Irinosyndan

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Irinosyndan (Irinosindan)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydrażu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, kwas solny rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory topoizomerazy I. Kod ATC L01CE02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Irinotekan jest półsyntetyczną pochodną kampoteceyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA I. Pod wpływem karboksylowe esterazy w większości tkanek lek ulega metabolizmowi do związku SN-38, który jest bardziej aktywny wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu do irinotekanu w odniesieniu do szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA I przez irinotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co blokuje widły replikacyjne i powoduje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten efekt cytotoksyczny jest zależny od czasu i specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Stwierdzono, że irinotekan oraz SN-38 in vitro nie są znacząco rozpoznawane przez białko P-glikoproteinę (białko odporności wielolekowej) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na działanie doksorubicyny i winblastyny. Ponadto irinotekan wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego in vivo wobec modeli nowotworów u myszy (adenokarcynoma przewodu trzustki P03, adenokarcynoma piersi MA16/C, adenokarcynomy jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantatów nowotworów człowieka (adenokarcynoma jelita grubego Co-4, adenokarcynoma piersi Mx-1, adenokarcynomy żołądka ST-15 i ST-16). Irinotekan jest również skuteczny wobec nowotworów wyrażających P-glikoproteinę odporności wielolekowej (leukemie oporne na winykrysynę i doksorubicynę P388). Oprócz działania przeciwnowotworowego leku Irinosyndan, najważniejszym działaniem farmakologicznym irinotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Na końcu infuzji przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² powierzchni ciała średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły 7,7 μg/ml dla irinotekanu i 56 ng/ml dla SN-38, a średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg×godz./ml i 451 ng×godz./ml. Dla SN-38 charakterystyczne są zwykle wyraźne indywidualne różnice w parametrach farmakokinetycznych.

Rozkład

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irinotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie, objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosiła 157 l/m².

Łączenie z białkami osocza in vitro wynosiło około 65% dla irinotekanu i około 95% dla SN-38.

Biortransformacja

Badania bilansu masy i metabolizmu z zastosowaniem leku znakowanego izotopem 14C wykazały, że więcej niż 50% podanej dożylnej dawki irinotekanu wydala się w niezmienionej formie, przy czym 33% dawki wydalało się z kałem (głównie za pomocą żółci) i 22% – z moczem.

Każda z dwóch poniższych ścieżek metabolizmu prowadzi do przekształcenia co najmniej 12% dawki:

• hydroliza pod działaniem karboksylowe esterazy prowadząca do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który wydala się głównie poprzez glukuronidację z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronowego przez wątrobę i nerki (mniej niż 0,5% dawki irinotekanu); uważa się, że SN-38-glukuronid ulega następnie hydrolizie w przewodzie pokarmowym;
• utlenianie za pomocą cytochromów P450 3A prowadzące do rozpadu zewnętrznego pierścienia piperdynowego z powstaniem pochodnej kwasu aminopentanowego i pochodnej pierwotnego aminu.

Niezmieniony irinotekan stanowi główną frakcję leku w osoczu. Następnie, według malejącej ilości, występują pochodna kwasu aminopentanowego, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.

Wydalanie

W badaniu fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irinotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 3 tygodnie, wykazano, że profil wydalania irinotekanu ma charakter dwu- lub trójfazowy. Średni klirens osoczowy wynosił 15 l/godz./m². Średni okres półtrwania w osoczu we wczesnej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, we drugiej fazie – 2,5 godziny, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 14,2 godziny. Wydalanie SN-38 ma charakter dwufazowy, a średnia długość okresu półtrwania w fazie końcowej wynosi 13,8 godziny.

U pacjentów z poziomem bilirubiny przekraczającym normę od 1,5 do 3 razy klirens irinotekanu obniża się o 40%. U pacjentów tej grupy podanie dawki irinotekanu 200 mg/m² prowadzi do takiej samej ekspozycji leku w osoczu krwi, jak podanie dawki irinotekanu 350 mg/m² chorym z rakiem i normalnymi parametrami funkcji wątroby.

