Irinotecán Accord: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRINOTECÁN ACCORD (IRINOTECANACCORD)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de irinotecán trihidrato;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, ácido clorhídrico diluido, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo pálido. Al examinarse bajo condiciones adecuadas de observación visual, la solución debe estar libre de partículas mecánicas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C E02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La irinotecana es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana frente a varias líneas celulares de tumores humanos y de ratón. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por la irinotecana o por el SN-38 provoca daño en la cadena simple del ADN, lo que bloquea la horquilla de replicación y produce un efecto citotóxico. Se ha demostrado que esta actividad citotóxica es dependiente del tiempo y específica para la fase S del ciclo celular.

Se ha demostrado in vitro que la irinotecana y el SN-38 no son reconocidos significativamente por la glucoproteína P, proteína de multirresistencia, y ejercen actividad citotóxica sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina.

Además, la irinotecana ha mostrado in vivo un amplio espectro de actividad antineoplásica frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P de multirresistencia (resistentes a la vincristina y a la doxorubicina en la leucemia P388).

Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Datos de estudios clínicos

Terapia combinada de primera línea en carcinoma colorrectal metastásico

En combinación con ácido folínico (AF) y 5-fluorouracilo (5-FU).

Se realizó un estudio de fase III con 385 pacientes que no habían recibido tratamiento previo por cáncer colorrectal. El fármaco se administró cada dos semanas (véase la sección «Posología y forma de administración») o una vez por semana. En el régimen cada dos semanas, en el día 1, tras la administración de irinotecana a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal, se infundió ácido folínico (200 mg/m² de superficie corporal durante dos horas) seguido de 5-fluorouracilo (400 mg/m² de superficie corporal en bolo intravenoso seguido de una infusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo se administraron en la misma dosis y régimen. En el régimen semanal durante 6 semanas, tras la infusión de irinotecana a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se administró por infusión ácido folínico (500 mg/m² de superficie corporal durante dos horas) y 5-fluorouracilo (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas).

En el estudio de evaluación de los resultados del tratamiento combinado con los dos regímenes descritos anteriormente, la eficacia de la irinotecana fue evaluada en 198 pacientes.

Tabla 1

	Regímenes de terapia combinada (n = 198)		Administración una vez por semana (n = 50)		Administración una vez cada dos semanas (n = 148)
	Irinotecán + 5-FU/ACF	5-FU/ACF	Irinotecán + 5-FU/ACF	5-FU/ACF	Irinotecán + 5-FU/ACF	5-FU/ACF

Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Valor de p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediana de tiempo hasta progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Valor de p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediana de duración de la respuesta (meses)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Valor de p	NS		p = 0,043		NS
Mediana de duración de la respuesta y estabilización (meses)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Valor de p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediana de ineficacia del tratamiento (meses)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Valor de p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mediana de supervivencia (meses)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Valor de p	p = 0,028		NS		p = 0,041

NS — no significativo;

* — según el protocolo del análisis poblacional.

Con la administración una vez por semana, la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán con 5-FU/FA y del 25,6 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán con 5-FU/FA y del 2,4 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. Además, la mediana hasta el deterioro significativo del estado de salud en el grupo con regímenes combinados que incluían irinotecán fue significativamente mayor que en el grupo tratado solo con 5-FU/FA (p = 0,046).

La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El deterioro significativo del estado de salud en el grupo que recibió irinotecán ocurrió consistentemente más tarde. Las variaciones progresivas del parámetro Estado general de salud/Calidad de vida en el grupo de terapia combinada con irinotecán fueron ligeramente mejores (aunque no significativas), lo que sugiere que el tratamiento con irinotecán en combinación puede ser eficaz sin deteriorar la calidad de vida.

En combinación con bevacizumab.

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como terapia de primera línea del carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, con control activo de fase III (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA proporcionó un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado mediante el parámetro de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos previamente definidos, incluyendo aquellos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico. Los resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la tabla 2.

