Ирнизет

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИРНИЗЕТ (IRNIZET)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, в целом свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Растительные алкалоиды. Ингибиторы топоизомеразы 1 (ТОР 1). Иринотекан. Код АТХ L01 СЕ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан — это полусинтетическое вещество, производное камптотецина. Это противоопухолевое средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликационную вилку ДНК и вызывают цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Помимо противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обусловливает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в популяции. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в промоторной области; этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (например, синдром Жильбера или синдром Криглера — Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера — Найяра (типы 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) относятся к группе повышенного риска развития гематологической токсичности (степени III и IV) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м2). Связь между генотипом UGT1A1 и развитием диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам с известной гомозиготностью по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за этими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. У пациентов, у которых при предыдущих курсах лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы для этой группы пациентов не установлена. Все последующие изменения дозировки следует проводить с учётом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трёхфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс составляет 15 л/ч/м2, объём распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м2 площади поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трёхфазовой модели составлял 12 мин, во второй фазе — 2,5 часа, в третьей фазе — 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

In vitro связывание с белками плазмы крови иринотекана составляло приблизительно 65 %, а метаболита SN-38 — 95 %.

Более 50 % дозы иринотекана, введённого внутривенно, выводится в неизменённом виде, 33 % выводится с калом, в основном через жёлчь, и 22 % — с мочой.

Клиренс иринотекана снижается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов при дозе иринотекана 200 мг/м2 концентрация препарата в плазме крови была сопоставима с таковой у больных раком с нормальными показателями функции печени при дозе 350 мг/м2.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием [площади под кривой «концентрация — время» (AUC)] неизменённого иринотекана и его метаболита SN-38. Наблюдалась существенная взаимосвязь между гематологической токсичностью (снижением количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Клинические характеристики.

Показания.

Ирнизет применять для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК), если пациенты ранее не получали химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии, если режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Ирнизет в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали химиотерапию или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Ирнизет применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Ирнизет применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов в анамнезе.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).
• Период грудного вскармливания (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.
• Совместное лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Введение живых аттенуированных вакцин.

Полная информация о противопоказаниях к применению цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой. Снижение активного метаболита иринотекана (irinotecan), SN-38, уровня плазмы крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан (irinotecan) 350 мг/м² со зверобоем (Hypericum perforatum) 900 мг, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита иринотекана (irinotecan), SN-38, в плазме крови на 42 %. В результате зверобой нельзя применять одновременно с иринотеканом (irinotecan).

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки). Риск генерализованной реакции на вакцины может быть летальным. Противопоказано одновременное применение иринотекана (irinotecan) во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное введение иринотекана (irinotecan) с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана (irinotecan), и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид). Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A4 снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и глюкуронида SN-38 на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Кроме того, при применении с фенитоином существует риск обострения судорог вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Риск увеличения системной экспозиции SN-38 — активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если применение такой комбинации избежать нельзя.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб) — риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделалисибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Ирнизет следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К. Увеличение риска геморрагических и тромботических осложнений при онкологических заболеваниях. При наличии показаний к применению антикоагулянтов — антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Лекарственные средства, при одновременном применении с которыми с иринотеканом имеются предостережения:

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Избыточное подавление иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной передачи. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также обладающие антихолинэстеразным действием, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокады суксаметония и противодействовать нейромышечной блокаде недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации:

5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможности повышения токсичности, обусловленной их фармакологическими свойствами.

Цетуксимаб. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противораковыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Применять лекарственное средство Ирнизет следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противоопухолевой химиотерапии.

С учетом характера и частоты развития побочных реакций, в нижеперечисленных случаях Ирнизет необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения:

• для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 по шкале ВОЗ;
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при развитии отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Когда Ирнизет применяется как монотерапия, его обычно назначают по схеме один раз в 3 недели. Однако для пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение, или у которых повышен риск тяжелой нейтропении, может потребоваться еженедельная схема дозирования.

Отсроченная диарея.

Пациентов следует проинформировать о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения лекарственного средства Ирнизет и в любое время до следующего курса лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стулов составила 5 дней с момента введения препарата иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщать врачу о развитии диареи и незамедлительно начинать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи входят пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты с гиперлейкоцитозом на исходном уровне, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии адекватного лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Противодиарейное лечение следует проводить в отделении, где пациенту вводили Ирнизет. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после её возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о появлении диареи своему врачу или врачу отделения, где ему вводили Ирнизет.

Рекомендуемое на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении, затем по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стулов. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов из-за риска развития паралитической непроходимости кишечника; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейной терапии следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (требующая регидратации внутривенным путем);
• диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях, даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (США) (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, ранее получавших облучение органов малого таза / брюшной полости, по сравнению с пациентами, не получавшими такого облучения. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность развития нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был ниже 1,0 мг/дл.

Во время лечения препаратом Ирнизет рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Если уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение лекарственного средства противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом Ирнизет рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные средства. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Если рвота сопровождается отсроченной диареей, пациенту требуется госпитализация в кратчайшие сроки для проведения адекватного лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг сульфата атропина подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечение пациентов с астмой следует проводить с осторожностью. Пациентам с тяжелой степенью острого холинергического синдрома перед каждым последующим применением лекарственного средства Ирнизет рекомендуется проводить профилактическое лечение сульфатом атропина.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения этим препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся образованием инфильтратов в легких, но заболевание может привести к летальному исходу. К возможным факторам риска развития интерстициальной болезни легких относятся применение препаратов, токсичных для легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За пациентами с наличием факторов риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим некроз тканей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с более высокой частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, дозу лекарственного средства Ирнизет пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять Ирнизет до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Данной группе пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием заболеваний сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, имевших множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры по предотвращению беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам — во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Одновременное введение иринотекана (irinotecan) с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана (irinotecan), и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует назначать Ирнизет.

