Irinosindan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Irinosindan (Irinosindan)

Composizione:

Principio attivo: irinotecan;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della topoisomerasi I. Codice ATC L01CE02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. Sotto l'azione della carbossil-esterasi, presente nella maggior parte dei tessuti, il farmaco viene metabolizzato nel composto SN-38, che risulta più attivo nei confronti della topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all'irinotecan verso diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I indotta da irinotecan o da SN-38 provoca danni a livello del singolo filamento del DNA, bloccando la forcella di replicazione e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo ed è specifico per la fase S del ciclo cellulare.

È stato stabilito che irinotecan e SN-38 in vitro non sono significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e esercitano un'azione citotossica su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina. Inoltre, l'irinotecan mostra un ampio spettro di attività antitumorale in vivo nei modelli di tumore murino (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e nei xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). L'irinotecan risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la glicoproteina-P resistente multipla (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina). Oltre all'attività antitumorale del farmaco Irinosindan, l'effetto farmacologico più rilevante dell'irinotecan è l'inibizione dell'attività della acetilcolinesterasi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Alla fine dell'infusione, dopo la somministrazione della dose raccomandata di 350 mg/m² di superficie corporea, i valori medi della concentrazione massima nel plasma erano di 7,7 µg/ml per l'irinotecan e di 56 ng/ml per lo SN-38, mentre i valori medi dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) erano rispettivamente di 34 µg×h/ml e 451 ng×h/ml. Per lo SN-38 si osservano generalmente marcate variazioni individuali nei parametri farmacocinetici.

Distribuzione

In uno studio di Fase I che ha coinvolto 60 pazienti trattati con irinotecan a dosi comprese tra 100 e 750 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era pari a 157 l/m².

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 65% per l'irinotecan e di circa il 95% per lo SN-38.

Biotrasformazione

Gli studi di bilancio di massa e di metabolismo con il farmaco marcato con isotopo 14C hanno dimostrato che oltre il 50% della dose endovenosa di irinotecan viene eliminato in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con le urine.

Ciascuno dei seguenti due percorsi metabolici è responsabile della trasformazione di almeno il 12% della dose:

• idrolisi mediata da carbossil-esterasi con formazione del metabolita attivo SN-38, che viene eliminato principalmente tramite glucuronidazione con conseguente escrezione del coniugato glucuronico attraverso fegato e reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan); si ritiene che lo SN-38-glucuronide venga successivamente idrolizzato nel tratto intestinale;
• ossidazione mediata dai citocromi P450 3A, che porta alla rottura dell'anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell'acido aminopentanoico e di un derivato di ammina primaria.

L'irinotecan invariato rappresenta la frazione principale del farmaco nel plasma. Seguono, in ordine decrescente di quantità, il derivato dell'acido aminopentanoico, lo SN-38-glucuronide e lo SN-38. Solo lo SN-38 manifesta un'azione citotossica significativa.

Eliminazione

In uno studio di Fase I che ha coinvolto 60 pazienti trattati con irinotecan a dosi comprese tra 100 e 750 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, è stato dimostrato che il profilo di eliminazione dell'irinotecan è bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media era di 15 l/h/m². Il tempo di emivita medio nel plasma era di 12 minuti nella prima fase del modello trifasico, di 2,5 ore nella seconda fase e di 14,2 ore nella fase finale. L'eliminazione dello SN-38 ha un andamento bifasico e la durata media del tempo di emivita nella fase finale è di 13,8 ore.

Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite normale da 1,5 a 3 volte, la clearance dell'irinotecan è ridotta del 40%. In questi pazienti, la somministrazione di una dose di irinotecan di 200 mg/m² determina un'esposizione plasmatica al farmaco equivalente a quella ottenuta con una dose di 350 mg/m² in pazienti con cancro e funzionalità epatica normale.

