Irinosindan

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Irinosindan (Irinosindan)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la topoisomerasa I. Código ATC L01CE02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La irinotecana es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que la irinotecana frente a diversas líneas celulares tumorales de humanos y ratones. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por la irinotecana o por el SN-38 provoca daño en una sola cadena del ADN, bloqueando la horquilla de replicación y produciendo un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

Se ha establecido que la irinotecana y el SN-38 in vitro no son reconocidos significativamente por la glucoproteína P (proteína de resistencia múltiple) y ejercen actividad citotóxica sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y la vinblastina. Además, la irinotecana presenta un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). La irinotecana también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P de resistencia múltiple (leucemias P388 resistentes a la vincristina y a la doxorubicina). Además de la actividad antineoplásica del fármaco Irinosindan, el efecto farmacológico más relevante de la irinotecana es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Farmacocinética.

Absorción

Al final de la infusión, tras la administración de la dosis recomendada de 350 mg/m² de superficie corporal, los valores medios de la concentración máxima en plasma fueron de 7,7 µg/ml para la irinotecana y de 56 ng/ml para el SN-38, y los valores medios del área bajo la curva farmacocinética (AUC) fueron de 34 µg×h/ml y 451 ng×h/ml, respectivamente. El SN-38 suele presentar marcadas variaciones individuales en sus características farmacocinéticas.

Distribución

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecana en dosis de 100 a 750 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m².

La unión a las proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 65% para la irinotecana y del 95% para el SN-38.

Biotransformación

Los estudios de balance de masa y metabolismo con el fármaco marcado con isótopo 14C demostraron que más del 50% de la dosis intravenosa administrada de irinotecana se excreta sin cambios, siendo aproximadamente el 33% excretado por heces (principalmente mediante bilis) y el 22% por orina.

Cada uno de los siguientes dos vías metabólicas convierte al menos el 12% de la dosis:

• hidrólisis por acción de la carboxilesterasa, que produce el metabolito activo SN-38, que se elimina principalmente mediante glucuronidación, con posterior excreción del conjugado glucurónido por hígado y riñón (menos del 0,5% de la dosis de irinotecana); se considera que el SN-38-glucurónido se hidroliza posteriormente en el tracto intestinal;
• oxidación mediada por los citocromos P450 3A, que conduce a la ruptura del anillo piperidínico externo, formando un derivado de ácido aminopentanoico y un derivado de amina primaria.

La irinotecana sin cambios constituye la fracción principal del fármaco en plasma. A continuación, en orden decreciente de concentración, se encuentran el derivado de ácido aminopentanoico, el SN-38-glucurónido y el SN-38. Solo el SN-38 presenta una actividad citotóxica significativa.

Eliminación

En un estudio de Fase I con 60 pacientes que recibieron irinotecana en dosis de 100 a 750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se demostró que el perfil de eliminación de la irinotecana presenta un carácter bifásico o trifásico. La depuración plasmática media fue de 15 l/h/m². El período medio de semivida en plasma fue de 12 minutos en la primera fase, 2,5 horas en la segunda fase y 14,2 horas en la fase terminal de un modelo trifásico. La eliminación del SN-38 es bifásica, y la duración media del período de semivida en la fase terminal es de 13,8 horas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, la depuración de la irinotecana se reduce en un 40%. En pacientes de este grupo, la administración de una dosis de irinotecana de 200 mg/m² produce una exposición al fármaco en plasma equivalente a la obtenida con una dosis de 350 mg/m² en pacientes con cáncer y función hepática normal.