Linowość/nielinowość

Analiza farmakokinetyki populacyjnej irinotekanu została przeprowadzona w grupie 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Ci pacjenci otrzymywali irinotekan w różnych dawkach i według różnych schematów dawkowania w badaniach fazy II. Parametry farmakokinetyczne ustalone za pomocą modelu trójkomorowego były podobne do parametrów uzyskanych w badaniach fazy I. Wyniki wszystkich badań wskazują, że ekspozycja na irinotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki CPT-11. Farmakokinetyka tych związków nie zależy od liczby poprzednich cykli leczenia ani od schematu dawkowania.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Intensywność głównych objawów toksyczności występujących po zastosowaniu irinotekanu (np. leukopenia i biegunka) jest związana z poziomem ekspozycji (AUC) substancji czynnej i metabolitu SN-38. Stwierdzono istotną korelację między nasileniem toksyczności hematologicznej (minimalne wartości, do których spadały poziomy leukocytów i neutrofili) lub biegunki a wartościami AUC dla irinotekanu i metabolitu SN-38 przy monoterapii.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1. Urydylo-difosfo-glukuronilo-transferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irinotekanu, z powstaniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co prowadzi do różnych wariantów intensywności metabolizmu u pacjentów. Najlepiej zbadanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Te warianty, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara), są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci, którzy są wolnymi metabolizatorami UGT1A1 (np. homozygoty wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka, po podaniu irinotekanu z powodu gromadzenia się SN-38. Zgodnie z danymi kilku meta-analiz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irinotekan w dawce >180 mg/m² (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Aby wykryć pacjentów z zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, można wykorzystać genotypowanie UGT1A1. Homozygoty UGT1A1*28 występują z częstością 8–20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoamerykańskiej. W tych populacjach wariant *6 występuje niemalże nieobecny. W populacji azjatyckiej wschodniej częstość *28/*28 wynosi około 1–4%, 3–8% dla *6/*28 oraz 2–6% dla *6/*6. W populacji środkowo- i południowoazjatyckiej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 oraz 0,2% dla *6/*6.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego:

• w kombinacji z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii;
• w monoterapii u chorych, u których leczenie z zastosowaniem 5-fluorouracylu okazało się nieskuteczne.

Irinosyndan w połączeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutującym rakiem jelita grubego typu RAS „dzikiego”, charakteryzującym się nadmierną ekspresją receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan.

Irinosyndan w połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacyzumabem jest wskazany w leczeniu przerzutowego raka okrężnicy i odbytnicy jako terapia pierwszej linii.

Irinotekan w połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez) stosowany jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• nadwrażliwość na irynotekan chlorowodorek lub inne składniki leku;
• karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• poziom bilirubiny przekraczający górny limit normy więcej niż 3-krotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ciężka niedostateczność szpiku kostnego;
• wskaźnik ogólnego stanu pacjenta >2 (według klasyfikacji WHO);
• jednoczesne stosowanie z naparstnikiem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• żywe osłabione szczepionki (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

W przypadku stosowania z cetuksymabem, bevacyzumabem lub kapacytabinem – dodatkowe przeciwwskazania podano w instrukcjach do stosowania medycznego tych leków.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przy rozcieńczaniu i stosowaniu leku Irinosyndan. Należy używać okularów ochronnych, masek i rękawic.

W przypadku, gdy stężony roztwór lub roztwór do wlewu trafi na skórę, należy natychmiast dokładnie wypłukać ją wodą z mydłem. W przypadku, gdy stężony roztwór lub roztwór do wlewu trafi na błony śluzowe, należy natychmiast wypłukać je wodą.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Tak jak w przypadku innych leków do wstrzykiwań, roztwór leku Irinosyndan należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki.

Jeśli w fiolce lub po rozpuszczeniu pojawi się jakikolwiek osad, lek należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki, za pomocą kalibrowanego strzykawki należy pobrać odpowiednią ilość stężonego roztworu leku Irinosyndan z fiolki i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Delikatnie wymieszać roztwór do wlewu, obracając pojemnik ręcznie.

Stabilność chemiczna i fizyczna leku została potwierdzona po rozcieńczeniu w zalecanych roztworach do wlewu przez 24 godziny w temperaturze 30 °C oraz przez 48 godzin w temperaturze 2-8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, chyba że rozcieńczenie odbywa się w kontrolowanych warunkach aseptycznych, które zostały zwalidowane.

Utylizacja

Niezużyty lek oraz wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania leku należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami zakładu medycznego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Współstosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Naparstnik – obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z naparstnikiem (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować naparstnika z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce) – ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji na szczepionkę z możliwym skutkiem śmiertelnym. Współstosowanie jest przeciwwskazane w czasie leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na nie może być obniżona.

Współstosowanie niezalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenytoin, apalutamid) – ryzyko obniżenia ekspozycji na irynotekan, SN-38, SN-38-glukuronid i zmniejszenia efektów farmakodynamicznych. Wyniki kilku badań wykazały, że współstosowanie leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 prowadzi do obniżenia ekspozycji na irynotekan, SN-38, SN-38-glukuronid i zmniejszenia efektów farmakodynamicznych. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i SN-38-glukuronidu o 50% lub więcej. Oprócz indukcji cytochromu P450 3A, obniżenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią. Dodatkowo w przypadku fenytoiny – ryzyko nasilenia napadów padaczkowych w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływem leków cytotoksycznych.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna) – w wyniku badania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87% i zwiększenia AUC SN-38 o 109% w porównaniu z monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) – ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę, jeśli nie można uniknąć takiego połączenia.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisib) – ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w wyniku obniżenia metabolizmu irynotekanu pod wpływem kryzotynibu lub idelalisibu.

Zachować ostrożność przy stosowaniu

Antagoniści witaminy K – zwiększony ryzyko krwawień i zakrzepów w chorobach nowotworowych. Jeśli antagoniści witaminy K są wskazani do stosowania, należy częściej kontrolować wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR).

Zwracać uwagę przy współstosowaniu

Immunosupresanty (np. cyklosporyna, tacroliumus) – nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

Blokery nerwowo-mięśniowe – nie można wykluczyć oddziaływania między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan ma aktywność antycholinesterazową, leki o aktywności antycholinesterazowej mogą wydłużać trwanie blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej sukcymetoninem i działać antagonystycznie wobec blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej lekami niedepolaryzującymi.

Inne kombinacje

5-FU/KF – jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab – wyniki specjalnego badania oddziaływania między lekami wykazały brak istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednakże nie wyklucza to zwiększenia toksyczności z powodu ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab – nie ma dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub że irynotekan wpływa na profil cetuksymabu.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu) – działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

Irinotekan należy stosować wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach prowadzących cytotoksyczną chemioterapię i wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii w onkologii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, irynotekan należy stosować tylko po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk terapii w poniższych przypadkach:

• leczenie pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności pacjentów z ogólnym wskaźnikiem stanu zdrowia wynoszącym 2 (według skali WHO);
• w pojedynczych rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunicy w połączeniu z dużym spożyciem płynów w przypadku wystąpienia późnej biegunicy); pacjentom tym zaleca się staranne monitorowanie w warunkach szpitalnych.

W przypadku stosowania irynotekanu jako monoterapii, lek ten zwykle podaje się schematem podawania co 3 tygodnie. Jednakże schemat podawania co tydzień może być rozważany u pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania lub u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii.

Późna biegunica

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia późnej biegunicy, która może pojawić się ponad 24 godziny po podaniu Irinosyndan i w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem. W monoterapii medianowy czas wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosił 5 dni od momentu podania leku. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunicy i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy zwiększonych ryzykem wystąpienia biegunicy należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię jamy brzusznej lub miednicy; pacjenci z hiperleukocytozą wyjściową; pacjenci z ogólnym wskaźnikiem stanu zdrowia ≥2; pacjenci płci żeńskiej. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunica może zagrozić życiu, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjentowi należy zalecić spożycie dużej ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniej terapii przeciwbieguniczej w oddziale, w którym podawano Irinosyndan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunicy natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjent powinien powiadomić lekarza z oddziału, w którym podawano Irinosyndan, o wystąpieniu biegunicy.

