykazano, że irynotekan i SN-38 wykazują aktywność mutagenną in vitro w komórkach CHO w teście na aberracje chromosomowe, a także in vivo u myszy w teście mikrojądrowym.

Jednak w teście Ames wykazano, że nie posiadają one żadnego potencjału mutagennego.

U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m² (mniej niż połowa zalecanej dawki dla człowieka), po 91 tygodniach od zakończenia leczenia nie odnotowano guzów związanych z leczeniem.

Badania toksyczności po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawki irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne objawy toksyczne dotyczyły układu krwiotwórczego i układu limfatycznego. U psów zgłaszano opóźnioną biegunkę związaną z atrofią i martwicą ogniskową błony śluzowej jelita. Obserwowano również łysienie. Ciężkość tych efektów zależała od dawki i była odwracalna.

Funkcje rozrodcze

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach niższych niż dawka terapeutyczna dla człowieka. U szczurów z zewnętrznymi odchyleniami, urodzonych przez szczury, którym podawano irynotekan, stwierdzono obniżoną płodność. Nie zaobserwowano tego u potomstwa urodzonego bez wad morfologicznych. U ciężarnych samic szczurów, którym podawano irynotekan, obserwowano zmniejszenie masy łożyska, a u ich potomstwa – zmniejszenie żywotności płodu i zwiększenie przypadków zaburzeń zachowania.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania

Leczenie pacjentów z zaawansowanym nowotworem jelita grubego i odbytnicy:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii zaawansowanego nowotworu jelita grubego i odbytnicy;
• jako monoterapia u pacjentów, u których schemat leczenia z zastosowaniem 5-fluorouracylu okazał się nieskuteczny.

W terapii skojarzonej z zastosowaniem irynotekanu chlorowodorku i cetuksymabu w leczeniu pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego i odbytnicy z genem KRAS typu dzikiego, wykazujących ekspresję receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przerzutów lub u których terapia cytostatyczna z zastosowaniem irynotekanu chlorowodorku okazała się nieskuteczna (patrz dział „Farmakodynamika”).

W terapii skojarzonej z zastosowaniem irynotekanu chlorowodorku z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacizumabem jako terapii pierwszej linii w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy lub odbytnicy.

W terapii skojarzonej z zastosowaniem irynotekanu chlorowodorku z kapacytabiną i bevacizumabem lub bez niego w leczeniu pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego i odbytnicy.

Przeciwwskazania

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Reakcje nadwrażliwości na substancję(-e) czynną(-e) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Okres karmienia piersią (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Stężenie bilirubiny we krwi powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciężka niedostateczność szpiku kostnego.
• Stan ogólny zdrowia > 2 (według klasyfikacji WHO).
• Jednoczesne stosowanie preparatów z zioła św. Jana (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Szczepienia żywymi osłabionymi szczepionkami (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Informacje dotyczące dodatkowych przeciwwskazań przy stosowaniu skojarzonym z cetuksymabem, bevacizumabem lub kapacytabiną zawarte są w instrukcjach do stosowania tych leków.

Szczególne środki ostrożności

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, przygotowanie i manipulowanie lekiem powinno odbywać się ostrożnie. Należy używać okularów ochronnych, maseczki i rękawiczek.

W przypadku, gdy roztwór leku lub roztwór do wlewu trafi na skórę, należy ją natychmiast przemyć wodą i umyć mydłem. W przypadku, gdy roztwór leku lub roztwór do wlewu trafi na błony śluzowe, należy je natychmiast przemyć wodą.

Przygotowanie do wewnątrzwennego wlewu

Tak jak w przypadku innych leków do wstrzykiwań, roztwór leku należy przygotowywać w warunkach bezpylnych (patrz dział „Okres ważności”).

W przypadku stwierdzenia osadu w fiolce lub po rozcieńczeniu lek należy zutylizować zgodnie ze standardową procedurą przewidzianą do utylizacji środków cytotoksycznych.

Z zachowaniem warunków bezpylnych za pomocą kalibrowanej strzykawki należy pobrać odpowiednią ilość leku z fiolki i wprowadzić do worka lub fiolki do wlewu o pojemności 250 ml zawierającego 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Otrzymany roztwór należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając worek lub fiolkę do wlewu.