Лекарственное средство содержит сорбит. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, врач должен это учитывать, прежде чем назначать лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция для мужчин и женщин.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры по предотвращению беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам репродуктивного возраста — во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения.

Период беременности.

Данных о применении иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, с учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, не следует применять этот препарат во время беременности, за исключением экстренной необходимости.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, в связи с возможностью возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ирнизет умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Ирнизет составляет 350 мг/м² поверхности тела, которую следует вводить внутривенно капельно в течение 30–90 мин каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали при применении нижеприведённой схемы дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

• Ирнизет + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м² 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информация о дозах и способах сопутствующего применения цетуксимаба содержится в краткой характеристике этого лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и в предыдущих курсах лечения по схемам, включающим иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Информацию о дозировке и способах применения бевацизумаба следует искать в краткой характеристике этого лекарственного средства. О дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и соответствующих разделах краткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Ирнизет следует вводить после исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI CTC [общие критерии оценки токсичности Национального института рака (США)] и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего курса введения путём инфузии дозу лекарственного средства Ирнизет и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжёлой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу лекарственного средства Ирнизет и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20 %:

• гематотоксичность [нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)];
• негематологическая токсичность (III–IV степени).

Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно краткой характеристике цетуксимаба.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки. За информацией о коррекции дозы при комбинированной терапии следует обращаться к краткой характеристике капецитабина.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Ирнизет следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков непереносимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Ирнизет необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому данной категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² поверхности тела.
• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м² поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза применять иринотекан не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применять Ирнизет пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Вместе с тем, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них значительно чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность иринотекана у детей ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Ирнизет следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Обязательно использование защитных очков, маски и перчаток.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно промыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки — немедленно промыть водой.

Подобно другим препаратам, вводимым путём инъекции, раствор лекарственного средства Ирнизет следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в приготовленном растворе присутствует заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, необходимо набрать калиброванным шприцем необходимое количество лекарственного средства Ирнизет из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объёмом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешать раствор, вручную поворачивая ёмкость.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения лекарственного средства, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Лекарственное средство предназначено только для взрослых. Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до настоящего времени не установлены. Данные о применении препарата детям отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. Поступали сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, приблизительно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжёлая нейтропения и тяжёлая диарея.

Лечение. Антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства по другим показаниям, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозоограничивающими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозоограничивающим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

Ниже перечислены побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением лекарственного средства Ирнизет, наблюдавшиеся у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели)
Системы органов (MedDRA)	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения, анемия
	Часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе
	Часто	Запор
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Алопеция (обратимая)
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения
Лабораторные исследования	Часто	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)], повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких стулов после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, из которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) отмечалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка на фоне тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2 % пациентов и в 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия возникала примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), из которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤50000 клеток/мм³. У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в отсутствие инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом сообщалось о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформная сыпь — в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, наблюдавшиеся при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным значимым риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе комбинации препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Проводились исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

В ходе клинических исследований очень часто наблюдались побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака (США), которые возможно или вероятно связаны с применением терапии, со стороны следующих систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и наблюдались у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели)
Системы органов (MedDRA)	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
	Часто	Боль в животе, запор
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Алопеция (обратимая)
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых оболочек, астения
	Часто	Лихорадка
Лабораторные исследования	Очень часто	Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка на фоне тяжелой нейтропении наблюдалась у 3,4 % пациентов и в 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции имели место примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и в 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели.

Транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровней этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, возникновение которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о таких побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в период постмаркетингового наблюдения, неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Системы органов (MedDRA)	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтверждён результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция**
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител
Со стороны пищеварения и метаболизма	Обезвоживание (вследствие диареи и рвоты); гиповолемия
Со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции
Со стороны нервной системы	Нарушения речи, преимущественно обратимые, в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; непроизвольные сокращения мышц
Со стороны сердца	Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность***
Со стороны сосудов	Гипотензия***
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Интерстициальные заболевания лёгких, проявляющиеся в виде лёгочных инфильтратов, наблюдаются редко при лечении иринотеканом; одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита; мегаколон; желудочно-кишечное кровотечение; колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника
Печеночные и желчевыводящие нарушения	Стегатогепатоз, жировой гепатоз
Со стороны кожи и подкожной ткани	Кожные реакции
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Судороги
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфекцией и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжёлой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность***
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции	Реакции в месте инфузии
Лабораторные исследования	Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание в результате диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

Упаковка.

По 2 мл / 40 мг или 5 мл / 100 мг, или 15 мл / 300 мг, или 25 мл / 500 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Юджиа Фарма Спешэлитис Лимитед / Eugia Pharma Specialities Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 550, 551 и 552, Колтур Вилладж, Шамирпет Мандал, Медчал-Малкаджирі, район Медчал, Телангана, 500101, Индия / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, India.