Obecnie zalecana terapia przeciwbiegunicza polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg jako pierwsza dawka, następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię tę należy kontynuować przez kolejne 12 godzin po ostatnim epizodzie luźnego stolca. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności paralitycznej jelit, jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadku, gdy biegunica towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili mniejsza niż 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunicowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Oprócz stosowania antybiotyków w celu leczenia biegunicy, zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunica towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunica (wymagająca nawadniania dożylnej);
• biegunica utrzymująca się przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia występowała późna biegunica.

Pacjentom z ciężką biegunicą zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hematologia

W badaniach klinicznych częstość neutropenii III–IV stopnia według Skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy/brzusznej w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z wyjściowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy równej lub większej niż 1,0 mg/dl mieli również znacznie większe ryzyko wystąpienia neutropenii III–IV stopnia podczas pierwszego cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był mniejszy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia Irinosyndan zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i istotności gorączki. Gorączkową neutropenię (temperatura >38 °C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy leczyć pilnie w warunkach szpitalnych z dożylonym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentom z ciężkimi działaniami niepożądanymi ze strony układu krwiotwórczego w kolejnym cyklu podania Irinosyndan zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z ciężką biegunicą zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i toksyczności hematologicznej. Pacjentom z ciężką biegunicą należy wykonać morfologię krwi.

Zaburzenia funkcji wątroby

Badania funkcji wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym kolejnym cyklem. Pacjentom z poziomem całkowitej bilirubiny we krwi od 1,5 do 3 razy wyższym niż górna granica normy należy wykonywać morfologię krwi co tydzień ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu i tym samym zwiększone ryzyko hematotoksyczności u tej grupy pacjentów. Leku nie można podawać pacjentom, u których poziom bilirubiny przekracza górną granicę normy więcej niż 3 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem Irinosyndan zaleca się profilaktyczne leczenie lekami przeciwwymiotnymi. Podczas stosowania leku często obserwowano występowanie nudności i wymiotów. Pacjentów z wymiotami towarzyszącymi późnej biegunicy należy pilnie hospitalizować.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych, przy wystąpieniu ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunica w połączeniu z różnymi innymi objawami, takimi jak nadmierna potliwość, skurcze brzucha, mioza i zwiększona produkcja śliny) należy podać siarczan atropiny 0,25 mg podskórnie.

Wystąpienie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem przeciwcholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość występowania tych objawów będzie wzrastać.

Należy zachować ostrożność u chorych na astmę oskrzelową. Pacjentom, którzy przebyli ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przed kolejnym podaniem Irinosyndan.

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do śmiertelnego wyniku. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia oraz czynniki stymulujące wzrost komórek. Pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka należy starannie monitorować pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego przed i podczas leczenia irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie zmian pęcherzowych na skórze, lek należy podawać ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wycieku leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć zimno.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na obniżone funkcje biologiczne, w szczególności funkcję wątroby, należy zachować ostrożność przy doborze dawki Irinosyndan u pacjentów w tym wieku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit

Nie należy stosować leku Irinosyndan u pacjentów do ustąpienia niedrożności jelit (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja nerek

Obserwowano podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy lub azotu mocznika we krwi. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane ze skutkami powikłań infekcyjnych lub odwodnieniem organizmu spowodowanym nudnościami, wymiotami lub biegunką. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji nerek spowodowane zespołem lizy nowotworowej.

Radioterapia

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali napromienienie miednicy lub jamy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzykiem wystąpienia mielosupresji podczas leczenia irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie >25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Grupie tej może być potrzebna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia serca

Po leczeniu irynotekanem obserwowano rozwój niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytotoksyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają starannego monitorowania. Należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, które można regulować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia naczyń

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz nowotworu pierwotnego, rzadko stosowanie irynotekanu wiązano z wystąpieniem powikłań tromboembolicznych (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna i tętnicza tromboembolia).

