Ириносидан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Иринотекан (Irinosindan)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы топоизомеразы I. Код АТХ L01CE02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое более активно в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксично по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной из цепей ДНК, что блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином мультирезистентного белка и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентного белка (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р388). Помимо противоопухолевой активности препарата Ириносидан, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м² площади поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² площади поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л/м².

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 65% для иринотекана и приблизительно 95% для SN-38.

Биотрансформация

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с желчью) и 22% — с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение не менее 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана); считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
• окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее по убыванию количества идут производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

Выведение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, было показано, что профиль выведения иринотекана имеет двух- или трехфазовый характер. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/м². Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трехфазовой модели составлял 12 минут, во второй фазе — 2,5 часа, а период полувыведения в конечной фазе составлял 14,2 часа. Выведение SN-38 имеет двухфазовый характер, а средняя продолжительность периода полувыведения в конечной фазе составляет 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение дозы иринотекана 200 мг/м² приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении дозы иринотекана 350 мг/м² пациентам с раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по различным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были схожи с параметрами, полученными в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Выраженность основных проявлений токсичности, возникающих при применении иринотекана (например, лейкознейтропения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) активного вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что приводит к различным вариантам интенсивности метаболизма у пациентов. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связаны со сниженной активностью этого фермента. Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами UGT1A1 (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск тяжелых побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после введения иринотекана вследствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких мета-анализов, риск выше у пациентов, получающих иринотекан в дозе >180 мг/м² (см. раздел «Особенности применения»). Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование по UGT1A1. Гомозиготы по UGT1A1*28 встречаются с частотой 8–20% в европейской, африканской, ближневосточной и латиноамериканской популяциях. В этих популяциях почти отсутствует вариант *6. В восточноазиатской популяции частота *28/*28 составляет около 1–4%, 3–8% для *6/*28 и 2–6% для *6/*6. В центрально- и южноазиатской популяциях частота *28/*28 составляет около 17%, 4% для *6/*28 и 0,2% для *6/*6.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS «дикого» типа, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяется в качестве первой линии терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость (см. раздел «Особенности применения»);
• гиперчувствительность к иринотекану гидрохлориду или к другим компонентам препарата;
• грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжелая недостаточность костного мозга;
• показатель общего состояния пациента >2 (по классификации ВОЗ);
• одновременное применение с зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении в комбинации с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином — дополнительные противопоказания приведены в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и при применении других антинеопластических средств, необходимо соблюдать осторожность при разведении и применении лекарственного средства Иринотекан. Следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно промыть их водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Подобно другим препаратам для введения путем инъекций, раствор препарата Иринотекан необходимо готовить с соблюдением требований асептики.

Если в ампуле или после растворения наблюдается какой-либо преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор для инфузий.

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства была продемонстрирована после разведения в рекомендованных растворах для инфузий в течение 24 часов при температуре 30 °C и 48 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно после разведения. Если оно не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения в процессе применения ложится на потребителя. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Утилизация

Неиспользованный лекарственный препарат и все материалы, использованные для разведения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой — снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Поэтому применение зверобоя вместе с иринотеканом не следует.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) — риск возникновения генерализованной реакции на вакцины с возможным летальным исходом. Одновременное применение противопоказано в период лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и этого следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) — риск снижения экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшения фармакодинамических эффектов. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A4 — приводит к снижению экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшению фармакодинамических эффектов. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или более. Помимо индукции цитохрома P450 3A, снижение экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно для фенитоина — риск обострения судорог вследствие снижения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) — в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87% и увеличению на 109% AUC SN-38 по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) — риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это, если невозможно избежать такого сочетания.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб) — риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения метаболизма иринотекана под влиянием кризотиниба или иделалисиба.

Следует соблюдать осторожность при применении

Антагонисты витамина К — повышенный риск кровотечений и тромбозов при опухолевых заболеваниях. Если антагонисты витамина К показаны к применению, необходимо чаще контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Следует обращать внимание при одновременном применении

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) — чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы — нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и средствами, блокирующими нервно-мышечную передачу. Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, и оказывать антагонистическое действие на нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими средствами.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК — совместное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб — результаты специального исследования взаимодействия между лекарственными средствами продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб — нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или иринотекан влияет на профиль цетуксимаба.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) — побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Иринотекан следует применять только в специализированных учреждениях, где проводится цитотоксическая химиотерапия, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

С учетом характера и частоты побочных реакций, в нижеперечисленных случаях иринотекан следует применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

• лечение пациентов, имеющих факторы риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по схеме с введением каждые 3 недели. Однако схему с еженедельным введением можно рассмотреть у пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациентов следует информировать о риске развития отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения Ириносидана и в любое время до следующего цикла. При лечении по схеме монотерапии медиана времени развития первого эпизода жидких стулов составляла 5 дней после введения препарата. Пациенты должны немедленно сообщать врачу о развитии диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза; пациенты с гиперлейкоцитозом на исходном уровне; пациенты с показателем общего состояния ≥2; пациенты женского пола. При отсутствии адекватного лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию в отделении, где проводилась инфузия препарата Ириносидан. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором ему вводили Ириносидан.

Рекомендуемая на сегодня противодиарейная терапия заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом приеме, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Применение лоперамида в таких дозах ни в коем случае не следует превышать 48 часов из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм³), дополнительно к противодиарейной терапии следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Помимо применения антибиотиков для лечения диареи, рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации);
• диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях, даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с тяжелой диареей рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, ранее получавших облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени в течение первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл.

