Irnizet

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IRNIZET (IRNIZET)

Composición:

Principio activo: irinotecán;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán trihidratado;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para inyección, nitrógeno.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, de incolora a amarillo pálido, generalmente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal. Inhibidores de la topoisomerasa I (TOP I). Irinotecán. Código ATC L01CE02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Irinizet es una sustancia semisintética derivada del camptotecano. Es un medicamento antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la topoisomerasa I del ADN. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza a un compuesto denominado SN-38, que en comparación con el irinotecán es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico frente a diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la topoisomerasa I del ADN por acción del irinotecán o del SN-38 provoca daños en la cadena sencilla del ADN, lo que bloquea la horquilla de replicación del ADN y conduce a un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico de la fase S del ciclo celular.

Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más relevante del irinotecán es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Pacientes con actividad reducida de UGT1A1.

La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, metabolito activo del irinotecán, formando el SN-38-glucurónido (SN-38G), inactivo. El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diferentes variantes en la intensidad del metabolismo en la población. Una variante particular del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora y se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otras alteraciones hereditarias en la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad reducida de esta enzima. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de presentar toxicidad hematológica (grados III y IV) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (>150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.

A los pacientes con conocida homocigosis para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. Sin embargo, debe vigilarse estrechamente la aparición de toxicidad hematológica en estos pacientes. En los pacientes que hayan presentado toxicidad hematológica durante tratamientos previos, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado con precisión la magnitud de la reducción de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Cualquier ajuste adicional de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual del paciente al tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»). Actualmente, los datos clínicos disponibles son insuficientes para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes para los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Tras la administración de irinotecán en dosis de 100-750 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, se observa una eliminación plasmática bifásica o trifásica del irinotecán. El aclaramiento plasmático medio es de 15 l/h/m², y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de 157 l/m² de superficie corporal. El período medio de semivida plasmática durante la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, durante la segunda fase de 2,5 horas y durante la tercera fase de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica, con un período medio de semivida terminal de 13,8 horas.

En estudios in vitro, la unión a las proteínas plasmáticas del irinotecán fue aproximadamente del 65 % y del metabolito SN-38 del 95 %.

Más del 50 % de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina sin cambios, siendo el 33 % eliminado por heces, principalmente a través de la bilis, y el 22 % por orina.

El aclaramiento del irinotecán disminuye casi en un 40 % en pacientes con bilirrubinemia (concentración de bilirrubina total en suero entre 1,5 y 3 veces por encima del límite superior normal). En estos pacientes, con una dosis de irinotecán de 200 mg/m², la concentración plasmática del fármaco fue comparable a la observada en pacientes con cáncer y función hepática normal tratados con una dosis de 350 mg/m².

La intensidad de los efectos tóxicos más pronunciados del irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición al fármaco, medida como el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del irinotecán sin metabolizar y de su metabolito SN-38. Se ha observado una correlación significativa entre la toxicidad hematológica (disminución mínima del número de leucocitos y neutrófilos) o la intensidad de la diarrea y la AUC del irinotecán y de su metabolito SN-38 en monoterapia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Irizet se utiliza para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

• en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), en pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad avanzada;
• como monoterapia, si el régimen de tratamiento con 5-FU ha demostrado ser ineficaz.

Irizet en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS, con sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que no hayan recibido previamente quimioterapia o tras una terapia citotóxica previa que incluyera irinotecán.

En combinación con 5-FU, AF y bevacizumab, Irizet se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

En combinación con capecitabina (con o sin bevacizumab), Irizet se utiliza como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Periodo de lactancia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Insuficiencia medular grave.
• Estado de salud según el índice OMS > 2.
• Tratamiento concomitante con hipérico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Administración de vacunas vivas atenuadas.