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci, którzy są powolnymi metabolizatorami UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygoty wariantów UGT1A1*28 lub *6), mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunicy po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki irynotekanu.

Chociaż dokładna objętość zmniejszenia początkowej dawki nie została ustalona, należy rozważyć możliwość zmniejszenia początkowej dawki irynotekanu u pacjentów, którzy są powolnymi metabolizatorami UGT1A1, szczególnie u pacjentów, którym podaje się dawki >180 mg/m², lub u osłabionych pacjentów. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie wytyczne kliniczne dotyczące dawkowania u tej grupy pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta.

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do wykrywania pacjentów z zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunicy, jednak korzyść kliniczna genotypowania przed leczeniem jest nieokreślona, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie wyjaśnia całej obserwowanej toksyczności podczas terapii irynotekanem.

Inne

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenytoiną, fenobarbitalem, apalutamidem) CYP3A4, ponieważ takie połączenie może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z odwodnieniem spowodowanym biegunką i/lub wymiotami oraz u pacjentów z sepsą wystąpiły rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności krążenia.

Lek ten zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie można stosować tego leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (DNF), z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (do 2 roku życia) DNF może nie być jeszcze zdiagnozowana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylne mogą zagrażać życiu pacjentów z DNF i nie powinny być przepisywane tej grupie pacjentów, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby klinicznej i braku alternatywy. Przed przepisaniem tego leku należy dokładnie zbadać wywiad dotyczący objawów DNF u każdego pacjenta.

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrahencja

Ze względu na potencjalną genotoksyczność leku, pacjentkom płci żeńskiej, które mogą mieć dzieci, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce irynotekanu.

Ze względu na potencjalną genotoksyczność leku, pacjentom płci męskiej z partnerkami płci żeńskiej, które mogą mieć dzieci, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce irynotekanu.

Okres ciąży

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały, że irynotekan wykazuje działanie embrionotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach i mechanizmem działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności.

Kobietom, które mogą mieć dzieci, nie należy stosować irynotekanu, dopóki nie wykluczy się ciąży. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli jeden z partnerów otrzymuje irynotekan.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka matki. W związku z możliwym wystąpieniem działań niepożądanych u karmionych niemowląt, w czasie leczenia lekiem Irinosyndan należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach dokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa zwierząt. Przed rozpoczęciem stosowania irynotekanu pacjentom należy rozważyć możliwość konserwacji komórek rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Irinotekan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu i zalecić im, aby w przypadku wystąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów ani nie pracowali z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów. Po rozcieńczeniu roztwór irynotekanu do wlewu dożylnego podaje się do żyły obwodowej lub centralnej.

Zalecane dawki

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie)

Zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcje „Specjalne środki ostrożności”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie skojarzone (dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FK oceniano według poniżej opisanej schematu dawkowania.

• Irynotekanu hydrochloride + 5-FU/FK co 2 tygodnie

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² raz na 2 tygodnie, w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut, z następowym wlewem kwasu folinowego lub 5-fluorouracylu.

Informacje dotyczące dawek i sposobu stosowania cetyksymabu w połączeniu można znaleźć w ulotce do tego leku.

Zwykle irynotekan stosuje się w tych samych dawkach, co w ostatnich cyklach poprzedniego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie należy podawać wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetyksymabu.

Informacje dotyczące dawek i sposobu stosowania bevacizumabu można znaleźć w ulotce do bevacizumabu.

Informacje dotyczące dawek i stosowania irynotekanu w połączeniu z kapacytabinem podano w odpowiednich sekcjach ulotki do kapacytabinu.

Korekta dawki

Irinosyndan należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do poziomu toksyczności 0 lub 1 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów (NCI-CTC) i dopiero po całkowitym ustąpieniu biegunki spowodowanej leczeniem.

Na początku kolejnego wlewu należy zmniejszyć dawkę irynotekanu hydrochloridu i 5-FU w zależności od najcięższych działań niepożądanych zaobserwowanych podczas poprzedniego wlewu. W razie potrzeby leczenie należy odłożyć na 1–2 tygodnie, aż ustąpią działania niepożądane spowodowane leczeniem.