Utylizacja

Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie materiały używane do rozcieńczania, pozostałości leku lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie leków (patrz dział „Przeciwwskazania”)

Ziele św. Jana

Obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem niewielkiej liczby uczestników (n = 5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z preparatem zioła św. Jana (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42 %. Dlatego nie należy stosować zioła św. Jana jednocześnie z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce)

Ryzyko rozwoju chorób ogólnoustrojowych z możliwym skutkiem śmiertelnym. Jednoczesne stosowanie żywych osłabionych szczepionek jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Możliwe jest stosowanie szczepionek inaktywowanych, jednak odpowiedź na nie może być obniżona.

Niezalecane jednoczesne stosowanie leków (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi induktorami/inhibitorami izoenzymów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy unikać takich kombinacji (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub apalutamid):

Ryzyko obniżenia skuteczności irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 oraz zmniejszenia efektu farmakodynamicznego. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 obniża skuteczność irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 oraz zmniejsza efekt farmakodynamiczny. Wpływ leków przeciwpadaczkowych polega na obniżeniu AUC dla SN-38 i SN-38-glukuronidu o ponad 50 %. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, obniżenie skuteczności irynotekanu i jego metabolitów może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią. Ponadto przy stosowaniu z fenytoiną istnieje ryzyko nasilenia napadów padaczkowych, wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływorem leków cytotoksycznych.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozaconazol, inhibitory proteaz, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna):

W badaniu wykazano, że jednoczesne stosowanie z ketokonazolem prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87 % i zwiększenia AUC metabolitu SN-38 o 109 % w porównaniu z monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib)

Ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę, jeśli uniknięcie skojarzonego stosowania jest niemożliwe.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb)

Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizyby.

Stosować z ostrożnością

Antagoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwawień i zjawisk trombotycznych w przypadku chorób nowotworowych. Jeśli stosowanie antagonistów witaminy K jest wskazane, należy częściej kontrolować wskaźnik międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Immunosupresyjne leki (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierne przygnębienie układu odpornościowego z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Środki blokujące działanie nerwowo-mięśniowe: nie można wykluczyć oddziaływania między irynotekanem a blokerami układu nerwowo-mięśniowego. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, inne leki o działaniu antycholinesterazowym mogą wydłużać działanie blokujące układ nerwowo-mięśniowy wywołane przez sukcesjon, oraz neutralizować blokadę układu nerwowo-mięśniowego wywołaną przez leki niedepolaryzujące.

Inne kombinacje

5-fluorouracyl/kwas folinowy: jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacizumab: wyniki specjalistycznego badania interakcji nie wykazały istotnego wpływu bevacizumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności wynikającego z ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab: brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Leki antyneoplastyczne (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu): działania niepożądane irynotekanu, takie jak supresja szpiku kostnego, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zastosowanie tego leku należy ograniczyć wyłącznie do oddziałów specjalizujących się w przeprowadzaniu cytostatycznej chemioterapii. Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym metodą chemioterapii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, lek należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk terapii w następujących przypadkach:

• w leczeniu pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności pacjentów z wskaźnikiem stanu ogólnego wg skali WHO > 2;
• w rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci prawdopodobnie nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów przy wystąpieniu opóźnionej biegunki). Takim pacjentom zaleca się intensywną opiekę w warunkach szpitalnych.

Podczas stosowania irynotekanu jako monoterapii podaje się go zazwyczaj schematem raz na trzy tygodnie. Jednak pacjentom, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania lub u których istnieje szczególne ryzyko neutropenii, można stosować schemat dawkowania raz w tygodniu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy uprzedzić o możliwym ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu i w dowolnym czasie aż do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia. Przy monoterapii mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do grupy zwiększonych ryzykem wystąpienia biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w okolicy brzusznej lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą na wstępie, pacjenci z wskaźnikiem stanu zdrowia ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może zagrażać życiu, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz odpowiednie leczenie biegunki. Leczenie biegunki należy prowadzić w oddziale, w którym podano irynotekan. Po wypisaniu z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni poinformować o wystąpieniu biegunki swojego lekarza lub oddział, w którym podano im irynotekan.

Zalecane dotychczas leczenie biegunki polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg przy pierwszym podaniu i 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności paralitycznej jelit; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadkach, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Dodatkowo do stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca nawodnienia wewnętrznego drogą dożylną);
• biegunka utrzymująca się przez 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia występowała opóźniona biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Wpływ na układ krwionośny

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia III–IV według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy małej/brzusznej w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy równej lub wyższej niż 1,0 mg/dl mieli również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia III–IV w pierwszym cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe monitorowanie wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i istotności gorączki. Leczenie neutropenii febrylnej (temperatura > 38 °C i liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) należy rozpocząć natychmiast w warunkach szpitalnych z dożylonym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom z powikłaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwionośnego zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonać morfologię krwi.

Zaburzenia ze strony wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem należy wykonać próby czynnościowe wątroby.

U pacjentów z poziomem bilirubiny wyższym od górnej granicy normy od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo kontrolować wyniki morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i zwiększone ryzyko hematotoksyczności. Pacjentom z poziomem bilirubiny wyższym od górnej granicy normy więcej niż 3 razy należy zapoznać się z sekcją „Przeciwwskazania”.

Światłowstręt i wymioty

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia lekiem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w celu profilaktyki. Podczas stosowania irynotekanu często zgłaszano występowanie światłowstrętu i wymiotów. Pacjenci z wymiotami towarzyszącymi opóźnionej biegunce wymagają hospitalizacji w najkrótszym możliwym czasie w celu odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określonego jako wczesna biegunka w połączeniu z różnymi innymi objawami i objawami: nadmierna potliwość, skurcze brzucha, mioza i zwiększone wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pojawienie się tych objawów, które mogą występować podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z aktywnością antycholinesterazową pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Pacjentów z astmą należy leczyć ostrożnie. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym przed podaniem kolejnych dawek irynotekanu zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach i mogącej mieć zakończenie śmiertelne. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących kolonie. Pacjentom z czynnikami ryzyka należy dokładnie monitorować objawy oddechowe przed i podczas terapii irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy skórnych, należy go podawać ostrożnie i kontrolować miejsce podania infuzji pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wycieku leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce podania i nałożyć zimno.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na większą częstość zmniejszenia funkcji biologicznych, w szczególności funkcji wątroby, dawkę leku u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita

Pacjentom nie należy stosować irynotekanu do czasu ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Obserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy lub azotu moczanego we krwi. Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu spowodowanym światłowstrętem, wymiotami lub biegunką. Ponadto rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek spowodowane zespołem lizy guza.

Terapia napromienianiem

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie miednicy lub okolicy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzykiem mielosupresji po leczeniu irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Ta grupa pacjentów może wymagać dostosowania dawki leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Zaburzenia ze strony serca

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali cytostatyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają dokładnego monitorowania. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można regulować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz podstawowego nowotworu rzadko stwierdzano powikłania zakrzepowo-zatorowe (zator płucny, zakrzepica żylna, zatorowość tętnicza) związane ze stosowaniem irynotekanu.

Inne

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenylobarbitalą, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy unikać takiego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub zaburzeń krążenia odnotowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i/lub wymiotami lub sepsą.

Kontracepcja u kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn

Kobietom, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce irynotekanu ze względu na potencjalną genotoksyczność irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce irynotekanu ze względu na potencjalną genotoksyczność irynotekanu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Okres karmienia piersią

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ten preparat zawiera sorbitol. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy nie należy stosować tego leku bez konieczności klinicznej.

U niemowląt i dzieci poniżej 2. roku życia nie można jeszcze postawić rozpoznania wrodzonej nietolerancji fruktozy. Leki zawierające fruktozę podawane dożylne mogą powodować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy działania niepożądane zagrażające życiu, dlatego nie należy ich podawać tej grupie pacjentów, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności klinicznej i braku alternatywy.

Przed przepisaniem tego leku należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów wrodzonej nietolerancji fruktozy u każdego pacjenta.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli jest praktycznie bez sodowy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę/kontracepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce irynotekanu ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjentom płci męskiej, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce irynotekanu ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności irynotekanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres ciąży

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach i mechanizmem działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności klinicznej.