La información completa sobre las contraindicaciones para el uso de cetuximab, bevacizumab o capecitabina se encuentra en las instrucciones correspondientes para uso médico de estos medicamentos.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Hipérico. Disminución del metabolito activo del irinotecán, SN-38, en la concentración plasmática. En un pequeño estudio farmacocinético (n = 5), en el que se administró irinotecán 350 mg/m² junto con hipérico (Hypericum perforatum) 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática del metabolito activo del irinotecán, SN-38. Como consecuencia, el hipérico no debe administrarse junto con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla). El riesgo de reacción generalizada a la vacuna puede ser letal. Está contraindicada la administración concomitante de irinotecán durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede estar reducida.

No se recomienda la administración concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»)

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán y debe evitarse (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4 o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida). Riesgo de disminución de la eficacia del irinotecán, del SN-38 y del glucurónido de SN-38, y reducción del efecto farmacodinámico. Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos antiepilépticos inductores de CYP3A4 reduce la eficacia del irinotecán, del SN-38 y del glucurónido de SN-38, y provoca una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos medicamentos antiepilépticos se manifestó en una reducción del AUC para el SN-38 y el glucurónido de SN-38 en más del 50 %. Además de la inducción de las enzimas CYP3A, la disminución de la eficacia del irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a un aumento de la glucuronidación y una excreción biliar más intensa.

Además, al administrarse junto con fenitoína existe riesgo de empeoramiento de las convulsiones debido a la disminución de la absorción de fenitoína por los medicamentos citostáticos.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina). Un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol redujo el AUC del metabolito APC en un 87 % y el AUC del metabolito SN-38 en un 109 % en comparación con la administración de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib). Riesgo de aumento de la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tenerlo en cuenta si no se puede evitar la administración de esta combinación.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib). Riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la disminución de su metabolismo cuando se administra concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Medicamentos que deben administrarse con precaución junto con Irizet:

Antagonistas de la vitamina K. Aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas y trombóticas en enfermedades oncológicas. Cuando exista indicación para el uso de anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual la razón internacional normalizada (INR).

Medicamentos respecto a los cuales existe advertencia sobre la administración concomitante con irinotecán:

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus). Supresión excesiva del sistema inmunitario con riesgo de proliferación linfocítica.

Bloqueadores neuromusculares. No puede descartarse la interacción entre el irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene un efecto anticolinesterásico, los medicamentos que también tienen este efecto pueden prolongar la duración del bloqueo neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes.

Otras combinaciones:

5-FU/AF. La administración concomitante de 5-FU/AF como parte de un tratamiento combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab. Los resultados de un estudio específico sobre la interacción entre medicamentos no demostraron un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, no se excluye la posibilidad de un aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab. No existe información sobre el efecto de cetuximab sobre el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo fluorocitosina como profármaco del 5-fluorouracilo). Los efectos adversos del irinotecán (irinotecan), como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros medicamentos antitumorales que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

El medicamento Irnizet debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en la realización de quimioterapia citotóxica. El fármaco debe administrarse únicamente bajo supervisión de un médico cualificado especializado en quimioterapia antineoplásica.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, Irnizet debe administrarse únicamente tras evaluar la relación entre el beneficio esperado y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

• para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general de 2 según la escala de la OMS;
• en casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones sobre el manejo de efectos adversos (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea combinado con el consumo de grandes cantidades de líquidos al inicio de la diarrea retardada); en tales pacientes se recomienda una observación cuidadosa en condiciones de hospitalización.

Cuando Irnizet se administra como monoterapia, generalmente se prescribe cada 3 semanas. Sin embargo, en pacientes que puedan requerir una observación más estrecha o que tengan un riesgo particular de neutropenia grave, puede ser necesaria una pauta de dosificación semanal.

Diarréa retardada.

A los pacientes se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar diarrea retardada, que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento Irnizet y en cualquier momento antes del siguiente ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana del primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre la aparición de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea incluyen aquellos que previamente han recibido radioterapia abdominal o pélvica, pacientes con leucocitosis basal, pacientes con un índice de estado de salud ≥ 2 según la escala de la OMS y mujeres. En ausencia de un tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente a ingerir grandes cantidades de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe realizarse en el servicio donde se administró Irnizet. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder iniciar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, el paciente debe informar sobre la aparición de diarrea a su médico o al servicio donde se le administró Irnizet.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en la administración de altas dosis de loperamida (4 mg en la primera dosis, luego 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de evacuaciones líquidas. Este esquema no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse nunca durante más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; sin embargo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En caso de que la diarrea se acompañe de neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del uso de antibióticos para el tratamiento de la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes en los siguientes casos:

• diarrea acompañada de fiebre;
• diarrea de grado grave (que requiera rehidratación intravenosa);
• diarrea que persista durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

La loperamida no debe administrarse con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan desarrollado diarrea retardada durante ciclos anteriores de tratamiento.

A los pacientes con diarrea de grado grave se les recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo.

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la escala de evaluación de criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.) (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes que previamente habían recibido radiación pélvica/abdominal en comparación con pacientes que no la habían recibido. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dl o más también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV en comparación con pacientes con niveles de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con Irnizet se recomienda realizar controles semanales del análisis sanguíneo completo. A los pacientes se les debe advertir sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38 °C y recuento de neutrófilos ≤1000 células/mm³) debe tratarse inmediatamente en condiciones hospitalarias con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro. A los pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo se les recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Vía de administración y dosis»). En pacientes con diarrea de grado grave aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un análisis sanguíneo completo.

Alteraciones hepáticas.

Antes del inicio de cada ciclo y en condiciones basales, deben realizarse pruebas hepáticas.

En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite normal superior entre 1,5 y 3 veces, se debe realizar un control semanal del análisis sanguíneo completo debido a la disminución del aclaramiento de irinotecán (ver sección «Farmacocinética»), lo que aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Si el nivel de bilirrubina supera más de 3 veces el límite normal superior, la administración del medicamento está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Náuseas y vómitos.

Antes del inicio de cada ciclo de tratamiento con Irnizet se recomienda la administración profiláctica de medicamentos antieméticos. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración del fármaco. Si los vómitos se acompañan de diarrea retardada, el paciente requiere hospitalización inmediata para recibir el tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo.

En ausencia de contraindicaciones clínicas (ver sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros síntomas como sudoración excesiva, calambres abdominales, miosis y aumento de la salivación), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea. La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que con dosis más altas de irinotecán aumente la frecuencia de estos síntomas.

El tratamiento de pacientes con asma debe realizarse con precaución. A los pacientes con síndrome colinérgico agudo de grado grave se recomienda tratamiento profiláctico con sulfato de atropina antes de cada administración posterior de Irnizet.

Alteraciones del sistema respiratorio.

Durante el tratamiento con este fármaco pueden producirse casos infrecuentes de enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta mediante la formación de infiltrados en los pulmones, pero que puede conducir a un desenlace fatal. Entre los posibles factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial se incluyen el uso de fármacos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. A los pacientes con factores de riesgo existentes se les debe observar cuidadosamente antes y durante el tratamiento por la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación.

Aunque el irinotecán no pertenece a los fármacos que causan necrosis tisular, debe administrarse con precaución y controlando el sitio de infusión por signos de inflamación. En caso de extravasación del fármaco, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la mayor frecuencia de disminución de las funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis del medicamento Irnizet debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal.

A los pacientes no se les debe administrar Irnizet hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Se ha observado un aumento del nivel sérico de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han recibido informes sobre casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Radioterapia.

Los pacientes que previamente han recibido radiación pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben administrar este medicamento con precaución a pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, radiación > 25 % de la médula ósea durante las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Alteraciones del sistema cardiovascular.

Tras la administración de irinotecán se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes que previamente han recibido quimioterapia citotóxica (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo requieren una vigilancia cuidadosa. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares.

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolismo arterial).

Otros

En pacientes con deshidratación debida a diarrea y/o vómitos, así como en pacientes con sepsis, se han observado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria.

Las mujeres con posibilidad de embarazo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después del tratamiento, y los hombres durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizar el curso de tratamiento.

La administración simultánea de irinotecán (irinotecan) con un inhibidor fuerte (por ejemplo, ketoconazol) o un inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida) de CYP3A4 puede alterar el metabolismo de irinotecán (irinotecan) y debe evitarse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se debe prescribir Irnizet a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

El medicamento contiene sorbitol. Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares al paciente, el médico debe tenerlo en cuenta antes de prescribir el medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción para hombres y mujeres.

Las mujeres con posibilidad de embarazo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después del tratamiento, y los hombres en edad reproductiva durante el tratamiento y durante 3 meses después del tratamiento.

Período de embarazo.

No existen datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que el irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Por lo tanto, dada la evidencia de estudios en animales y el mecanismo de acción del irinotecán, no debe administrarse este fármaco durante el embarazo, salvo en caso de necesidad urgente.

Período de lactancia.

Se ha detectado irinotecán marcado con 14C en la leche de ratas hembra. Por lo tanto, debido al riesgo de reacciones adversas en los lactantes, la lactancia materna debe suspenderse durante el tratamiento con irinotecán (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la función reproductiva.

No existe información sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado reacciones adversas de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Irnizet tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o trastornos visuales durante las 24 horas posteriores a la administración del medicamento y se les debe recomendar que, si aparecen estos síntomas, no conduzcan vehículos ni trabajen con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado exclusivamente para adultos. La solución para perfusión debe diluirarse y administrarse por vía venosa periférica o central.

Monoterapia (para pacientes previamente tratados).

La dosis recomendada del medicamento Irniset es de 350 mg/m² de superficie corporal, que debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30–90 minutos cada 3 semanas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Terapia combinada (para pacientes previamente no tratados).

La eficacia y seguridad del uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA se evaluaron utilizando el siguiente esquema posológico (ver sección «Farmacodinámica»).

• Irniset + 5-FU/FA cada 2 semanas

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² una vez cada 2 semanas mediante perfusión intravenosa durante 30–90 minutos, seguida de la administración de FA y 5-FU. La información sobre las dosis y la vía de administración concomitante de cetuximab se encuentra en el resumen de las características del medicamento. Habitualmente se utiliza la misma dosis de irinotecán que en ciclos anteriores de tratamiento con regímenes que incluyen irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizar la perfusión de cetuximab. Para información sobre la dosificación y vía de administración de bevacizumab, consultar el resumen de las características del medicamento. Para la dosificación y uso del irinotecán en combinación con capecitabina, ver la sección «Propiedades farmacológicas» y las secciones correspondientes del resumen de características de capecitabina.

Ajuste de la dosis.

Irniset debe administrarse tras la desaparición de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI CTC [Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (EE.UU.)] y tras la completa resolución de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio del siguiente ciclo de perfusión, la dosis del medicamento Irniset y de 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad del efecto adverso más severo observado durante la perfusión anterior. Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas para permitir la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

En caso de presentarse los siguientes efectos adversos, la dosis de Irniset y/o 5-FU, si se utiliza, debe reducirse entre un 15 y un 20 %:

• toxicidad hematológica [neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III–IV acompañada de fiebre grados II–IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV)];
• toxicidad no hematológica (grados III–IV).

Debe seguirse las recomendaciones para la modificación de la dosis de cetuximab cuando se utiliza en combinación con irinotecán, según lo indicado en el resumen de características del medicamento cetuximab.

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán con capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día. Para información sobre el ajuste de dosis en terapia combinada, consultar el resumen de características del medicamento capecitabina.

Duración del tratamiento.

El tratamiento con Irniset debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Monoterapia.

• En pacientes con estado general ≤ 2 según la escala OMS, la dosis inicial de Irniset debe determinarse según el nivel sérico de bilirrubina (cuando el nivel de bilirrubina aumenta hasta 3 veces el límite superior normal). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor en más del 50 %, el aclaramiento de irinotecán se reduce (ver sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal del hemograma.
• Para pacientes con niveles de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior normal, la dosis recomendada es de 350 mg/m² de superficie corporal.
• Para pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal, la dosis recomendada es de 200 mg/m² de superficie corporal.
• No se debe utilizar irinotecán en pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior normal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con afectación hepática.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se recomienda el uso de Irniset en pacientes con alteración de la función renal, ya que no se han realizado estudios clínicos con el medicamento en esta población (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población requiere un seguimiento más intensivo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Población pediátrica.

La seguridad y eficacia de irinotecán en niños aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Preparación de la solución.

Al igual que con otros medicamentos antineoplásicos, Irniset debe prepararse y administrarse con precaución. Es obligatorio el uso de gafas protectoras, mascarilla y guantes.

En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, la solución debe eliminarse inmediatamente y la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de contacto con membranas mucosas, debe eliminarse inmediatamente con agua.

Como con otros medicamentos administrados por inyección, la solución de Irniset debe prepararse siguiendo estrictamente las normas de asepsia. Si se observa precipitado visible en el concentrado o en la solución preparada, el producto debe desecharse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de medicamentos citotóxicos.

Bajo condiciones asépticas, debe extraerse con una jeringa calibrada la cantidad necesaria del medicamento Irniset del frasco y transferirse a una bolsa o frasco de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Agitar suavemente el recipiente para mezclar bien.

Eliminación.

Todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración del medicamento deben eliminarse según los procedimientos estándar del centro médico aplicables a medicamentos citotóxicos.

Niños.

El medicamento está indicado exclusivamente para adultos. La seguridad y eficacia del uso de irinotecán en niños aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles sobre su uso en niños.

Sobredosificación.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosificación, que pueden tener consecuencias fatales, con dosis aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Las reacciones adversas más relevantes fueron neutropenia grave y diarrea grave.

Tratamiento. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe administrarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y tratar posibles complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos.

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1/10) limitantes de la dosis de irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración del fármaco) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue de carácter reversible y no fue acumulativa; durante el tratamiento con monoterapia o terapia combinada, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó muy frecuentemente un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado severo.

Sus principales síntomas fueron diarrea precoz y diversos síntomas adicionales, tales como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y aumento de la salivación, que aparecieron durante la infusión de irinotecán o en las primeras 24 horas tras la infusión. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (ver sección «Precauciones de uso»).

Monoterapia

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación, consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso del medicamento Irniset, se observaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas comunicadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas)
Sistemas de órganos (MedDRA)	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente	Neutropenia, anemia
	Frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Diárea, vómitos, náuseas, dolor abdominal
	Frecuente	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Mucositis, fiebre, astenia
Exámenes de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de transaminasas [alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)], aumento de los niveles de bilirrubina, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales (en monoterapia).

La diarrea grave se observó en un 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se presentó en un 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de heces líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días.

La náusea y el vómito fueron graves en aproximadamente un 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

El estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

La neutropenia se observó en un 78,7 % de los pacientes, de los cuales un 22,6 % presentaron grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³). En los ciclos de tratamiento evaluados, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en un 18 %, incluyendo un 7,6 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los valores normalmente tardó hasta 22 días.

La fiebre con neutropenia grave se observó en un 6,2 % de los pacientes y en un 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente un 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente un 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos, esta complicación condujo a un resultado letal.

La anemia ocurrió en aproximadamente un 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL y 0,9 % con nivel de hemoglobina <6,5 g/dL).

La trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en un 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en un 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤50000 células/mm³. En casi todos los pacientes, la recuperación de los valores tardó hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo.

El síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en un 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán no se ha establecido claramente.

La fiebre, en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante, se observó en un 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Pruebas de laboratorio

Un aumento transitorio leve o moderado de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en un 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio leve o moderado del nivel sérico de creatinina se observó en un 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada.

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No existen pruebas de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán ni viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab se han notificado reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupción acneiforme en un 88 % de los casos). La información sobre las reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se proporciona en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Muy frecuentes, todos los grados de gravedad de las reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuentes, todos los grados de gravedad de las reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuentes, reacciones adversas de grado III y IV: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se proporciona en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grado III y IV de gravedad observadas con el uso de capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas con la monoterapia con capecitabina o con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuentes, reacciones adversas de grado III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se proporciona en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de dosis en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Además, con este régimen de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grado III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con los pacientes que recibieron únicamente el régimen en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Otra información sobre las reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se proporciona en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

En los estudios clínicos se observaron muy frecuentemente reacciones adversas de grado III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.), posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, en los siguientes sistemas orgánicos: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán, observadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán a la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas.

Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m2 cada 2 semanas)
Sistemas orgánicos (MedDRA)	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia
	Frecuente	Neutropenia febril
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Síndrome colinérgico
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Diárrhea, vómitos, náuseas
	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento
De la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia (reversible)
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de inyección	Muy frecuente	Inflamación de las mucosas, astenia
	Frecuente	Fiebre
Pruebas de laboratorio	Muy frecuente	Aumento de los niveles de transaminasas (ALT y AST), aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales (en terapia combinada).

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluados, la diarrea grave se presentó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos de grado grave se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y el 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se presentó en el 9,8 %. En los ciclos de tratamiento evaluados, el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³ en el 67,3 % de los pacientes, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los valores generalmente tardó entre 7 y 8 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en 1 caso esta complicación condujo a desenlace fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (<50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo.

Síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Asthenia tuvo un curso grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. No se estableció claramente una relación causal entre este fenómeno y la administración de irinotecán.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Indicadores de laboratorio.

Se observó un aumento transitorio (grados I y II de gravedad) en los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de grado III en los niveles de estos indicadores se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de reacción adversa de grado IV de gravedad.

Muy raramente se han notificado casos de aumento de los niveles de amilasa y/o lipasa.

Se han notificado casos infrecuentes de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán según el esquema de una vez por semana.

En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos del recto, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del flujo sanguíneo cerebral, trombosis venosa profunda, embolia en extremidad inferior, embolia pulmonar, flebitis trombótica, trombosis y muerte súbita) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Seguimiento poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas detectadas durante el seguimiento poscomercialización es desconocida (no puede determinarse sobre la base de los datos disponibles).

Sistemas de órganos (MedDRA)	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Colitis pseudomembranosa, un caso de la cual se confirmó documentalmente mediante análisis bacteriológico (Clostridium difficile); sepsis; infección fúngica*; infección vírica**
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Trombocitopenia en sangre periférica con formación de anticuerpos antitrombocitarios
Del sistema digestivo y del metabolismo	Deshidratación (como consecuencia de diarrea y vómitos); hipovolemia
Del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad; reacciones anafilácticas
Del sistema nervioso	Alteraciones del habla, principalmente de carácter reversible y en algunos casos relacionadas con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán; parestesia; contracciones musculares involuntarias
Del corazón	Hipertensión arterial (durante o después de la infusión); insuficiencia cardiovacular***
De los vasos sanguíneos	Hipotensión***
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Enfermedades intersticiales pulmonares, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, se observan raramente durante el tratamiento con irinotecán; disnea (ver sección «Instrucciones de uso»); hipo
Del tracto gastrointestinal	Oclusión intestinal; íleo: también se han notificado casos de íleo sin antecedentes previos de colitis; megacolon; hemorragia gastrointestinal; colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección; tiflitis; colitis isquémica; colitis ulcerosa; hemorragia gastrointestinal; aumento sintomático o asintomático de los niveles de enzimas pancreáticos; perforación intestinal
Alteraciones hepatobiliares	Esteatohepatitis, hepatosis grasa
De la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Calambres
De los riñones y del sistema urinario	Alteraciones de la función renal e insuficiencia renal aguda, que generalmente se observaron en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de una toxicidad gastrointestinal grave***; insuficiencia renal***
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Reacciones en el lugar de la infusión
Pruebas de laboratorio	Aumento del nivel de amilasa en sangre; aumento del nivel de lipasa; hipokalemia; hiponatremia, principalmente relacionada con diarrea y vómitos; muy raramente se han recibido informes de casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

**Herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

***Se han observado casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiovascular en pacientes que han sufrido deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Envase.

2 ml / 40 mg, o 5 ml / 100 mg, o 15 ml / 300 mg, o 25 ml / 500 mg en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Eugia Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Survey nº 550, 551 y 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana, 500101, India / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, India.