Dawkę irynotekanu hydrochloridu i 5-FU należy zmniejszyć o 15–20% w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

• toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia IV, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia III–IV towarzysząca gorączce stopnia II–IV), trombocytopenia i leukopenia (stopnia IV)];
• toksyczność pozahematologiczna (stopnia III–IV).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących korekty dawki cetyksymabu przy jego stosowaniu w połączeniu z irynotekanem zgodnie z informacją zawartą w ulotce do tego leku.

Pacjentom w wieku 65 lat i starszym przy stosowaniu irynotekanu i kapacytabinu zaleca się obniżenie początkowej dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie zgodnie z ulotką do kapacytabinu. Informacje dotyczące korekty dawki w przypadku terapii skojarzonej podano również w ulotce do kapacytabinu.

Czas trwania leczenia

Leczenie Irinosyndanem należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub rozwoju objawów niedopuszczalnej toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Monoterapia

Pacjentom z oceną stanu ogólnego ≤2 początkową dawkę irynotekanu należy ustalić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym przekraczającym 50% klirense irynotekanu jest zmniejszony, a zatem zwiększa się ryzyko hematotoksyczności. Dlatego w tej populacji należy cotygodniowo monitorować wyniki morfologii krwi.

• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny w osoczu krwi nie więcej niż 1,5-krotnie wyższym od górnej granicy normy zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny w osoczu krwi 1,5–3-krotnie wyższym od górnej granicy normy zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny w osoczu krwi 3-krotnie wyższym od górnej granicy normy irynotekan jest przeciwwskazany (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Irinosyndan nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci starsi

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki u pacjentów starszych. Należy jednak ostrożnie dobrać dawkę pacjentom z tej grupy, ponieważ u nich częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci ci wymagają bardziej intensywnego monitorowania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania

Środki ostrożności podczas stosowania leku

Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku podano w sekcji „Specjalne środki ostrożności”.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych.

Lek należy stosować wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przedawkowania przy stosowaniu dawek około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną; takie przedawkowanie może mieć śmiertelny skutek. Najważniejszymi reakcjami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.

Leczenie. Nie istnieje znany antydotum na irynotekan. Należy prowadzić maksymalnie intensywne leczenie wspierające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką, oraz leczyć powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad rakiem jelita grubego w stadium uogólnionym; częstość występowania podano poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego należy oczekiwać podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥1/10) ograniczające dawkę efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (pojawiająca się ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony układu krwionośnego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Była ona odwracalna i nie miała charakteru kumulatywnego; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Często obserwowano przemijający, ciężki ostry zespół cholinergiczny.

Główne objawy to wczesna biegunka oraz inne różnorodne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierne pocenie się, mioza i nadmierne wydzielanie śliny, które pojawiały się podczas wlewu irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po wlewie. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Monoterapia

O poniższych efektach ubocznych, uznanych za możliwe lub prawdopodobnie powiązane ze stosowaniem irynotekanu, zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka występowała u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Światłowstręt i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcie występowało u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia występowała u 78,7% pacjentów, z których ciężki stopień (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) występował u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym u 7,6% z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zwykle trwało do 22 dni.

Febrilna neutropenia występowała u 6,2% pacjentów oraz 1,7% wszystkich cykli terapii.

Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemię zgłaszano u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny <8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny <6,5 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), z których u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek krwi wynosiła ≤50000 komórek/mm³. U prawie wszystkich pacjentów przywrócenie wartości trwało do 22 dni.