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional de la irinotecana en una muestra de 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Estos pacientes recibieron irinotecana en diferentes dosis y regímenes de dosificación en estudios de Fase II. Los parámetros farmacocinéticos, determinados mediante un modelo tricompartmental, fueron similares a los obtenidos en estudios de Fase I. Los resultados de todos los estudios indican que la exposición a la irinotecana (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis de CPT-11. La farmacocinética de estos compuestos no depende del número de ciclos previos de tratamiento ni del régimen de dosificación.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La intensidad de los principales efectos tóxicos asociados con la irinotecana (por ejemplo, leucopenia y diarrea) está relacionada con el nivel de exposición (AUC) del principio activo y del metabolito SN-38. Se ha establecido una correlación significativa entre la intensidad de la toxicidad hematológica (valores mínimos alcanzados por leucocitos y neutrófilos) o la diarrea y los valores de AUC de la irinotecana y del metabolito SN-38 durante la monoterapia.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1. La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, el metabolito activo de la irinotecana, mediante la formación del SN-38-glucurónido (SN-38G), que es inactivo. El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diferentes velocidades de metabolismo entre pacientes. Las variantes genéticas más estudiadas de UGT1A1 son UGT1A1*28 y UGT1A1*6. Estas variantes, así como otros trastornos hereditarios de la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los pacientes que son metabolizadores lentos de UGT1A1 (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6) tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, como neutropenia y diarrea, tras la administración de irinotecana debido a la acumulación de SN-38. Según datos de varios metaanálisis, el riesgo es mayor en pacientes que reciben irinotecana en dosis >180 mg/m² (ver sección «Precauciones de uso»). La genotipificación para UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea. Los homocigotos para UGT1A1*28 se encuentran con una frecuencia del 8-20% en las poblaciones europea, africana, del Cercano Oriente y latinoamericana. En estas poblaciones, la variante *6 es casi inexistente. En la población del este asiático, la frecuencia de *28/*28 es de aproximadamente 1-4%, 3-8% para *6/*28 y 2-6% para *6/*6. En las poblaciones centro y surasiáticas, la frecuencia de *28/*28 es de aproximadamente 17%, 4% para *6/*28 y 0,2% para *6/*6.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico:

• en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (FA) en pacientes que previamente no han recibido quimioterapia;
• en monoterapia en pacientes en los que el tratamiento con 5-fluorouracilo ha sido ineficaz.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS, con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que previamente no han recibido quimioterapia o después de una terapia citotóxica ineficaz que incluyó irinotecán.

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico del colon y recto como terapia de primera línea.

Irinotecán en combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab) como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones de uso»);
• hipersensibilidad al clorhidrato de irinotecán o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (ver sección «Precauciones de uso»);
• insuficiencia medular grave;
• estado general del paciente >2 (según la clasificación de la OMS);
• uso concomitante con hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• vacunas vivas atenuadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando se administre junto con cetuximab, bevacizumab o capecitabina, las contraindicaciones adicionales se detallan en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Medidas especiales de seguridad.

Como con otros agentes antineoplásicos, debe tenerse precaución al manipular y administrar el medicamento Irinotecán. Es necesario utilizar gafas protectoras, mascarilla y guantes.

Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente con agua.

Preparación de la solución para administración intravenosa

De forma similar a otros medicamentos inyectables, la solución de Irinotecán debe prepararse siguiendo las normas de asepsia.

Si se observa cualquier precipitado en el frasco o tras la reconstitución, el medicamento debe desecharse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de agentes citotóxicos.

Respetando las normas de asepsia, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de solución concentrada de Irinotecán del frasco y transferirla a una bolsa o frasco de 250 ml que contenga solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%. Agitar suavemente el recipiente manualmente para mezclar completamente la solución para perfusión.

La estabilidad química y física del medicamento se ha demostrado tras la dilución en las soluciones para perfusión recomendadas durante 24 horas a 30 °C y 48 horas a 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras la dilución. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y condiciones de almacenamiento durante el uso recae en el usuario. En general, el tiempo de almacenamiento no debe exceder 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C, excepto cuando la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Eliminación

Todo medicamento no utilizado y todos los materiales empleados para la dilución y administración deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos estándar del centro médico.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Hipérico – disminución de la concentración plasmática del metabolito activo del irinotecán, SN-38. En un pequeño estudio de farmacocinética (n=5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42% en la concentración plasmática de SN-38, metabolito activo del irinotecán. Por lo tanto, no debe administrarse hipérico junto con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) – riesgo de reacción generalizada a la vacuna con posible resultado letal. El uso concomitante está contraindicado durante el tratamiento con irinotecán y durante 6 meses tras la interrupción de la quimioterapia. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida.

Uso concomitante no recomendado (ver sección «Precauciones de uso»)

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán, y debe evitarse (ver sección «Precauciones de uso»).

Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) – riesgo de disminución de la exposición al irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido, y reducción de los efectos farmacodinámicos. Resultados de varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivos inductores de CYP3A4 provoca una disminución de la exposición al irinotecán, SN-38 y SN-38-glucurónido, reduciendo así los efectos farmacodinámicos. El efecto de estos fármacos anticonvulsivos se tradujo en una reducción del AUC de SN-38 y SN-38-glucurónido en un 50% o más. Además de la inducción del citocromo P450 3A, la disminución de la exposición al irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a un aumento de la glucuronidación y una excreción biliar más intensa. Adicionalmente, en el caso de la fenitoína, existe riesgo de empeoramiento de las convulsiones debido a la reducción de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal provocada por los agentes citotóxicos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina) – un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87% y aumentó el AUC de SN-38 en un 109% en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib) – riesgo de aumento de la exposición sistémica a SN-38, metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tenerlo en cuenta si no puede evitarse esta combinación.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib) – riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la reducción del metabolismo del irinotecán por acción del crizotinib o idelalisib.

Precaución durante la administración

Antagonistas de la vitamina K – aumento del riesgo de hemorragia y trombosis en enfermedades tumorales. Si se indican antagonistas de la vitamina K, debe monitorizarse con mayor frecuencia el valor de la Relación Normalizada Internacional (INR).

Precaución durante el uso concomitante

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus) – inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Bloqueantes neuromusculares – no puede descartarse la interacción entre el irinotecán y los agentes que bloquean la transmisión neuromuscular. El irinotecán posee actividad anticolinesterásica; los fármacos con actividad anticolinesterásica pueden prolongar la duración del bloqueo neuromuscular inducido por succinilcolina y antagonizar el bloqueo neuromuscular inducido por agentes no despolarizantes.

Otras combinaciones

5-FU/FA – la administración conjunta de 5-FU/FA en terapia combinada no modifica la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab – los resultados de un estudio específico sobre interacción entre medicamentos mostraron ausencia de influencia significativa de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán y su metabolito activo SN-38. Sin embargo, no se excluye un aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab – no hay evidencia de que cetuximab afecte al perfil de seguridad del irinotecán ni de que el irinotecán afecte al perfil de cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo fluorocitosina como profármaco del 5-fluorouracilo) – los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros agentes antitumorales que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

Irinotecán debe administrarse únicamente en centros especializados en quimioterapia citotóxica y bajo la supervisión de un médico con experiencia en oncología.

Debido a la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas, irinotecán debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance entre los beneficios esperados y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

• tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general de 2 (según la escala de la OMS);
• en casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el manejo de reacciones adversas (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea, combinado con la ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea retardada); a estos pacientes se recomienda un seguimiento cuidadoso en condiciones hospitalarias.

Cuando se utiliza irinotecán como monoterapia, generalmente se administra según un esquema de administración cada 3 semanas. Sin embargo, un esquema de administración semanal puede considerarse en pacientes que requieran un seguimiento más estrecho o que tengan un riesgo particular de desarrollar neutropenia grave.

Diarréa retardada

Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de aparición de diarrea retardada, que puede ocurrir más de 24 horas después de la administración de Irinosindán y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. En tratamientos con monoterapia, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración del fármaco. Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre la aparición de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica; pacientes con leucocitosis basal; pacientes con estado general ≥2; y pacientes de sexo femenino. En ausencia de un tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, al paciente se le debe recomendar el consumo abundante de líquidos que contengan electrolitos y se debe iniciar inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado en el servicio donde se administró Irinosindán. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder comenzar el tratamiento de la diarrea inmediatamente después de su aparición. Además, el paciente debe informar sobre la aparición de diarrea al médico del servicio donde se le administró Irinosindán.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en el uso de altas dosis de loperamida (4 mg como dosis inicial, seguido de 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuar durante al menos 12 horas después del último episodio de evacuación líquida. El esquema de tratamiento no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica, pero tampoco debe durar menos de 12 horas.

En caso de que la diarrea se acompañe de neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del uso de antibióticos para tratar la diarrea, se recomienda la hospitalización del paciente en los siguientes casos:

• diarrea acompañada de fiebre;
• diarrea grave (que requiera hidratación intravenosa);
• diarrea que persista durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe utilizar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan desarrollado diarrea retardada en ciclos previos de tratamiento.