Tabla 2

	Grupo 1 Irinotecán/5-FU/FA + placebo	Grupo 2 Irinotecán/5-FU/FA + bevacizumab
	Grupo 1 Irinotecán/5-FU/FA + placebo	Grupo 2 Irinotecán/5-FU/FA + bevacizumab
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana de duración (meses)	15,6	20,3
IC 95 %	14,29–16,99	18,46–24,18
Coeficiente de riesgo b		0,660
Valor p		0,00004
Supervivencia libre de progresión
Mediana de duración (meses)	6,2	10,6
Coeficiente de riesgo b		0,54
Valor p		< 0,0001
Tasa de respuesta global
Tasa (%)	34,8	44,8
IC 95 %	30,2–39,6	39,9–49,8
Valor p		0,0036
Duración de la respuesta mantenida
Mediana de duración (meses)	7,1	10,4
Percentil 25–75 (meses)	4,7–11,8	6,7–15,0

a — 5 mg/kg cada dos semanas;
b — en comparación con el grupo de control;
IC — intervalo de confianza.

En régimen de terapia combinada con cetuximab.

El estudio aleatorizado EMR 62 202-013, con la participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo, tuvo como objetivo comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-FU/FA (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de eficacia obtenidos en este estudio se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Variables / datos estadísticos	Número total de pacientes		Grupo de pacientes con gen KRAS de tipo salvaje
	Cetuximab + irinotecán + 5-FU/FA (n = 599)	Irinotecán + 5-FU/FA (n = 559)	Cetuximab + irinotecán + 5-FU/FA (n = 172)	Irinotecán + 5-FU/FA (n = 176)
Frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial)
% (95 % IC)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valor de p	0,0038		0,0025
Tiempo de supervivencia sin progresión de la enfermedad
Coeficiente de riesgo (95 % IC)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valor de p	0,0479		0,0167

En terapia combinada con capecitabina.

Los resultados de un estudio aleatorizado controlado de fase III (CAIRO) confirman la conveniencia del uso de capecitabina en dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 de cada 3 semanas) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes a grupos de tratamiento secuencial (n = 410) o terapia combinada (n = 410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1250 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días e oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de tres semanas. Durante la terapia de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (IC del 95 %: 5,1–6,2 meses) con capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95 %: 7,0–8,3 meses) con XELIRI (p = 0,0002).

Los resultados del análisis intermedio de un estudio aleatorizado controlado multicéntrico de fase II (AIO KRK 0604) confirman la conveniencia del uso de capecitabina en dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 de cada 3 semanas) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes al tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal como infusión de 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración) y bevacizumab (7,5 mg/kg como infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración). En total, 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal como infusión de 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración) y bevacizumab (7,5 mg/kg como infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de duración). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo de tratamiento con XELIRI y bevacizumab y del 74 % en el grupo de tratamiento con XELOX y bevacizumab. La tasa de respuesta global (respuesta completa y parcial) fue del 45 % en el grupo de tratamiento con XELOX y bevacizumab y del 47 % en el grupo de tratamiento con XELIRI y bevacizumab.

Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico.

Se han realizado estudios clínicos de fases II/III que incluyeron a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y que utilizaron un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, en los que el tratamiento previo con 5-FU había resultado ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de la inclusión en el estudio, tenían progresión de la enfermedad documentada bajo tratamiento con 5-FU.

Tabla 4

	Fase III
	Irrotican comparado con tratamiento de soporte			Irrotican comparado con 5-FU
	Irrotican (n = 183)	Tratamiento de soporte (n = 90)	Valor p	Irrotican (n = 127)	5-FU (n = 129)	Valor p
Supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 6 meses (%)	NS	NS		33,5*	26,7	p = 0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Mediana de supervivencia (meses)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

ND – no aplicable;

* – diferencia estadísticamente significativa.

En estudios de Fase II realizados con 455 pacientes utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 18 semanas.

También se realizaron estudios de Fase II sin comparación, con 304 pacientes a los que se administró irinotecán a una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos semanales durante 4 semanas, seguidas de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 17 semanas y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados con el esquema semanal con dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el esquema de administración de irinotecán 1 vez cada 3 semanas. La mediana del tiempo hasta el primer episodio de diarrea fue de 11 días.

En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia de la terapia citotóxica con irinotecán.

La eficacia de la combinación de cetuximab e irinotecán se evaluó en dos estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada: pacientes en los que la terapia citotóxica con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de estado de salud según Karnofsky fue de 60 puntos, aunque en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos.