Linearità/non linearità

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dell'irinotecan su un campione di 148 pazienti con cancro colorettale metastatico. Questi pazienti avevano ricevuto irinotecan a diverse dosi e secondo diversi schemi di somministrazione in studi di Fase II. I parametri farmacocinetici, determinati mediante un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. I risultati di tutti gli studi indicano che l'esposizione all'irinotecan (CPT-11) e allo SN-38 aumenta in modo proporzionale alla dose di CPT-11. La farmacocinetica di questi composti non dipende dal numero di cicli di trattamento precedenti né dallo schema di somministrazione.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'intensità delle principali manifestazioni di tossicità osservate con l'uso di irinotecan (ad esempio leucopenia-neutropenia e diarrea) è correlata al livello di esposizione (AUC) del principio attivo e del metabolita SN-38. È stata dimostrata una correlazione significativa tra l'intensità della tossicità ematologica (valori minimi raggiunti dai livelli di leucociti e neutrofili) o della diarrea e i valori di AUC per l'irinotecan e per il metabolita SN-38 durante la monoterapia.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1. L'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) partecipa all'inaltivazione metabolica dello SN-38, metabolita attivo dell'irinotecan, formando lo SN-38-glucuronide (SN-38G) inattivo. Il gene UGT1A1 è caratterizzato da un elevato polimorfismo, che determina diverse varianti nell'intensità del metabolismo nei pazienti. Le varianti genetiche di UGT1A1 più studiate sono UGT1A1*28 e UGT1A1*6. Queste varianti, così come altre alterazioni ereditarie dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), sono associate a una ridotta attività di questo enzima. I pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1 (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, come neutropenia e diarrea, dopo la somministrazione di irinotecan, a causa dell'accumulo di SN-38. Secondo dati di diversi metanalisi, il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono irinotecan a dosi superiori a 180 mg/m² (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Per identificare i pazienti a rischio elevato di neutropenia grave e diarrea, può essere utile il genotipaggio per UGT1A1. Gli omozigoti per UGT1A1*28 si riscontrano con una frequenza dell'8-20% nelle popolazioni europea, africana, del Medio Oriente e latinoamericana. In queste popolazioni la variante *6 è quasi assente. Nella popolazione dell'Asia orientale, la frequenza di *28/*28 è di circa l'1-4%, quella di *6/*28 del 3-8% e quella di *6/*6 del 2-6%. Nelle popolazioni dell'Asia centrale e meridionale, la frequenza di *28/*28 è di circa il 17%, quella di *6/*28 del 4% e quella di *6/*6 dello 0,2%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico:

• in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia;
• in monoterapia in pazienti nei quali il trattamento con 5-fluorouracile non è stato efficace.

Irinosindan in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico di tipo RAS «wild type», con sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), precedentemente non trattati con chemioterapia o dopo un trattamento citotossico inefficace che includeva irinotecan.

Irinosindan in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento del cancro metastatico del colon-retto come terapia di prima linea.

Irinosindan in combinazione con capecitabina (con o senza bevacizumab) è indicato come terapia di prima linea per pazienti con cancro colorettale metastatico.

Controindicazioni.

• Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• ipersensibilità all’irinotecan cloridrato o ad altri componenti del medicinale;
• allattamento al seno (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
• livelli di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• grave insufficienza del midollo osseo;
• stato generale del paziente >2 (secondo la classificazione dell’OMS);
• somministrazione concomitante di erba di San Giovanni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• vaccini vivi attenuati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nel caso di somministrazione concomitante con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, ulteriori controindicazioni sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Misure di sicurezza speciali.

Come per tutti gli altri agenti antineoplastici, è necessario prestare attenzione nella diluizione e nell’uso del medicinale Irinosindan. È obbligatorio l’uso di occhiali protettivi, maschera e guanti.

Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con la pelle, lavarla immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con le mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Come per tutti i medicinali per somministrazione per via endovenosa, la soluzione del medicinale Irinosindan deve essere preparata rispettando le norme di asepsi.

Se si osserva un precipitato nel flacone o dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento di agenti citotossici.

Rispettando le norme di asepsi, prelevare con una siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione concentrata di Irinosindan dal flacone e iniettarla nel sacchetto o nella bottiglia da 250 ml contenente soluzione fisiologica (0,9% cloruro di sodio) o soluzione glucosata al 5%. Mescolare accuratamente ruotando manualmente il contenitore.

La stabilità chimica e fisica del medicinale è stata dimostrata dopo la diluizione nelle soluzioni per infusione raccomandate per 24 ore a 30 °C e per 48 ore a 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, la responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione durante l’uso ricade sull’utilizzatore. In generale, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, salvo che la diluizione sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali impiegati per la diluizione e la somministrazione devono essere smaltiti secondo le procedure standard dell’istituto sanitario.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»)

Erba di San Giovanni – riduzione della concentrazione plasmatica del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38. In uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni (n=5), in cui irinotecan alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea è stato somministrato in combinazione con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan. Pertanto, l’uso concomitante di erba di San Giovanni con irinotecan non è raccomandato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla) – rischio di reazione generalizzata ai vaccini con possibile esito letale. L’associazione è controindicata durante il trattamento con irinotecan e per 6 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta immunitaria a tali vaccini può essere ridotta.

Associazione non raccomandata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

La somministrazione concomitante di irinotecan con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) – rischio di riduzione dell’esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide e conseguente riduzione degli effetti farmacodinamici. Diversi studi hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A4 determina una riduzione dell’esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38-glucuronide e una riduzione degli effetti farmacodinamici. L’effetto di tali farmaci anticonvulsivanti si è tradotto in una riduzione dell’AUC di SN-38 e SN-38-glucuronide del 50% o più. Oltre all’induzione del citocromo P450 3A, la riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa. In aggiunta, nel caso della fenitoina, rischio di peggioramento delle convulsioni a causa della ridotta assorbimento intestinale della fenitoina indotto da agenti citotossici.

Potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina) – uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo determina una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87% e un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto all’uso di irinotecan in monoterapia.

Inibitori del UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, ketoconazolo, regorafenib) – rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan. I medici devono tenerne conto qualora non sia possibile evitare tale associazione.

Altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib) – rischio di aumento della tossicità dell’irinotecan dovuto alla riduzione del suo metabolismo indotta da crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela

Antagonisti della vitamina K – aumento del rischio di emorragie e trombosi nelle malattie tumorali. Se gli antagonisti della vitamina K sono indicati, è necessario monitorare più frequentemente il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Da considerare con attenzione in caso di associazione

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus) – immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.

Bloccanti neuromuscolari – non può essere esclusa un’interazione tra irinotecan e farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare. L’irinotecan possiede attività anticolinesterasica; farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare la durata del blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina e avere un effetto antagonista nei confronti del blocco neuromuscolare indotto da farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-FU/AF – la somministrazione concomitante di 5-FU/AF all’interno di una terapia combinata non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Bevacizumab – i risultati di uno studio specifico sull’interazione tra farmaci hanno dimostrato l’assenza di un’influenza significativa del bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un aumento della tossicità dovuto alle proprietà farmacologiche dei due farmaci.

Cetuximab – non ci sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell’irinotecan o che l’irinotecan influenzi il profilo di cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso il fluorocitocina come profarmaco del 5-fluorouracile) – gli effetti collaterali dell’irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche particolari di impiego.

Irinotecan deve essere somministrato esclusivamente in strutture specializzate per la chemioterapia citotossica e solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia in oncologia.

Considerando la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, Irinotecan deve essere utilizzato solo dopo una valutazione del rapporto tra i benefici attesi e i possibili rischi nei seguenti casi:

• trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale pari a 2 (secondo la scala OMS);
• in rari casi particolari, quando si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con un elevato apporto di liquidi all'insorgere della diarrea ritardata); tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso in regime ospedaliero.

Quando Irinotecan viene utilizzato come terapia monoterapica, viene generalmente somministrato con un regime di somministrazione ogni 3 settimane. Tuttavia, un regime settimanale può essere preso in considerazione per i pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto o che presentano un rischio particolare di neutropenia grave.

Diarea ritardata

I pazienti devono essere informati del rischio di diarrea ritardata, che può manifestarsi più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinosindan e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Nella monoterapia, la mediana del tempo di insorgenza del primo episodio di evacuazioni liquide è di 5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di diarrea e devono iniziare tempestivamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea includono coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia addominale o pelvica; pazienti con leucocitosi basale; pazienti con stato generale ≥2; pazienti di sesso femminile. In assenza di un trattamento adeguato, la diarrea può rappresentare un pericolo per la vita, specialmente se associata a neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni liquide, il paziente deve assumere una grande quantità di liquidi contenenti elettroliti e deve immediatamente iniziare un trattamento antidiarroico appropriato presso il reparto dove è stata somministrata l'infusione di Irinosindan. Dopo l’uscita dall’ospedale, il paziente deve ricevere farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la sua comparsa. Inoltre, il paziente deve informare il medico del reparto dove ha ricevuto Irinosindan della comparsa di diarrea.

La terapia antidiarroica raccomandata prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima assunzione, poi 2 mg ogni 2 ore). Questo trattamento deve proseguire per ulteriori 12 ore dopo l’ultimo episodio di evacuazione liquida. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. Loperamide in queste dosi non deve in alcun caso essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica, ma il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nel caso in cui la diarrea sia associata a neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico, devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

In aggiunta all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

• diarrea associata a febbre;
• diarrea grave (che richiede idratazione endovenosa);
• diarrea persistente per 48 ore dopo l’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

Loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, nemmeno nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Nei pazienti con diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ematologia

Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di grado III-IV secondo la scala di valutazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale rispetto ai pazienti non irradiati. I pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥1,0 mg/dl hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado III-IV durante il primo ciclo di terapia rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con Irinosindan si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici. I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e numero di neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in regime ospedaliero con antibiotici endovenosi a spettro ampio.

Nei pazienti con gravi effetti indesiderati ematologici, si raccomanda una riduzione della dose di Irinosindan nel successivo ciclo di somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con diarrea grave aumenta il rischio di infezioni e tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave è necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Gli esami della funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo. Nei pazienti con livelli plasmatici di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiori al limite superiore della norma, è necessario effettuare un esame emocromocitometrico settimanale a causa della riduzione della clearance di Irinotecan e quindi del maggiore rischio di ematotossicità in questo gruppo di pazienti. Il farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nausea e vomito

Prima di ogni somministrazione di Irinosindan si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l’uso di questo farmaco. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati urgentemente.

Sindrome colinergica acuta

In assenza di controindicazioni cliniche, in caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri segni e sintomi come sudorazione eccessiva, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), è necessario somministrare solfato di atropina 0,25 mg per via sottocutanea.

Questi sintomi, che possono manifestarsi durante o subito dopo l’infusione di Irinotecan, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della molecola iniziale di Irinotecan. Si ritiene che l’incidenza di questi sintomi aumenti con dosi più elevate di Irinotecan.

È necessaria cautela nei pazienti con asma bronchiale. Nei pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta grave, si raccomanda l’uso profilattico di solfato di atropina prima della successiva somministrazione di Irinosindan.

Disturbi respiratori

Durante il trattamento con Irinotecan, sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. Tale condizione può portare a esito fatale. Tra i fattori di rischio potenzialmente associati allo sviluppo di malattia polmonare interstiziale vi sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e fattori stimolanti la colonia. I pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati per sintomi respiratori prima e durante il trattamento con Irinotecan.

Extravasazione

Sebbene Irinotecan non sia un farmaco vescicante, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa della riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, si raccomanda cautela nella scelta della dose di Irinosindan per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale

Il farmaco Irinosindan non deve essere utilizzato nei pazienti fino alla risoluzione dell’ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità renale

Sono stati osservati aumenti del livello sierico di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzionalità renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Radioterapia

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica o addominale appartengono a un gruppo a rischio aumentato di mielosoppressione durante il trattamento con Irinotecan. I medici devono usare cautela nell’impiego di questo farmaco nei pazienti che hanno ricevuto una radioterapia estesa in passato (ad esempio, irradiazione di oltre il 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con Irinotecan). Questo gruppo di pazienti potrebbe richiedere un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Disturbi cardiaci

Dopo il trattamento con Irinotecan è stato osservato lo sviluppo di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri noti fattori di rischio per malattie cardiache e in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio aggiuntivi rispetto al tumore primario, l’uso di Irinotecan è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

I pazienti con metabolismo lento di UGT1A1, come quelli con sindrome di Gilbert (ad esempio, omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), presentano un rischio aumentato di neutropenia grave e diarrea dopo il trattamento con Irinotecan. Tale rischio aumenta con dosi più elevate di Irinotecan.

Sebbene l’esatta riduzione della dose iniziale non sia stata definita, si raccomanda di considerare una riduzione della dose iniziale di Irinotecan per i pazienti con metabolismo lento di UGT1A1, specialmente per quelli che ricevono dosi >180 mg/m² o per pazienti debilitati. Si devono considerare le linee guida cliniche appropriate per il dosaggio in questo gruppo di pazienti. Dosi successive possono essere aumentate in base alla tollerabilità individuale del trattamento.

La genotipizzazione per UGT1A1 può essere utilizzata per identificare pazienti a rischio aumentato di neutropenia grave e diarrea, tuttavia il beneficio clinico della genotipizzazione prima del trattamento non è definito, poiché il polimorfismo UGT1A1 non spiega tutta la tossicità osservata con la terapia con Irinotecan.

Altri

È necessario evitare l’uso concomitante di Irinotecan con potenti inibitori (ad esempio, chetoconazolo) o induttori (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4, poiché tale associazione può alterare il metabolismo di Irinotecan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In pazienti con disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito, nonché in pazienti con sepsi, sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza circolatoria.

Questo medicinale contiene 45 mg di sorbitolo per ogni ml di concentrato. Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), tranne in caso di assoluta necessità. L’IEF può non essere ancora diagnosticata nei neonati e nei bambini piccoli (età inferiore a 2 anni). I medicinali (che contengono fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere letali per i pazienti con IEF e non devono essere prescritti a questa categoria di pazienti, salvo in caso di assoluta necessità clinica e in assenza di alternative. Prima di prescrivere questo medicinale, è necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata sui sintomi di IEF in ogni paziente.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione

A causa della potenziale genotossicità del medicinale, alle pazienti in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di Irinotecan.

A causa della potenziale genotossicità del medicinale, ai pazienti di sesso maschile con partner in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di Irinotecan.

Gravidanza

I dati sull’uso di Irinotecan in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che Irinotecan ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di Irinotecan, il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Alle donne in età fertile non deve essere somministrato Irinotecan prima di aver escluso la gravidanza. È necessario evitare la gravidanza se uno dei partner riceve Irinotecan.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati, ma suggeriscono che Irinotecan e i suoi metaboliti possano passare nel latte materno umano. Pertanto, a causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con Irinosindan (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sull’impatto di Irinotecan sulla funzione riproduttiva umana. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti indesiderati di Irinotecan sulla funzione riproduttiva della prole animale. Prima dell’inizio del trattamento con Irinotecan, ai pazienti deve essere offerta la possibilità di conservare le cellule sessuali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Irinotecan ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione di Irinotecan e devono essere consigliati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari se compaiono tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è indicato per il trattamento di pazienti adulti. Dopo diluizione, la soluzione di irinotecano per infusione deve essere somministrata per via venosa periferica o centrale.

Dosi raccomandate

Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati)

La dose raccomandata di Irinosindan è di 350 mg/m² di superficie corporea, da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere le sezioni «Precauzioni di sicurezza», «Proprietà di impiego»).

Terapia combinata (per pazienti precedentemente non trattati)

L’efficacia e la sicurezza dell’irinotecano in combinazione con 5-FU e AC folinica sono state valutate secondo lo schema posologico indicato di seguito.

• Irinotecano cloridrato + 5-FU/ACF ogni 2 settimane

La dose raccomandata di irinotecano è di 180 mg/m² una volta ogni 2 settimane, sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico o 5-fluorouracile.

Le informazioni relative alla posologia e alla modalità di somministrazione concomitante di cetuximab sono disponibili nel foglio illustrativo di tale medicinale.

Generalmente, l’irinotecano viene somministrato alle stesse dosi utilizzate negli ultimi cicli del precedente regime terapeutico a base di irinotecano. L’irinotecano non deve essere somministrato prima di 1 ora dal termine dell’infusione di cetuximab.

Le informazioni relative alla posologia e alla somministrazione di bevacizumab sono disponibili nel foglio illustrativo di bevacizumab.

Le informazioni sulla posologia e sull’uso dell’irinotecano in combinazione con capecitabina sono riportate nelle apposite sezioni del foglio illustrativo di capecitabina.

Adattamento posologico

Irinosindan deve essere somministrato solo dopo la completa risoluzione di tutti gli effetti indesiderati a livello di tossicità 0 o 1 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) e solo dopo che la diarrea indotta dal trattamento sia stata completamente risolta.

All’inizio della successiva infusione, la dose di irinotecano cloridrato e 5-FU deve essere ridotta in base alla gravità degli effetti indesiderati più severi osservati durante l’infusione precedente. Se necessario, il trattamento deve essere rinviato di 1-2 settimane fino alla risoluzione degli effetti indesiderati insorti durante il trattamento.

La dose di irinotecano cloridrato e 5-FU deve essere ridotta del 15-20% in caso di comparsa dei seguenti effetti indesiderati:

• tossicità ematologica [neutropenia grado IV, neutropenia febbrile (neutropenia gradi III-IV con febbre gradi II-IV), trombocitopenia e leucopenia (grado IV)];
• tossicità non ematologica (gradi III-IV).

È necessario seguire le raccomandazioni per l’adattamento posologico di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecano, come indicato nel foglio illustrativo di tale medicinale.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, in caso di trattamento con irinotecano e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno, come indicato nel foglio illustrativo di capecitabina. Le informazioni relative all’adattamento posologico in caso di terapia combinata sono riportate anche nel foglio illustrativo di capecitabina.

Durata del trattamento

Il trattamento con Irinosindan deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia

Nei pazienti con stato generale ≤2, la dose iniziale di irinotecano deve essere determinata in base al livello di bilirubina ematica (in caso di aumento della bilirubina ematica fino a 3 volte il limite superiore della norma). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, il clearance di irinotecano è ridotto e pertanto aumenta il rischio di ematotossicità. Per tale motivo, in questa popolazione è necessario monitorare settimanalmente gli esami ematici.

• Nei pazienti con livello di bilirubina plasmatica fino a 1,5 volte il limite superiore della norma, la dose raccomandata di irinotecano è di 350 mg/m².
• Nei pazienti con livello di bilirubina plasmatica da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, la dose raccomandata di irinotecano è di 200 mg/m².
• Nei pazienti con livello di bilirubina plasmatica superiore a 3 volte il limite superiore della norma, l’irinotecano non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Proprietà di impiego»).

Non sono disponibili dati sull’uso di irinotecano in combinazione con altri medicinali in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Irinosindan non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché studi in questa popolazione non sono stati condotti (vedere la sezione «Proprietà di impiego»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica nei pazienti anziani. Tuttavia, la dose deve essere scelta con cautela in questa popolazione, poiché in questi pazienti è più frequente un ridotto funzionamento biologico. I pazienti di questa fascia d’età richiedono un monitoraggio più intensivo (vedere la sezione «Proprietà di impiego»).

Modalità di somministrazione

Precauzioni nella somministrazione del medicinale

Le istruzioni per la diluizione del medicinale sono riportate nella sezione «Precauzioni di sicurezza».

Pediatria

Sicurezza ed efficacia di irinotecano nei bambini non sono state ancora stabilite. I dati non sono disponibili.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente a pazienti adulti.

Sovradosaggio

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi approssimativamente doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata; tale sovradosaggio può avere esito fatale. Le reazioni avverse più rilevanti sono state neutropenia e diarrea di grado severo.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l’irinotecano. È necessario attuare un trattamento di supporto il più intensivo possibile, al fine di prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e di trattare le complicanze infettive.

Effetti indesiderati

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti accuratamente negli studi sul carcinoma colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal carcinoma colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione del medicinale) e le alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia rappresenta l'effetto tossico dose-limitante. Essa è di natura reversibile e non cumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili è stato di 8 giorni.

È stata osservata molto frequentemente una sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo.

I sintomi principali comprendono diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione aumentata, miosi e ipersalivazione, che si manifestano durante l'infusione di irinotecan o entro le prime 24 ore successivamente. Questi sintomi si risolvono dopo la somministrazione di atropina (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Monoterapia

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, considerati possibili o probabili correlati all'uso di irinotecan, in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse singole (in monoterapia)

Diaria grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di insorgenza delle feci liquide dopo l'infusione di irinotecan è stato di 5 giorni.

Nausea e vomito sono stati di gravità elevata in circa il 10% dei pazienti trattati con farmaci antiemetici.

Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% ha presentato un grado grave (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, nel 18% dei casi il numero di neutrofili è stato inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il completo recupero dei valori è avvenuto generalmente entro 22 giorni.

Neutropenia febbrile è stata osservata nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% di tutti i cicli di terapia.

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di terapia); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <8 g/dl e 0,9% con emoglobina <6,5 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di terapia), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di terapia) ha presentato un numero di piastrine ≤50000 cellule/mm³. Nel quasi totale dei pazienti, il recupero dei valori è avvenuto entro 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta. Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con monoterapia.

Astenia ha avuto un decorso grave in meno del 10% dei pazienti sottoposti a monoterapia. Il rapporto causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito. Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Esami di laboratorio. Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Terapia combinata

Le reazioni avverse descritte in questa sezione si riferiscono all'irinotecan. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del cetuximab sul profilo di sicurezza dell'irinotecan o sull'effetto dell'irinotecan sul profilo del cetuximab. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'associazione di irinotecan e cetuximab corrispondevano alle reazioni avverse attese con il cetuximab (ad esempio eruzioni acneiformi nell'88% dei casi). Ulteriori informazioni sulle reazioni avverse all'irinotecan in associazione con cetuximab sono disponibili nel foglio illustrativo dei rispettivi medicinali.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina:

molto comuni, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: trombosi/embolia;

comuni, tutti i gradi di gravità delle reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto miocardico;

comuni, reazioni avverse di grado III e IV: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo della capecitabina.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse di grado III e IV osservate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia con capecitabina o che si sono verificate con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina:

comuni, reazioni avverse di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto miocardico.

Informazioni complete sulle reazioni avverse della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nei fogli illustrativi della capecitabina e del bevacizumab.

Lo sviluppo di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab allo schema terapeutico a base di irinotecan/5-FU/FA. Inoltre, con l'uso di questo regime terapeutico si è osservato un lieve aumento della frequenza di reazioni avverse da chemioterapia di grado III/IV – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan/5-FU/FA in dose bolus. Altre informazioni sulle reazioni avverse della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo del bevacizumab.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e FA per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sulle reazioni avverse ottenuti negli studi clinici mostrano che reazioni avverse di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute, possibili o probabili correlate al trattamento, si verificano molto comunemente nei seguenti sistemi e organi: eme e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che sono state possibili o probabili correlate all'uso di irinotecan e riportate in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/FA ogni 2 settimane.

Descrizione di reazioni avverse specifiche (con terapia combinata)

Diaria grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di terapia valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9% dei casi.

Nausea e vomito di grado grave si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e nel 2,8% dei pazienti).

Stipsi dovuta all’uso di irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% ha presentato un decorso grave (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di terapia valutabili, il numero di neutrofili è stato inferiore a 1000 cellule/mm³ nel 67,3% dei pazienti, compreso il 2,7% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori richiedeva generalmente fino a 7-8 giorni.

Neutropenia febbrile è stata osservata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% di tutti i cicli di terapia.

Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia) ed erano associate a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di terapia); in 1 caso tale complicanza ha portato a esito letale.

Anemia è stata osservata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con livello di emoglobina <8 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di terapia. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia di grado grave (<50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta. Sindrome colinergica acuta transitoria di grado grave è stata osservata nell’1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia ha avuto decorso grave nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. Il rapporto di causalità tra questo evento e l’uso di irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Parametri di laboratorio. Un aumento transitorio (gradi I e II di gravità) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di grado III di questi parametri è stato osservato rispettivamente in 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di reazione avversa di grado IV.

Sono stati riportati molto raramente aumenti dei livelli di amilasi e/o lipasi.

Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con irinotecan in regime settimanale

Negli studi clinici con irinotecan sono state riportate le seguenti ulteriori reazioni avverse correlate all’uso del farmaco: dolore, sepsi, disturbo ano-rettale, infezione da Candida del tratto gastrointestinale, ipomagnesemia, eruzioni cutanee, sintomi cutanei, alterazione della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezione delle vie urinarie, dolore mammario, aumento della gamma-glutamiltransferasi, extravasazione, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, disturbi vascolari) e manifestazioni tromboemboliche (trombosi arteriosa, ictus ischemico, alterazione della circolazione cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia dei vasi periferici, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi, morte improvvisa).

Periodo post-commercializzazione

L’incidenza delle reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*Ad esempio, pneumocisti, aspergillosi broncopolmonare, candidosi sistemica.

**Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno sperimentato disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Incompatibilità. Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Precauzioni particolari per la sicurezza».

Confezione.

2 ml o 5 ml o 15 ml o 25 ml in flacone, 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sindan Pharma S.R.L.

Actavis Italia S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Bulevardul Iona Mihalache, 11, settore 1, 011171, Bucarest, Romania.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milano), Italia.