Se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores en pacientes con diarrea grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Hematología

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radiación pélvica/abdominal en comparación con aquellos que no la habían recibido. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con Irinosindán, se recomienda realizar un control semanal del análisis sanguíneo completo. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38 °C y recuento de neutrófilos ≤1000 células/mm³) debe tratarse urgentemente en un entorno hospitalario con antibióticos intravenosos de amplio espectro.

Se recomienda reducir la dosis en la siguiente administración de Irinosindán en pacientes con reacciones adversas graves del sistema sanguíneo (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con diarrea grave, aumenta el riesgo de infecciones y toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis sanguíneo completo.

Alteraciones de la función hepática

Se debe realizar un estudio de la función hepática antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente. A los pacientes con niveles plasmáticos de bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces por encima del límite superior normal se les debe realizar un análisis sanguíneo completo semanalmente debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán y, por tanto, al mayor riesgo de hematotoxicidad en este grupo de pacientes. El fármaco no debe administrarse a pacientes cuyo nivel de bilirrubina supere más de 3 veces el límite superior normal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Náuseas y vómitos

Se recomienda un tratamiento profiláctico con antieméticos antes de cada administración de Irinosindán. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración del fármaco. Los pacientes con vómitos acompañados de diarrea retardada deben hospitalizarse urgentemente.

Síndrome colinérgico agudo

En ausencia de contraindicaciones clínicas, ante la aparición de un síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y salivación aumentada), se debe administrar sulfato de atropina 0,25 mg por vía subcutánea.

Estos síntomas, que pueden presentarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocian con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que la frecuencia de aparición aumente con dosis más altas de irinotecán.

Se debe tener precaución en pacientes con asma bronquial. A los pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina antes de la siguiente administración de Irinosindán.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden presentarse casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta mediante la formación de infiltrados en los pulmones. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de esta enfermedad se incluyen el uso de fármacos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Los pacientes con factores de riesgo conocidos deben vigilarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento con irinotecán por la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación

Aunque irinotecán no se considera un fármaco vesicante, debe administrarse con precaución y debe controlarse el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, se debe tener precaución al seleccionar la dosis de Irinosindán en este grupo de pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal

No se debe administrar el fármaco Irinosindán a pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función renal

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos eventos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación secundaria a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal secundaria al síndrome de lisis tumoral.

Radioterapia

Los pacientes que previamente han recibido radiación pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación >25% de la médula ósea en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones cardíacas

Tras el tratamiento con irinotecán se ha observado el desarrollo de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardíaca y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Por tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren un seguimiento cuidadoso. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

Los pacientes con metabolismo lento de UGT1A1, como los pacientes con síndrome de Gilbert (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6), tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia grave y diarrea tras el tratamiento con irinotecán. Este riesgo aumenta con dosis más altas de irinotecán.

Aunque no se ha establecido con precisión la reducción inicial de la dosis, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán en pacientes con metabolismo lento de UGT1A1, especialmente en aquellos que reciben dosis >180 mg/m² o en pacientes debilitados. Se deben considerar las guías clínicas pertinentes para la dosificación en este grupo de pacientes. Las dosis posteriores pueden aumentarse según la tolerancia individual del paciente al tratamiento.

La genotipificación de UGT1A1 puede utilizarse para identificar pacientes con mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea, aunque el beneficio clínico de la genotipificación antes del tratamiento no está claro, ya que el polimorfismo UGT1A1 no explica toda la toxicidad observada durante la terapia con irinotecán.

Otros

Debe evitarse la administración concomitante de irinotecán con un inhibidor potente (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4, ya que esta combinación puede alterar el metabolismo de irinotecán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

En pacientes con deshidratación debida a diarrea y/o vómitos, así como en pacientes con sepsis, se han notificado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria.

Este medicamento contiene 45 mg de sorbitol por cada ml de concentrado. El sorbitol es una fuente de fructosa. No debe administrarse este fármaco a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), salvo en casos de extrema necesidad. En lactantes y niños pequeños (menores de 2 años), la IHF puede no haber sido aún diagnosticada. Los medicamentos (que contienen fructosa) administrados por vía intravenosa pueden poner en peligro la vida de pacientes con IHF y no deben administrarse a este grupo de pacientes, excepto en casos de necesidad clínica aguda y en ausencia de alternativas. Antes de prescribir este medicamento, debe obtenerse un historial detallado sobre los síntomas de IHF en cada paciente.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción

Debido al potencial genotóxico del medicamento, las pacientes féminas con capacidad de tener hijos deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis de irinotecán.

Debido al potencial genotóxico del medicamento, los pacientes masculinos con parejas féminas con capacidad de tener hijos deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante 3 meses tras la última dosis de irinotecán.

Embarazo

Los datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas son limitados. En estudios en animales se ha demostrado que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratógenos. Por tanto, considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, no debe administrarse irinotecán durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No debe administrarse irinotecán a mujeres con capacidad de tener hijos hasta que se haya excluido el embarazo. Debe evitarse el embarazo si alguno de los miembros de la pareja recibe irinotecán.

Lactancia

Los datos disponibles son limitados, pero sugieren que irinotecán y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna humana. Por tanto, debido al riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Irinosindán (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No existe información sobre el efecto de irinotecán en la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado efectos adversos de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia. Antes de iniciar el tratamiento con irinotecán, se debe considerar la posibilidad de conservar las células sexuales en los pacientes.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

Irinotecán tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o trastornos visuales durante las 24 horas posteriores a la administración de irinotecán y se les debe recomendar que, si presentan estos síntomas, no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos. Después de la dilución, la solución de irinotecán para perfusión debe administrarse por vía venosa periférica o central.

Dosis recomendadas

Monoterapia (para pacientes previamente tratados)

La dosis recomendada del medicamento es de 350 mg/m² de superficie corporal, que debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos cada 3 semanas (véanse las secciones «Precauciones especiales de seguridad» y «Instrucciones de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados)

La eficacia y seguridad del uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA se evaluaron según el siguiente esquema posológico:

• Irinotecán hidrocloruro + 5-FU/FA cada 2 semanas

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² una vez cada 2 semanas, en forma de perfusión intravenosa de 30-90 minutos de duración, seguida de la perfusión de ácido folínico o 5-fluorouracilo.

La información sobre las dosis y la forma de administración concomitante de cetuximab puede encontrarse en el prospecto de este medicamento.

Generalmente, el irinotecán se administra en las mismas dosis utilizadas en los últimos ciclos del esquema previo con irinotecán. El irinotecán no debe administrarse antes de 1 hora después de finalizar la perfusión de cetuximab.

La información sobre las dosis y la forma de administración de bevacizumab puede encontrarse en el prospecto de bevacizumab.

La información sobre las dosis y el uso de irinotecán en combinación con capecitabina se encuentra en las secciones correspondientes del prospecto de capecitabina.

Adaptación de la dosis

El irinotecán debe administrarse solo tras la resolución completa de todos los efectos adversos hasta un nivel de toxicidad grado 0 o 1 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC), y solo después de que la diarrea inducida por el tratamiento haya sido completamente controlada.

Al inicio del siguiente ciclo de perfusión, las dosis de irinotecán hidrocloruro y 5-FU deben reducirse en función de la gravedad máxima de las reacciones adversas observadas durante la perfusión anterior. Si fuera necesario, el tratamiento debe posponerse 1-2 semanas hasta la resolución de los efectos adversos surgidos durante el tratamiento.

La dosis de irinotecán hidrocloruro y 5-FU debe reducirse en un 15-20% ante la aparición de los siguientes efectos adversos:

• toxicidad hematológica [neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III-IV acompañada de fiebre grados II-IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV)];
• toxicidad no hematológica (grados III-IV).

Debe seguirse las recomendaciones de ajuste de dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán, según la información proporcionada en el prospecto de este medicamento.

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán y capecitabina, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día, según lo indicado en el prospecto de capecitabina. La información sobre el ajuste de dosis en caso de terapia combinada también se encuentra en el prospecto de capecitabina.