En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007, se comparó la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento, se evaluó la terapia combinada (138 pacientes).

Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la tabla 5.

Tabla 5

Estudio	N	Frecuencia de respuesta objetiva		Frecuencia de control de la enfermedad		Supervivencia libre de progresión, meses		Duración de la supervivencia global, meses
Estudio	N	n (%)	95 % IC	n (%)	95 % IC	Mediana	95 % IC	Mediana	95 % IC
Cetuximab + irinotecán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

1 – frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 meses);

2 – frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

Según los parámetros de frecuencia de respuesta objetiva, frecuencia de control de la enfermedad y supervivencia sin progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró impacto sobre la supervivencia global (razón de riesgos 0,91; p = 0,48).

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

La uridín difosfato glucuronil transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica de SN-38, el metabolito activo del irinotecán, mediante la formación del SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, lo que da lugar a diferentes variantes de intensidad del metabolismo en la población. La primera variante especial del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora y se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otros trastornos hereditarios de la expresión de UGT1A1 (síndrome de Gilbert o síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen al grupo de riesgo aumentado de toxicidad hematológica (grados III y IV) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (> 150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.

En pacientes conocidos como homocigotos para el alelo UGT1A1*28, se debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. No obstante, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente respecto a la aparición de toxicidad hematológica. En pacientes que ya hayan presentado toxicidad hematológica durante ciclos previos de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado con precisión la extensión de la reducción de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Cualquier ajuste posterior de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual al tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Actualmente, los datos clínicos son insuficientes para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Absorción

Al finalizar la infusión con la dosis recomendada de 350 mg/m², la concentración media máxima en plasma de irinotecán y de SN-38 fue de 7,7 µg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores medios del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) fueron de 34 µg*h/ml y 351 µg*h/ml, respectivamente. Para el SN-38, generalmente se observan variaciones individuales notables en las características farmacocinéticas.

Distribución *

La unión a proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 65 % para el irinotecán y del 95 % para el SN-38.

Metabolismo

Los estudios de balance de masa y metabolismo con irinotecán marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50 % de la dosis intravenosa administrada se excreta sin cambios, siendo aproximadamente el 33 % en heces (principalmente a través de la bilis) y el 22 % en orina.

Cada una de las siguientes dos vías de metabolismo convierte al menos el 12 % de la dosis:

hidrólisis mediada por carboxilesterasa, que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, seguida de excreción del conjugado glucurónico por hígado y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Se considera que el SN-38-glucurónido se hidroliza posteriormente en el intestino;
oxidación mediada por citocromos P450 3A, que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado del ácido aminopentanoico y un derivado de amina primaria (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El irinotecán sin cambios constituye la fracción principal del fármaco en plasma, seguido en orden decreciente por el derivado del ácido aminopentanoico, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Únicamente el SN-38 presenta actividad citotóxica significativa.

Eliminación

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecán en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada tres semanas, el irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. La depuración media del irinotecán en plasma fue de 15 l/h/m². El período medio de semieliminación en plasma de la fase I del modelo trifásico fue de 12 minutos, el de la fase II fue de 2,5 horas y el período final de semieliminación fue de 14,2 horas. El SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico con un período medio de semieliminación de 13,8 horas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la depuración del irinotecán se reduce en un 40 %. En pacientes de este grupo, la administración de 200 mg/m² de superficie corporal de irinotecán produce una exposición al fármaco en plasma equivalente a la obtenida con 350 mg/m² de superficie corporal en pacientes con función hepática normal.

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del irinotecán en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron irinotecán en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de Fase II. Los parámetros farmacocinéticos, estimados mediante un modelo de tres compartimentos, fueron similares a los obtenidos en estudios de Fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición al irinotecán (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación.

Relaciones farmacocinética/farmacodinámica

La intensidad de los efectos tóxicos más pronunciados del irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco inicial y a su metabolito SN-38. Se observó una correlación significativa entre la toxicidad hematológica (reducción mínima del recuento de leucocitos y neutrófilos) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y de su metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que el irinotecán y el SN-38 presentan actividad mutagénica in vitro en células CHO en el ensayo de aberraciones cromosómicas, así como in vivo en ratones en el ensayo de micronúcleos.

Sin embargo, en el ensayo de Ames se demostró que carecen de potencial mutagénico.

En ratas que recibieron la dosis máxima de 150 mg/m² una vez por semana durante 13 semanas (menos de la mitad de la dosis recomendada en humanos), no se informó de tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después de finalizado el tratamiento.

Se realizaron estudios de toxicidad con dosis única y múltiples de irinotecán en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos fueron alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. En perros se informó de diarrea retardada asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia. La gravedad de estos efectos fue dependiente de la dosis y reversible.

Funciones reproductivas

El irinotecán mostró efecto teratogénico en ratas y conejos a dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En ratas con malformaciones externas nacidas de madres tratadas con irinotecán, se observó una reducción de la fertilidad. Esto no se observó en la descendencia nacida sin malformaciones. En ratas preñadas tratadas con irinotecán, se observó una reducción del peso de la placenta y, en su descendencia, una disminución de la viabilidad fetal y un aumento de alteraciones del comportamiento.

Características clínicas.

Indicaciones

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

en combinación con fluorouracilo y ácido folínico en el tratamiento de pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para cáncer colorrectal avanzado;
como monoterapia en pacientes en los que el régimen de tratamiento con fluorouracilo ha resultado ineficaz.

En terapia combinada con clorhidrato de irinotecán y cetuximab, para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con gen KRAS de tipo salvaje, que expresan receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que no han recibido previamente tratamiento para cáncer metastásico o en los que la terapia citotóxica con clorhidrato de irinotecán ha resultado ineficaz (ver sección «Farmacodinámica»).

En terapia combinada con clorhidrato de irinotecán, fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

En terapia combinada con clorhidrato de irinotecán, capecitabina y bevacizumab, con o sin este último, para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Niveles séricos de bilirrubina superiores a más de 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección «Precauciones de uso»).
Insuficiencia medular grave.
Estado general de salud > 2 (según la clasificación de la OMS).
Administración concomitante de preparados de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Vacunación con vacunas vivas atenuadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La información sobre contraindicaciones adicionales al usar en combinación con cetuximab, bevacizumab o capecitabina se encuentra en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Precauciones especiales de seguridad

Como con otros medicamentos antineoplásicos, el medicamento debe prepararse y manipularse con cuidado. Deben utilizarse gafas, mascarilla y guantes.

Si la solución inyectable o la solución para infusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y luego con agua y jabón. Si la solución del medicamento o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, deben lavarse inmediatamente con agua.

Preparación para la administración intravenosa por infusión

Como con cualquier otro medicamento inyectable, la solución debe prepararse en condiciones asépticas (ver sección «Período de validez»).

Si se observa precipitado en el frasco o tras la dilución, el medicamento debe desecharse siguiendo el procedimiento estándar previsto para la eliminación de agentes citotóxicos.

Bajo condiciones asépticas, extraer la cantidad necesaria del frasco con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa o frasco para infusión de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. La solución obtenida debe mezclarse cuidadosamente girando manualmente la bolsa o frasco de infusión.

Eliminación

Solo para uso individual. Todos los materiales utilizados para la dilución, restos del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos cuya administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Hipérico

Disminución de los niveles plasmáticos del metabolito activo del irinotecán, SN-38. En un estudio farmacocinético con un número reducido de participantes (n = 5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una disminución del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Por lo tanto, no se debe administrar hipérico simultáneamente con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla)

Riesgo de enfermedades sistémicas con posible resultado letal. La administración concomitante de vacunas vivas atenuadas está contraindicada durante el tratamiento con irinotecán y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Puede considerarse la administración de vacunas inactivadas, aunque la respuesta a estas vacunas podría estar disminuida.