Kobietom w wieku rozrodczym nie należy rozpoczynać stosowania irynotekanu, dopóki nie wykluczy się ciąży. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów stosuje irynotekan.

Okres karmienia piersią

Dane są ograniczone, ale pozwalają przypuszczać, że irynotekan i jego metabolit wydzielają się w mleku matki. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, na czas leczenia irynotekanem karmienie piersią należy przerwać (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano niepożądane działanie irynotekanu na płodność potomstwa (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Przed rozpoczęciem stosowania irynotekanu należy rozważyć konieczność zachowania gamet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku, które mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu, i zalecić rezygnację z prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami, jeśli wystąpią takie objawy.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Preparat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów. Roztwór do wlewu należy podawać do żyły obwodowej lub dożyły centralnej.

Zalecane dawki

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie)

Zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut co trzy tygodnie.

Leczenie skojarzone (dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i FK oceniano zgodnie ze schematem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

• Schemat – irynotekan + 5-FU/FK co dwa tygodnie

Zalecana dawka preparatu wynosi 180 mg/m² powierzchni ciała, podawana raz na dwa tygodnie w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut, z następowym wlewem 5-FU i FK.

Informacja dotycząca dawkowania i sposobu stosowania towarzyszącego cetyksymabu podana jest w ulotce do leku.

Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach leczenia z zastosowaniem irynotekanu. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetyksymabu.

Informacja dotycząca dawkowania i sposobu stosowania bevacyzumabu podana jest w ulotce do tego leku.

Informacja dotycząca dawkowania i sposobu stosowania w skojarzeniu z kapacytabinem podana jest w sekcji „Farmakodynamika” oraz w odpowiednich sekcjach ulotki do kapacytabinu.

Korekta dawki

Preparat należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC oraz po całkowitym ustąpieniu powiązanej z leczeniem biegunki.

Na początku kolejnego wlewu należy obniżyć dawkę preparatu oraz 5-FU, jeśli stosowano, w zależności od nasilania działań niepożądanych najwyższego stopnia obserwowanych podczas poprzedniego wlewu. Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych dawkę preparatu i/lub 5-FU (jeśli stosowano) należy zmniejszyć o 15–20 %:

• toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia IV, febrylne neutropenia [neutropenia stopni III–IV towarzyszące gorączce stopni II–IV], trombocytopenia i leukopenia [stopnia IV]);
• toksyczność niehematologiczna (stopni III–IV).

Zalecenia dotyczące zmiany dawki cetyksymabu przy stosowaniu w połączeniu z irynotekanem podano w ulotce do tego leku.

Zalecenia dotyczące zmiany dawki bevacyzumabu przy stosowaniu w połączeniu z irynotekanem podano w ulotce do tego leku.

Pacjentom w wieku 65 lat i starszym, stosującym kapacytabin w skojarzeniu, zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie zgodnie z ulotką do kapacytabinu. Należy również zapoznać się z ulotką do kapacytabinu.

Czas trwania leczenia

Leczenie preparatem należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub rozwoju objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Monoterapia: pacjentom z wskaźnikiem stanu ogólnego zdrowia ≤ 2 początkową dawkę preparatu należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym dłuższym o 50 % klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności. Takim pacjentom należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.

• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3-krotnie zalecana dawka preparatu wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie nie należy stosować preparatu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak informacji dotyczącej stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania preparatu u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono. Jednakże należy ostrożnie dobrać dawkę u pacjentów z tej grupy, ponieważ u nich znacznie częściej obserwuje się obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wiekowej wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u dzieci.

Sposób stosowania

Ostrożność, którą należy zachować przed rozpoczęciem pracy z lekiem lub jego podaniem

Irynotekan jest lekiem cytotoksycznym. Instrukcja rozcieńczania leku przed zastosowaniem podana jest w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Dzieci.

Preparat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy

Zgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach około dwukrotnie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne, które mogą być śmiertelne. Najważniejszymi zgłoszonymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.

Zabiegi

Nie istnieje znany antydotum na irynotekan. Należy rozpocząć intensywną terapię wspomagającą w celu zapobiegania odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenia wszelkich powikłań infekcyjnych.