Duración del tratamiento

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

Monoterapia

En pacientes con estado general ≤2, la dosis inicial de irinotecán debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50%, el aclaramiento de irinotecán se reduce, aumentando así el riesgo de hematotoxicidad. Por lo tanto, en esta población debe realizarse un control semanal de los parámetros del hemograma.

• En pacientes con nivel de bilirrubina en plasma sanguíneo hasta 1,5 veces el límite superior normal, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m².
• En pacientes con nivel de bilirrubina en plasma sanguíneo entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/m².
• En pacientes con nivel de bilirrubina en plasma sanguíneo superior a 3 veces el límite superior normal, no se debe utilizar irinotecán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteración de la función renal

El irinotecán no se recomienda en pacientes con alteración de la función renal, ya que no se han realizado estudios en este grupo de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse precaución al seleccionar la dosis en este grupo de pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Estos pacientes requieren una observación más intensiva (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vía de administración

Precauciones durante la administración del medicamento

Las instrucciones para la dilución del medicamento se encuentran en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Niños

La seguridad y eficacia de irinotecán en niños aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

El medicamento debe administrarse únicamente a pacientes adultos.

Sobredosificación.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosificación con dosis aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada; esta sobredosificación puede tener consecuencias letales. Las reacciones adversas más significativas fueron neutropenia y diarrea de grado grave.

Tratamiento. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe aplicarse un tratamiento de soporte intensivo, destinado a prevenir la deshidratación provocada por la diarrea y a tratar las complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre las reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre el cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para otras indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas limitantes de la dosis más frecuentes (≥1/10) con irinotecán son la diarrea retardada (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos sanguíneos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. Esta neutropenia era reversible y no acumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave.

Sus principales síntomas incluían diarrea precoz y otros diversos síntomas como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y aumento de la salivación, que aparecían durante la infusión de irinotecán o en las primeras 24 horas tras la infusión. Estos síntomas desaparecían tras la administración de atropina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Monoterapia

Se han notificado las reacciones adversas que se enumeran a continuación, consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas)
Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Neutropenia, anemia
	Frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Trastornos del tubo digestivo	Muy frecuente	Diárea, vómitos, náuseas, dolor abdominal
	Frecuente	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Mucositis, fiebre, astenia
Exámenes de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento de los niveles de bilirrubina, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia)

Diárea grave se observó en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14%. El tiempo medio hasta la aparición de heces líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

Náuseas y vómitos tuvieron un curso grave en aproximadamente el 10% de los pacientes que recibieron medicamentos antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10% de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7% de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se observó en el 22,6%. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 18% el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 7,6% con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente tomó hasta 22 días.

Neutropenia febril se observó en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron aproximadamente en el 10,3% de los pacientes (2,5% de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se notificó en aproximadamente el 58,7% de los pacientes (8% con nivel de hemoglobina <8 g/dL y 0,9% con nivel de hemoglobina <6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 7,4% de los pacientes (1,8% de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9% de los pacientes (0,2% de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤50000 células/mm³. En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros tomó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo. Se observó un síndrome colinérgico agudo transitorio y grave en el 9% de los pacientes que recibieron monoterapia.

Asthenia tuvo un curso grave en menos del 10% de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán no se estableció claramente. Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12% de los pacientes que recibieron monoterapia.

Indicadores de laboratorio. Un aumento leve o moderado transitorio en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2%, 8,1% y 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento leve o moderado transitorio en el nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3% de los pacientes.

Terapia combinada

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán. No hay datos sobre el efecto de cetuximab en el perfil de seguridad del irinotecán o sobre el efecto del irinotecán en el perfil de cetuximab. Las reacciones adversas adicionales registradas con la administración concomitante de irinotecán y cetuximab correspondieron a las reacciones adversas esperadas con cetuximab (por ejemplo, erupciones acnéiformes en el 88% de los casos). La información sobre reacciones adversas con irinotecán cuando se administra concomitantemente con cetuximab también puede encontrarse en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de las reacciones observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina:

muy frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia;

frecuentes, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio;

frecuentes, reacciones adversas grados III y IV: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina se proporciona en el prospecto de capecitabina.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las reacciones observadas con la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina:

frecuentes, reacciones adversas grados III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab se proporciona en los prospectos de capecitabina y bevacizumab.

El desarrollo de hipertensión arterial grado III fue el principal riesgo clínicamente significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de dosis en bolo irinotecán/5-FU/FA. Además, con este régimen de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia grados III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con pacientes que recibieron solo el régimen en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Otra información sobre reacciones adversas con terapia combinada con bevacizumab se proporciona en el prospecto de bevacizumab.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que son muy frecuentes reacciones adversas de grado III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, en las siguientes categorías de sistemas orgánicos: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el uso de irinotecán y que se notificaron en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m2 cada 2 semanas)
Clase de sistema orgánico	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia
	Frecuente	Neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Trastornos del tubo digestivo	Muy frecuente	Diárea, vómitos, náuseas
	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Inflamación de las mucosas, astenia
	Frecuente	Fiebre
Pruebas de laboratorio	Muy frecuente	Aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada)

Diárea grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos de grado grave se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y el 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se presentó en el 9,8 %. En los ciclos de tratamiento evaluables, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 67,3 % de los pacientes, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente duró hasta 7-8 días.

Neutropenia febril se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Infecciones ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociadas con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia de grado grave (<50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo. Se observó un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Asthenia tuvo un curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio. Se observó un aumento transitorio (grados I y II de gravedad) en los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado III de gravedad en los niveles de estos parámetros se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de gravedad de esta reacción adversa.

Muy raramente se notificaron casos de aumento de los niveles de amilasa y/o lipasa.

Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán en régimen semanal

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastorno ano-rectal, infección por candidiasis del tracto gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, trastornos cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor en las glándulas mamarias, aumento de la gammaglutamiltransferasa, extravasación, síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, trastornos vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, trombosis venosa profunda, embolia de vasos periféricos, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis, muerte súbita).

Experiencia poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el período poscomercialización es desconocida (no puede determinarse sobre la base de los datos disponibles).

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Colitis pseudomembranosa, un caso de los cuales fue confirmado documentalmente mediante análisis bacteriológico (Clostridium difficile); sepsis; infección fúngica*; infección vírica**
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia con anticuerpos antitrombocitarios
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad; reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Deshidratación (como consecuencia de diarrea y vómitos); hipovolemia
Trastornos del sistema nervioso	Trastornos del habla, principalmente de carácter reversible y en algunos casos asociados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán; parestesia; contracciones musculares involuntarias
Trastornos cardíacos	Hipertensión arterial (durante o después de la infusión); insuficiencia cardiocirculatoria***
Trastornos vasculares	Hipotensión***
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta mediante infiltrados pulmonares, rara durante el tratamiento con irinotecán (se han notificado casos de efectos precoces como disnea, véase la sección «Instrucciones de uso»); disnea; hipo
Trastornos gastrointestinales	Obstrucción intestinal; íleo (también se han notificado casos de íleo sin colitis previa); megacolon; hemorragia gastrointestinal; colitis, en casos aislados complicada con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis; colitis isquémica; colitis ulcerosa; aumento sintomático o asintomático de los niveles de enzimas pancreáticas; perforación intestinal
Trastornos del hígado y de la vía biliar	Esteatohepatitis; esteatosis hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas
Trastornos del músculo esquelético y del tejido conjuntivo	Calambres
Trastornos renales y urinarios	Alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, que generalmente se observaron en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de una toxicidad gastrointestinal grave***; insuficiencia renal***
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en el lugar de la infusión
Pruebas de laboratorio	Aumento del nivel de amilasa en sangre; aumento del nivel de lipasa; hipokalemia; hiponatremia, principalmente relacionada con diarrea y vómitos; en ausencia de metástasis hepáticas progresivas, los casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) se notificaron muy raramente

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

**Herpes zóster, gripe, reactivación del virus de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

***Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiovascular se han observado en pacientes que han sufrido deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y en un lugar fuera del alcance de los niños.

No congelar.

Incompatibilidades. No mezclar con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Envase.

2 ml, 5 ml, 15 ml o 25 ml por frasco, 1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sindan Pharma S.R.L.

Actavis Italia S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Bulevardul Ionei Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milán), Italia.