Medicamentos cuya administración concomitante no se recomienda (ver sección «Precauciones de uso»)

La administración concomitante de irinotecán con inductores o inhibidores potentes de las isoformas del sistema citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán; por lo tanto, deben evitarse tales combinaciones (ver sección «Precauciones de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida):

Riesgo de disminución de la eficacia del irinotecán, del SN-38, del glucurónido de SN-38 y de reducción del efecto farmacodinámico. En varios estudios se ha demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivos inductores de CYP3A4 reduce la eficacia del irinotecán, del SN-38, del glucurónido de SN-38 y disminuye el efecto farmacodinámico. El efecto de los medicamentos anticonvulsivos consiste en una reducción del AUC de SN-38 y del glucurónido de SN-38 en más del 50 %. Además de la inducción de enzimas CYP3A4, la disminución de la eficacia del irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a una glucuronidación aumentada y una eliminación más intensa por la bilis. Asimismo, con la fenitoína existe riesgo de empeoramiento de las convulsiones, debido a la disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal provocada por los medicamentos citotóxicos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina):

Un estudio ha demostrado que la administración concomitante con ketoconazol provocó una disminución del 87 % del AUC del metabolito APC y un aumento del 109 % del AUC del metabolito SN-38 en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib)

Riesgo de aumento de la exposición sistémica al SN-38, metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tenerlo en cuenta si no es posible evitar la combinación.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib)

Riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la reducción de su metabolismo al administrarse concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Uso con precaución

Antagonistas de la vitamina K: aumento del riesgo de hemorragias y fenómenos trombóticos en enfermedades tumorales. Si se indican antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia el valor de la razón normalizada internacional (INR).

Administración concomitante que requiere atención

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus): supresión excesiva del sistema inmunitario con riesgo de proliferación de linfocitos.

Agentes bloqueadores neuromusculares: no puede descartarse la interacción entre irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene actividad anticolinesterásica, otros medicamentos con actividad anticolinesterásica podrían prolongar el efecto bloqueante neuromuscular provocado por succinilcolina y neutralizar el bloqueo neuromuscular provocado por medicamentos no depolarizantes.

Otras combinaciones

Fluorouracilo/ácido folínico: la administración concomitante de 5-FU/FA en el marco de un tratamiento combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab: los resultados de estudios especializados sobre interacciones no han demostrado un efecto significativo del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab: no existe información sobre el efecto del cetuximab sobre el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo flucitosina como profármaco del fluorouracilo): los efectos adversos del irinotecán, como la supresión de la médula ósea, pueden potenciarse con otros medicamentos antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

Este medicamento debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en la realización de quimioterapia citotóxica. La administración del medicamento debe realizarse bajo supervisión médica por un profesional con experiencia en tratamiento quimioterapéutico antineoplásico.

Debido a la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas, el medicamento debe administrarse únicamente tras evaluar la relación entre el beneficio esperado y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según el índice de la OMS > 2;
en casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no cumplirán con las recomendaciones para el manejo de reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea en combinación con el consumo abundante de líquidos al inicio de la diarrea tardía). A estos pacientes se les recomienda una supervisión cuidadosa en condiciones de hospitalización.

Cuando se utiliza irinotecán como monoterapia, generalmente se administra según un esquema de una vez cada tres semanas. Sin embargo, en pacientes que puedan requerir una observación más estrecha o que tengan un riesgo particular de neutropenia, puede utilizarse un esquema de dosificación de una vez por semana (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Diarréa tardía

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de desarrollar diarrea tardía, que aparece más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre cualquier episodio de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia en la región abdominal o pélvica, pacientes con leucocitosis basal, pacientes con un índice de estado de salud ≥ 2 y mujeres. Si no se trata adecuadamente, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir el tratamiento adecuado para la diarrea. El tratamiento de la diarrea debe realizarse en el servicio donde se administró el irinotecán. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar sobre la aparición de diarrea a su médico o al servicio donde se les administró el irinotecán.

El tratamiento recomendado hasta la fecha para la diarrea consiste en el uso de dosis altas de loperamida (4 mg en la primera dosis y 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de evacuaciones líquidas. El esquema de tratamiento no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse en ningún caso durante más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En casos donde la diarrea se asocie con neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del uso de antibióticos para el tratamiento de la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes en los siguientes casos:

diarrea acompañada de fiebre;
diarrea de grado grave (requiriendo rehidratación intravenosa);
diarrea que persiste durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con dosis altas de loperamida.

No se debe utilizar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan desarrollado diarrea tardía en ciclos anteriores de tratamiento.

Se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores a pacientes con diarrea de grado grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radiación en órganos pélvicos/abdominales en comparación con pacientes que no habían recibido dicha radiación. Los pacientes con un nivel basal de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o superior también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda realizar controles semanales del hemograma. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. Debe iniciarse inmediatamente el tratamiento de la neutropenia febril (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos ≤ 1000 células/mm³) en condiciones hospitalarias con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro.

Se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores a pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con diarrea de grado grave, aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un hemograma.

Alteraciones hepáticas

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, deben realizarse pruebas funcionales hepáticas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 1,5-3 veces el límite superior normal, se debe realizar un control semanal del hemograma debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (ver sección «Farmacocinética») y al mayor riesgo de hematotoxicidad. Los pacientes con niveles de bilirrubina superiores a más de 3 veces el límite superior normal deben consultar la sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos

Se recomienda el uso profiláctico de antieméticos antes del inicio de cada ciclo de tratamiento. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración de irinotecán. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía requieren hospitalización inmediata para recibir el tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de desarrollar un síndrome colinérgico agudo (definido como diarrea temprana en combinación con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y sialorrea), debe administrarse sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea), siempre que no existan contraindicaciones clínicas (ver sección «Reacciones adversas»).

La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que la frecuencia de estos eventos aumente con dosis más altas de irinotecán.

Los pacientes con asma deben tratarse con precaución. A los pacientes con síndrome colinérgico agudo de grado grave se les recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina antes de las siguientes dosis de irinotecán.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, caracterizada por la formación de infiltrados pulmonares y que puede ser fatal. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de fármacos tóxicos para los pulmones, radioterapia y el uso de factores estimulantes de colonias. Los pacientes con factores de riesgo requieren un control cuidadoso de síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación

Aunque el irinotecán no se considera un fármaco vesicante, debe administrarse con precaución y debe controlarse el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación, se recomienda irrigar el área afectada y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la mayor frecuencia de disminución de funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis del medicamento debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal

No se debe administrar irinotecán a los pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos eventos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, rara vez se han notificado casos de alteración de la función renal debida al síndrome de lisis tumoral.

Radioterapia

Los pacientes que previamente han recibido radiación en la región pélvica o abdominal pertenecen al grupo de mayor riesgo de desarrollar mielosupresión tras el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). Este grupo de pacientes puede requerir ajuste de la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones cardíacas

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren un seguimiento cuidadoso. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolia arterial).

Otro

La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4 puede alterar el metabolismo de irinotecán; por lo tanto, debe evitarse esta combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han notificado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o alteraciones circulatorias en pacientes con episodios de deshidratación relacionados con diarrea y/o vómitos o sepsis.

Anticoncepción en mujeres en edad fértil y hombres

Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis de irinotecán debido a la posible genotoxicidad del irinotecán (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis de irinotecán debido a la posible genotoxicidad del irinotecán (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Periodo de lactancia

Debido al riesgo de reacciones adversas en lactantes amamantados, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Este medicamento contiene sorbitol. El sorbitol es una fuente de fructosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben utilizar este medicamento a menos que sea absolutamente necesario.

Aún no puede diagnosticarse la intolerancia hereditaria a la fructosa en lactantes y niños menores de 2 años. Los medicamentos que contienen fructosa administrados por vía intravenosa pueden provocar reacciones adversas potencialmente mortales en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa; por lo tanto, no deben administrarse a este grupo de pacientes, excepto en casos de extrema necesidad clínica y en ausencia de alternativas.

Debe obtenerse un historial detallado sobre los síntomas de intolerancia hereditaria a la fructosa en cada paciente antes de prescribir este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres que puedan quedar embarazadas/anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes de sexo masculino con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis de irinotecán debido a la posible genotoxicidad del irinotecán (ver sección «Características de uso»).

Periodo de embarazo

No existen datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que el irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Por lo tanto, considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción del irinotecán, no debe administrarse irinotecán durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el tratamiento con irinotecán hasta que se haya excluido el embarazo. Debe evitarse el embarazo si alguno de los miembros de la pareja está recibiendo irinotecán.

Periodo de lactancia

Los datos disponibles son limitados, pero sugieren que el irinotecán y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas en los lactantes amamantados, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Efecto sobre la función reproductiva

No existe información sobre el efecto del irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se ha documentado un efecto adverso del irinotecán sobre la fertilidad de la descendencia (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»). Antes de iniciar el tratamiento con irinotecán, debe considerarse la necesidad de preservar gametos.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos de motor y utilizar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de mareos o trastornos visuales que pueden ocurrir dentro de las 24 horas tras la administración de irinotecán, y se les debe recomendar abstenerse de conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria si aparecen tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos. La solución para perfusión debe administrarse por vía intravenosa periférica o central.