Działania niepożądane.

Kliniczne badania

Dane dotyczące działań niepożądanych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego, częstotliwość ich występowania przedstawiono poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się wystąpienia podobnych działań niepożądanych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkę działania niepożądane irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznym działaniem ograniczającym dawkę. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowano przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia. Głównymi objawami były wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierna potliwość, mioza i nadmierne wydzielanie śliny, pojawiające się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Monoterapia

O poniższych działaniach niepożądanych, które mogły być lub najprawdopodobniej były związane z podaniem irynotekanu, zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² jako monoterapię. Częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od 1/100 do < 1/10), rzadko (od 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od 1/10000 do < 1/1000) oraz nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (schemat 350 mg/m² co 3 tygodnie):

Infekcje i inwazje

często: infekcje.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

bardzo często: neutropenia, anemia.

często: trombocytopenia, neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego i metabolizmu

bardzo często: osłabienie apetytu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

bardzo często: zespół cholinergiczny.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

bardzo często: alopecia (odwracalna).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis wybranych działań niepożądanych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka wystąpiła u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Nudności i wymioty występowały w ciężkim przebiegu u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia wystąpiły u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7% pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) wystąpił u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym u 7,6% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³.

Pełne przywrócenie parametrów trwało zazwyczaj do 22 dni.

Neutropenia gorączkowa wystąpiła u 6,2% pacjentów oraz 1,7% wszystkich cykli terapii.

Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach to powikłanie doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny < 6,5 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 7,4% pacjentów oraz w 1,8% wszystkich cykli terapii, z których u 0,9% pacjentów oraz w 0,2% cykli terapii liczba płytek krwi była na poziomie ≤ 50000 komórek/mm³.

U prawie wszystkich pacjentów przywrócenie parametrów trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny, przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 9% pacjentów stosujących lek jako monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u mniej niż 10% pacjentów stosujących lek jako monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów stosujących lek jako monoterapię.

Wskazania laboratoryjne, niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia surowiczych transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny zaobserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów przy braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przemijające podwyższenie stężenia kreatyniny surowiczej zaobserwowano u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona

Działania niepożądane opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (takie jak trądzik u 88% przypadków). Informacje dotyczące działań niepożądanych stosowania skojarzonego irynotekanu i cetuksymabu znajdują się również w instrukcji do leku.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów stosujących kapacytabinę w kombinacji z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Bardzo często – wszystkie stopnie nasilenia działań niepożądanych: zakrzepica/embolia. Często – wszystkie stopnie nasilenia działań niepożądanych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Często – działania niepożądane III i IV stopnia: neutropenia gorączkowa. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny znajdują się w instrukcji do tego leku.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane III i IV stopnia nasilenia zgłaszane u pacjentów stosujących kapacytabinę w kombinacji z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną: często – działania niepożądane III i IV stopnia nasilenia: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny i bevacyzumabu znajdują się w instrukcjach do tych leków.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu irynotekan/5-FU/leucovoryna. Ponadto przy stosowaniu tego schematu terapii zaobserwowano niewielki wzrost częstości działań niepożądanych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko schemat irynotekan/5-FU/leucovoryna. Inne informacje dotyczące działań niepożądanych terapii skojarzonej z bevacyzumabem znajdują się w instrukcji do tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w kombinacji z 5-FU i leucovoryną w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dotyczące działań niepożądanych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują działania niepożądane III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Nowotworów, które mogły być lub najprawdopodobniej były związane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących klas układów narządów według MedDRA: układ krwiotwórczy i chłonny, układ pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogły być lub najprawdopodobniej były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłoszono u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/leucovoryna co 2 tygodnie.

Działania niepożądane zgłaszane podczas terapii skojarzonej z irynotekanem (schemat 180 mg/m² co 2 tygodnie):

Infekcje i inwazje

często: infekcje.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego i metabolizmu

bardzo często: osłabienie apetytu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

bardzo często: zespół cholinergiczny.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

często: ból brzucha, zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

bardzo często: alopecia (odwracalna).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

często: gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis wybranych działań niepożądanych (przy terapii skojarzonej)

Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 3,9%.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia wystąpiły rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia w wyniku stosowania irynotekanu i/lub loperamidu wystąpiły u 3,4% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 82,5% pacjentów, z których ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) wystąpił u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3%, w tym u 2,7% z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie parametrów trwało zazwyczaj do 7–8 dni.