Ostre zapalenie nerwu przywspółczującego (zespołu cholinerzykowego). Przejściowy ostry zespół cholinerzykowy w ciężkiej formie występował u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Astenia występowała w ciężkiej formie u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Wskaźniki laboratoryjne. Niewielki lub umiarkowany przejściowy wzrost stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy występował odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Niewielki lub umiarkowany przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy występował u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona

Działania niepożądane opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu. Brak danych dotyczących wpływu cetyksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub wpływu irynotekanu na profil bezpieczeństwa cetyksymabu. Dodatkowe działania niepożądane zarejestrowane podczas jednoczesnego stosowania irynotekanu z cetyksymabem odpowiadały działaniom niepożądanym oczekiwanym przy stosowaniu cetyksymabu (np. wyprysk typu trądzikowatego w 88% przypadków). Informacje dotyczące działań niepożądanych irynotekanu przy jednoczesnym stosowaniu z cetyksymabem można również znaleźć w instrukcji do leku.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w skojarzeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną:

bardzo często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: zakrzepica/embolia;

często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego;

często, działania niepożądane III i IV stopnia: febrilna neutropenia.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do leku kapacytabiny.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane III i IV stopnia ciężkości zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub występujących częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną:

często, działania niepożądane III i IV stopnia: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny i bevacyzumabu zawarte są w instrukcjach do leków kapacytabina i bevacyzumab.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/FC podawanego w dawce bolusowej. Ponadto przy stosowaniu tego schematu leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości działań niepożądanych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko bolusową dawkę irynotekan/5-FU/FC. Inne informacje dotyczące działań niepożądanych terapii skojarzonej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do leku bevacyzumab.

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i FC w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniach klinicznych wskazują, że bardzo często występują działania niepożądane III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka, które możliwe lub prawdopodobnie są związane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących klas układów narządów: układ krwionośny i chłonny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłaszano u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/FC co 2 tygodnie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy terapii skojarzonej)

Ciężkie biegunki obserwowano u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie ciężkie biegunki występowały u 3,9% pacjentów.

Światłowstręt i wymioty ciężkiego stopnia obserwowano rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia w wyniku stosowania irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.

Neutropenia występowała u 82,5% pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) stwierdzono u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3% pacjentów, w tym u 2,7% z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne odbudowanie parametrów trwało zazwyczaj do 7–8 dni.

Febrylne neutropenie obserwowano u 3,4% pacjentów oraz w 0,9% wszystkich cykli terapii.

Infekcje występowały u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutopenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w jednym przypadku powikłanie to prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny <8 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 32,6% pacjentów oraz w 21,8% wszystkich cykli terapii. Nie obserwowano przypadków ciężkiej trombocytopenii (<50000 komórek/mm³).

Ostre zaburzenia cholinergiczne. Przejściowe ostre zaburzenia cholinergiczne ciężkiego stopnia obserwowano u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Astenia występowała w ciężkim przebiegu u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a stosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka bez obecności infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Wskaźniki laboratoryjne. Przejściowe podwyższenie (stopnie I i II nasilenia) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów do III stopnia nasilenia obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie odnotowano przypadków IV stopnia nasilenia tego działania niepożądanego.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy.

Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, których występowanie było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu 1 raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia okołoodbytowe, infekcja grzybicza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, napływy gorąca, bradykardia, infekcja dróg moczowych, ból gruczołów piersiowych, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, ekstrawazacja, zespół lizy guza, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (kościopucha, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, ischemia mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz zjawiska tromboembolii (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica żył głębokich, zatorowość naczyń obwodowych, zator płucny, zatorowość żylna, tromboza, nagła śmierć).

Obserwacje po rejestracji

Częstość występowania działań niepożądanych w okresie po rejestracji nie jest znana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

*Na przykład zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii, grzybica oskrzeli i płuc spowodowana przez Aspergillus, kandydoza ogólnoustrojowa.

**Półpasiec, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenie jelita grubego spowodowane wirusem cytomegalii.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca i naczyń obserwowano u pacjentów, u których doszło do odwodnienia w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w celu ochrony przed światłem i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Niezgodność. Nie mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w rozdziale „Środki ostrożności”.

Opakowanie.

Po 2 ml lub 5 ml, lub 15 ml, lub 25 ml w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

Sindan Pharma SRL.

Actavis Italia S.p.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

bulewary Ion Mihalache 11, sektor 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.

Via Pasteur 10, 20014 Nerviano (Mediolan), Włochy.