Dosificación recomendada

Monoterapia (para pacientes previamente tratados)

La dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos de duración, cada tres semanas.

Terapia combinada (para pacientes previamente no tratados)

La seguridad y eficacia del uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA se evaluaron según el siguiente esquema (véase la sección «Farmacodinámica»).

Esquema – irinotecán + 5-FU/FA cada dos semanas

La dosis recomendada del medicamento es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrada una vez cada dos semanas mediante perfusión intravenosa durante 30 a 90 minutos, seguida de la perfusión de 5-FU y FA.

La información sobre la dosificación y vía de administración del cetuximab concomitante se encuentra en el prospecto de este medicamento.

Generalmente, se utiliza la misma dosis de irinotecán que la empleada en los últimos ciclos de tratamiento con irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de una hora después de finalizada la perfusión de cetuximab.

La información sobre la dosificación y vía de administración del bevacizumab concomitante se encuentra en el prospecto de este medicamento.

La información sobre la dosificación y vía de administración en combinación con capecitabina se encuentra en la sección «Farmacodinámica» y en las secciones correspondientes del prospecto de capecitabina.

Ajuste de la dosis

El medicamento debe administrarse tras la resolución adecuada de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC y tras la completa resolución de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente perfusión, la dosis del medicamento y del 5-FU (si se utiliza) debe reducirse según la gravedad del efecto adverso más severo observado durante la perfusión anterior. Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas para permitir la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Si se presentan los siguientes efectos adversos, la dosis del medicamento y/o del 5-FU (si se utiliza) debe reducirse entre un 15 y un 20 %:

Toxicidad hematológica (neutropenia grado IV, neutropenia febril [neutropenia grados III-IV acompañada de fiebre grados II-IV], trombocitopenia y leucopenia [grado IV]);
Toxicidad no hematológica (grados III-IV).

Las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán se encuentran en el prospecto de este medicamento.

Las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis de bevacizumab cuando se utiliza en combinación con irinotecán se encuentran en el prospecto de este medicamento.

En pacientes de 65 años o más, cuando se utiliza en combinación con capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día, según lo indicado en el prospecto de capecitabina. También debe consultarse el prospecto de capecitabina.

Duración del tratamiento

El tratamiento con el medicamento debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Monoterapia: en pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial del medicamento debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor en más del 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal del hemograma completo.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal hasta 1,5 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal.
En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/m² de superficie corporal.
No se debe administrar el medicamento a pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal más de 3 veces (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios sobre la administración del medicamento en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe elegirse cuidadosamente la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población de edad avanzada requiere una vigilancia más intensiva (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de irinotecán en niños no han sido establecidas. No existen datos sobre el uso de irinotecán en niños.

Vía de administración

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento

Irinotecán es un agente citotóxico. Las instrucciones para la dilución del medicamento antes de su uso se encuentran en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Pacientes pediátricos

El medicamento está indicado exclusivamente para el tratamiento de pacientes adultos.

Sobredosis.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis con dosis aproximadamente dos veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas, que pueden ser letales. Los efectos adversos más relevantes notificados fueron neutropenia grave y diarrea grave.

Medidas

No existe antídoto conocido contra irinotecán. Debe iniciarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea, así como para tratar cualquier complicación infecciosa.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre reacciones adversas fueron recopilados cuidadosamente en estudios de cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera la aparición de reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas limitantes de la dosis más frecuentes (≥ 1/10) del irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa, y durante el tratamiento monoterápico o combinado, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave. Sus síntomas principales fueron diarrea temprana y otros diversos síntomas, como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y sialorrea, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se notificaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de 1/1000 a < 1/100), raras (de 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia, anemia.

Frecuentes: trombocitopenia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia (reversible).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: mucositis, fiebre, astenia.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre, aumento de transaminasas (ALT y AST), aumento de bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (en monoterapia)

Diarréa grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de deposiciones líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el 22,6 % presentaron grados graves (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluables, el 18 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo un 7,6 % con recuento inferior a 500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros normalmente tomó hasta 22 días.

Neutropenia febril se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL y 0,9 % con nivel de hemoglobina < 6,5 g/dL).

Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes y en el 1,8 % de todos los ciclos de tratamiento, de los cuales en el 0,9 % de los pacientes y en el 0,2 % de los ciclos de tratamiento el recuento de plaquetas fue ≤ 50000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tomó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo , el síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que utilizaron el medicamento como monoterapia.

Astenia tuvo un curso grave en menos del 10 % de los pacientes que utilizaron el medicamento como monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que utilizaron el medicamento como monoterapia.

Indicadores de laboratorio , un aumento transitorio leve o moderado de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se registró en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un aumento transitorio leve o moderado del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Tratamiento combinado

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante el tratamiento combinado con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (como dermatitis acneiforme en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se incluye en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con capecitabina en monoterapia o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuentes – todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia. Frecuentes – todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio. Frecuentes – reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia febril. La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con capecitabina en monoterapia o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina: frecuentes – reacciones adversas de grados III y IV de severidad: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio. La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se encuentra en los prospectos de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab a la dosis en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Además, con este régimen de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grados III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con pacientes que recibieron solo la dosis en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Otra información sobre reacciones adversas del tratamiento combinado con bevacizumab se encuentra en el prospecto de este medicamento.

Se realizaron estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que las reacciones adversas de grados III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, se observaron muy frecuentemente en las siguientes clases de órganos según MedDRA: sistema hematopoyético y linfático, sistema digestivo, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en tratamiento combinado con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante el tratamiento combinado con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuentes: neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia (reversible).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: mucositis, astenia.

Frecuentes: fiebre.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

Muy frecuentes: aumento de transaminasas (ALT y AST), aumento de bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (en tratamiento combinado)

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el 9,8 % presentaron grados graves (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3 % tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³, incluyendo un 2,7 % con recuento inferior a 500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros normalmente tomó entre 7 y 8 días.

Neutropenia febril se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina < 8 g/dL).

Trombocitopenia (< 100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (< 50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo , el síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado.

Astenia tuvo un curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado.

Indicadores de laboratorio , un aumento transitorio (grados I y II) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado III de estos indicadores se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de esta reacción adversa.

Muy raramente se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa.

Se notificaron casos raros de hipocaliemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con esquema de irinotecán una vez por semana

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos rectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteraciones de la marcha, confusión, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamiltransferasa, extravasación, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, flebitis trombótica, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vigilancia poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización es desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado microbiológicamente (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngicaA, infección viralB.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios.

Trastornos gastrointestinales y del metabolismo: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos relacionados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia, contracciones musculares involuntarias.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíacaV.

Trastornos vasculares: hipotensión arterialV.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: enfermedades pulmonares intersticiales, manifestadas como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»)); hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal; íleo: también se notificaron casos de íleo sin colitis previa; megacolon; hemorragias gastrointestinales; colitis, en casos aislados complicada con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis; colitis isquémica; colitis ulcerosa; aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas; perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de inyección: reacciones en el lugar de infusión, dolor de mama, dolor.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento de amilasa en sangre, aumento de lipasa, hipocaliemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, muy raramente se notificaron casos de aumento de niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres.

Trastornos renales y de las vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, que generalmente se observaron en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal graveV, insuficiencia renalV.

A Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jirovecii, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

B Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

V Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que sufrieron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

3 años.

Medicamento diluido (solución para infusión)

La solución del medicamento preparada asépticamente es físicamente y químicamente estable con soluciones para infusión (solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 %) durante 28 días cuando se almacena en contenedores de PEN o PVC a una temperatura entre 5 °C y 30 °C en un lugar protegido de la luz. Bajo exposición a la luz, la estabilidad físico-química se mantiene durante 3 días.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente tras la dilución, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento. Generalmente, el medicamento se almacena no más de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original en un lugar protegido de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco, excepto con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 0,5 %.

Envase.

5 ml (100 mg) o 15 ml (300 mg) en frasco, 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del medicamento.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Domicilio del titular.

Calle Tasmowa 7, Varsovia, 02-677, Polonia / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

Fecha de la última revisión.