Neutropenia gorączkowa wystąpiła u 3,4% pacjentów oraz 0,9% wszystkich cykli terapii.

Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku to powikłanie doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny < 8 g/dl).

Trombocytopenia (< 100000 komórek/mm³) wystąpiła u 32,6% pacjentów oraz 21,8% wszystkich cykli terapii. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej trombocytopenii (< 50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny, przemijający ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkim przebiegu u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskazania laboratoryjne, przemijające podwyższenie (stopnie I i II) stężenia surowiczych AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające podwyższenie tych parametrów III stopnia nasilenia obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków IV stopnia nasilenia tego działania niepożądanego.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia amylazy i/lub lipazy.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatremii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, zawroty głowy, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gamaglutamylotransferazy, ekstrawazacja, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (kołatania serca, zatrzymanie krążenia, infarkt mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń), oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwiony, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica żył głębokich, embolia naczyń obwodowych, zakrzepica płucna, zatorowość płucna, zapalenie żył z zakrzepem, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Obserwacja po rejestracji

Częstotliwość występowania działań niepożądanych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można ustalić na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: kolit pseudomembranozną, jeden przypadek potwierdzony wynikiem badania bakteriologicznego (Clostridium difficile), sepsa, infekcja grzybiczaA, infekcja wirusowaB.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: trombocytopenia obwodowa z przeciwciałami przeciw płytkom krwi.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego i metabolizmu: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: zaburzenia mowy, które głównie miały charakter odwracalny i w niektórych przypadkach były związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje, mimowolne skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność sercaC.

Zaburzenia ze strony naczyń: hipotensja tętniczaC.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się jako infiltry płucne, występują rzadko podczas leczenia irynotekanem (zgłaszano przypadki takich wczesnych efektów jak duszności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)); dudnienie.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: niedrożność jelit; jelito bezruchowe: zgłaszano również przypadki jelita bezruchowego bez poprzedniego wystąpienia zapalenia okrężnicy; megakolon; krwawienia przewodu pokarmowego; zapalenie okrężnicy, w pojedynczych przypadkach zapalenie okrężnicy było powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, jelitem bezruchowym lub infekcją; zapalenie wyrostka robaczkowego; zapalenie okrężnicy niedokrwienne; zapalenie okrężnicy wrzodziejące; objawowe lub bezobjawowe podwyższenie stężenia enzymów trzustki; perforacja jelita.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: steoflityz, steoza wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: reakcje skórne.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: reakcje w miejscu infuzji, ból gruczołów piersiowych, ból.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatremia, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia surowiczych transaminaz (AST i ALT) przy braku postępujących przerzutów do wątroby.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, które zazwyczaj obserwowano u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowegoC, niewydolność nerekC.

A Na przykład: zapalenie płuc Pneumocystis, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza ogólnoustrojowa.

B Ospa wietrzna, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy spowodowane wirusem cytomegalii.

C Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy przebyli odwodnienie w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Przygotowany lek (roztwór do infuzji)

Roztwór leku przygotowany w sposób bezpyłowy jest fizycznie i chemicznie stabilny z roztworami do infuzji (0,9% roztwór chlorku sodu i 5% roztwór glukozy) przez 28 dni podczas przechowywania w pojemnikach z PEN lub PVC w temperaturze od 5°C do 30°C w miejscu chronionym przed światłem. W warunkach działania światła stabilność fizyko-chemiczna utrzymuje się przez 3 dni.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek powinien być używany natychmiast. Jeśli lek nie jest podawany bezpośrednio po rozcieńczeniu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj lek przechowuje się nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8°C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać z innymi lekami w jednym fiolce, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu lub 0,5% roztworu glukozy.

Opakowanie.

Po 5 ml (100 mg) lub po 15 ml (300 mg) w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Adres wnioskodawcy.

ul. Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

Data ostatniego przeglądu.