Во время лечения Ириносиданом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Фебрильную нейтропению (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм³) необходимо срочно лечить в стационаре с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с тяжелыми побочными реакциями со стороны кроветворной системы при последующем введении Ириносидана рекомендуется снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой диареей повышается риск развития инфекций и гематологической токсичности. Пациентам с тяжелой диареей необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения функции печени

Исследование функции печени следует проводить до начала терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы необходимо еженедельно проводить клинический анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, как следствие, повышенного риска гематотоксичности у этой группы пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота

Перед каждым введением Ириносидана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний при появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести сульфат атропина 0,25 мг подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение сульфата атропина перед последующим введением Ириносидана.

Расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициального заболевания легких, проявляющегося образованием инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относятся применение препаратов, токсичных для легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. Пациентов с наличием факторов риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование фурункулов на коже, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы Ириносидана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость

Не следует применять препарат Ириносидан у пациентов до исчезновения кишечной непроходимости (см. раздел «Противопоказания»).

Функция почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачам следует с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием сердечных заболеваний, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех поддающихся регулированию факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с увеличением дозы иринотекана.

Хотя точный объем снижения начальной дозы не установлен, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов, являющихся медленными метаболизаторами UGT1A1, особенно для пациентов, которым вводят дозы >180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации по дозированию у этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Генотипирование по UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением является неопределенной, поскольку полиморфизм UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом.

Другие

Следует избегать одновременного применения иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазол) или индуктором (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Этот лекарственный препарат содержит 45 мг сорбита в каждом мл концентрата. Сорбит является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) нельзя применять этот препарат, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. У новорожденных и маленьких детей (в возрасте до 2 лет) ННФ может быть еще не диагностирована. Лекарственные средства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут угрожать жизни пациентов с ННФ и не должны назначаться этой категории пациентов, за исключением случаев острой клинической необходимости и отсутствия альтернативы. Перед назначением этого лекарственного препарата необходимо выяснить подробный анамнез симптомов ННФ у каждого пациента.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция

Из-за потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациенткам женского пола, способным к деторождению, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана.

Из-за потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациентам мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана.

Период беременности

Данные о применении иринотекана у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, с учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, иринотекан не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщинам, способным к деторождению, не следует применять иринотекан, пока не исключена беременность. Следует избегать беременности, если один из партнеров получает иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но предполагают, что иринотекан и его метаболит проникают в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможного возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом Ириносидан кормление грудью следует приостановить (см. разделы «Противопоказания»).

Фертильность

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зафиксированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных. Перед началом применения иринотекана пациентам следует рассмотреть возможность консервации половых клеток.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Иринотекан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после введения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² площади поверхности тела, которую следует вводить внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Меры предосторожности», «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования.

• Иринотекан гидрохлорид + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м² 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут, с последующей инфузией фолиниевой кислоты или 5-фторурацила.

Информацию о дозах и способе сопутствующего применения цетуксимаба можно найти в инструкции к данному лекарственному средству.

Обычно иринотекан применяют в тех же дозах, что и на последних циклах предыдущей схемы с применением иринотекана. Иринотекан не следует вводить ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способе применения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению бевацизумаба.

Информация о дозах и применении иринотекана в комбинации с капецитабином приведена в соответствующих разделах инструкции к капецитабину.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить только после полного исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после полного устранения диареи, вызванной лечением.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наиболее тяжелых побочных реакций, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. При необходимости следует отложить лечение на 1–2 недели до исчезновения побочных эффектов, возникших во время терапии.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15–20% при появлении следующих побочных эффектов:

• гематологическая токсичность [нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)];
• негематологическая токсичность (III–IV степени).

Необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом в соответствии с информацией, приведённой в инструкции к этому лекарственному средству.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать начальную дозу капецитабина до 800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией к капецитабину для медицинского применения. Информация о коррекции дозы при комбинированной терапии также приведена в инструкции к капецитабину для медицинского применения.

Длительность лечения

Лечение Иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков непереносимой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с показателем общего состояния ≤2 начальную дозу иринотекана следует определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана снижается, и, следовательно, возрастает риск гематотоксичности. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².
• Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².
• Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применять (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами у пациентов с поражением печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако дозу пациентам этой группы следует подбирать с осторожностью, поскольку у них значительно чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Меры предосторожности при применении лекарственного средства

Инструкции по разведению лекарственного средства приведены в разделе «Меры предосторожности».

Дети.

Безопасность и эффективность иринотекана у детей ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Лекарственное средство назначать только взрослым пациентам.

Передозировка.

Симптомы. Имеются сообщения о передозировке при применении доз, примерно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу; такая передозировка может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения и диарея тяжёлой степени.

Лечение. Антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их возникновения приведена ниже. При применении препарата по другим показаниям, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможные или вероятные в связи с применением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, из которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 22,6% пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и в 1,7% всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), из которых у 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤50000 клеток/мм³. У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели. Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или о влиянии иринотекана на профиль безопасности цетуксимаба отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например, акнеформные высыпания в 88% случаев). Информацию о побочных реакциях на иринотекан при его одновременном применении с цетуксимабом также можно найти в инструкции по медицинскому применению соответствующих препаратов.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином:

очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия;

часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда;

часто, побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Далее приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином:

часто, побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению капецитабина и бевацизумаба.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения отмечалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (соответственно у 2,1% и 2,8% пациентов).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и в 0,9% всех циклов терапии.

Инфекции возникали примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели. Транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось соответственно у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось соответственно у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев побочной реакции IV степени тяжести не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых было в основном связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, аноректальные расстройства, кандидозная инфекция желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекция мочевыводящих путей, боль в молочных железах, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые расстройства (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые расстройства) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз, внезапная смерть).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послепрегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Меры предосторожности».

Упаковка.

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл, или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма СРЛ.

Актавис Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

б-р Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Виа Пастер, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия.