Irnizet

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku IRNIZET (IRNIZET)

Skład:

substancja czynna: irynotekan;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydratu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, wodorotlenek sodu, kwas solny stężony, woda do wstrzykiwań, azot.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, ogólnie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego. Inhibitory topoizomerazy 1 (TOP 1). Irinotekan. Kod ATX L01 CE02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Irnizet jest półsyntetyczną substancją pochodną kamptotechiny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako specyficzny inhibitor topoizomerazy DNA typu I. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek lek jest metabolizowany do związku SN-38, który w porównaniu z irynotekanem jest bardziej aktywny wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz wykazuje większą cytotoksyczność wobec szeregu linii komórek nowotworowych u ludzi i myszy. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzeń jednoniciowego DNA, które blokują replikacyjną widlicę DNA i powodują działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten cytotoksyczny efekt jest zależny od czasu i specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Oprócz działania przeciwnowotworowego, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1.

Urydynodifosfo-glukuronilo-transferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z tworzeniem nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, co powoduje występowanie różnych wariantów intensywności metabolizmu w populacji. Szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym i nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera–Najjara) są związane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki analizy meta sugerują, że pacjenci z zespołem Criglera–Najjara (typ 1 i 2) lub homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopnie III i IV) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (>150 mg/m²). Związek między genotypem UGT1A1 a wystąpieniem biegunki spowodowanej działaniem irynotekanu nie został potwierdzony.

Pacjentom z znanym homozygotycznym allelem UGT1A1*28 należy podawać standardową dawkę początkową irynotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w trakcie poprzednich cykli leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej irynotekanu. Dokładnej wartości zmniejszenia dawki początkowej dla tej grupy pacjentów nie ustalono. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy przeprowadzać, kierując się tolerancją leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób i dawki stosowania”). Obecnie brakuje wystarczających danych klinicznych, aby ocenić celowość wykonywania genotypowania pacjentów pod kątem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Po podaniu irynotekanu w dawce 100–750 mg/m² w ciągu 30-minutowej wlewu dożylnego co 3 tygodnie obserwuje się dwu- lub trójfazową eliminację plazmatyczną irynotekanu. Średni klirens plazmatyczny wynosi 15 l/h/m², objętość rozłożenia w stanie równowagi (Vss) – 157 l/m² powierzchni ciała. Średni okres półtrwania w plazmie we wczesnej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, w trzeciej fazie – 14,2 godziny. Eliminacja plazmatyczna SN-38 była dwufazowa, a średni końcowy okres półtrwania wynosił 13,8 godziny.

W badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza krwi irynotekanu wynosiło około 65%, a metabolitu SN-38 – 95%.

Ponad 50% dawki irynotekanu podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, 33% wydalało się z kałem, głównie drogą żółciową, a 22% – z moczem.

Klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40% u pacjentów z bilirubinemią (stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy krwi 1,5–3 razy wyższe niż górna granica normy). U tych pacjentów stężenie leku w osoczu krwi przy dawce irynotekanu 200 mg/m² było porównywalne ze stężeniem u chorych na nowotwór z prawidłową funkcją wątroby przy dawce 350 mg/m².

Intensywność najbardziej nasilonych efektów toksycznych irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest związana z wpływem [pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC)] niezmienionego irynotekanu oraz jego metabolitu SN-38. Zaobserwowano istotną korelację między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili do minimum) lub nasileniem biegunki a AUC irynotekanu oraz jego metabolitu SN-38 w monoterapii.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Irnizet stosować w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

• w kombinacji z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF), jeśli pacjenci nie otrzymali wcześniejszej chemioterapii w leczeniu zaawansowanej choroby;
• jako monoterapię, jeśli tryb leczenia z zastosowaniem 5-FU okazał się nieskuteczny.

Irnizet w kombinacji z cetuksymabem wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, charakteryzującym się zwiększoną ekspresją receptora czynnika wzrostu epidermy (EGFR), którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii lub po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan.

W kombinacji z 5-FU, KF i bevacyzumabem Irnizet stosować jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowymi rakiem jelita grubego lub odbytu.

W kombinacji z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez niego) Irnizet stosować jako terapię pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych w wywiadzie.
• Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Okres karmienia piersią (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Poziom bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Ciężka niedostateczność szpiku kostnego.
• Stan zdrowia według skali WHO > 2.
• Leczenie współbieżne z ziołem św. Jana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Podawanie żywych osłabionych szczepionek.

Pełna informacja dotycząca przeciwwskazań do stosowania cetuksymabu, bevacyzumabu lub kapacytabinu znajduje się w odpowiednich instrukcjach do leków.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie jednoczesne jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Zioło św. Jana. Obniżenie aktywnego metabolitu irynotekanu (irinotecan), SN-38, stężenia w osoczu krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym irynotekan (irinotecan) 350 mg/m2 podawano jednocześnie z ziołem św. Jana (Hypericum perforatum) 900 mg, stężenie aktywnego metabolitu irynotekanu (irinotecan), SN-38, w osoczu krwi obniżyło się o 42%. W rezultacie zioło św. Jana nie może być stosowane razem z irynotekanem (irinotecan).

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce). Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji na szczepionki może być śmiertelne. Jednoczesne stosowanie irynotekanu (irinotecan) podczas leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii jest przeciwwskazane. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”)

Jednoczesne podawanie irynotekanu (irinotecan) z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu (irinotecan) i należy go unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki będące silnymi induktorami CYP3A4 lub UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub apalutamid). Ryzyko zmniejszenia skuteczności irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i obniżenia efektu farmakodynamicznego. Kilka badań wykazało, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 zmniejsza skuteczność irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i prowadzi do obniżenia efektu farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i glukuronidu SN-38 o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A, zmniejszenie skuteczności irynotekanu i jego metabolitów może być również spowodowane zwiększoną glukuronidacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią.

Ponadto, przy stosowaniu z fenytoiną istnieje ryzyko nasilenia napadów padaczkowych w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny przez leki cytotoksyczne.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna). W wyniku badań stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87%, a AUC metabolitu SN-38 obniżało się o 109% w porównaniu z zastosowaniem irynotekanu jako monoterapii.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib). Ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38 — aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni brać to pod uwagę, jeśli nie można uniknąć stosowania takiej kombinacji.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisib) — ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalisibem.

Leki, które należy stosować z ostrożnością razem z preparatem Irnizet:

Antagoniści witaminy K. Zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych i zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku wskazań do stosowania leków przeciwkrzepiących — antagonistów witaminy K — należy częściej niż zwykle kontrolować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR).

Leki, wobec których istnieje ostrzeżenie dotyczące jednoczesnego stosowania z irynotekanem:

Immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus). Nadmierne pognębienie układu odpornościowego z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Blokery neuromięśniowe. Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami neuromięśniowymi. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki, które również wykazują działanie antycholinesterazowe, mogą wydłużać czas blokady neuromięśniowej sukcymetonią i przeciwdziałać blokadzie neuromięśniowej przez leki niedepolaryzujące.

Inne kombinacje:

5-FU/KF. Jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab. Wyniki specyficznego badania interakcji lek-lek nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to możliwości zwiększenia toksyczności wynikającej z ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab. Brak informacji dotyczących wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub analogicznego wpływu irynotekanu na cetuksymab.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu). Efekty uboczne irynotekanu (irinotecan), takie jak mielosupresja, mogą nasilać się pod wpływem innych leków przeciwnowotworowych o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Lek Irnizet należy stosować wyłącznie w oddziale specjalizującym się w przeprowadzaniu cytostatycznej chemioterapii. Lek należy stosować wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza specjalizującego się w przeciwnowotworowej chemioterapii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, Irnizet należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk leczenia w następujących przypadkach:

• w leczeniu pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności pacjentów z ogólnym stanem zdrowia 2 według skali WHO;
• w pojedynczych, rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci prawdopodobnie nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów na początku opóźnionej biegunki); takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie w warunkach szpitalnych.

Gdy Irnizet stosuje się jako monoterapię, podaje się go zazwyczaj co 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub którzy mają zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii, może być konieczny tryb dawkowania tygodniowego.

Opóźniona biegunka.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu leku Irnizet i w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię.

Do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię obszaru brzucha lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w stanie wyjściowym, pacjenci ze wskaźnikiem stanu zdrowia według skali WHO ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano Irnizet. Po wypisaniu z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto pacjent powinien powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza lub lekarza oddziału, w którym podano Irnizet.

Obecnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg przy pierwszym podaniu, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy kontynuować przez 12 godzin od ostatniego epizodu luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit paralitycznej; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadku, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Ponadto, w następujących przypadkach zaleca się hospitalizację pacjentów:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka (wymagająca rehydratacji drogą dożylną);
• biegunka, która utrzymuje się przez 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia rozwijała się opóźniona biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się obniżyć dawkę w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na układ krwionośny.

W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii III–IV stopnia według skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (USA) (NCI CTC) była znacznie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy / jamy brzusznej, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali takiego napromienienia. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy 1,0 mg/dl lub wyższym również mieli znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii III–IV stopnia w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był niższy niż 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia lekiem Irnizet zaleca się cotygodniowe kontrolowanie wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Należy natychmiast rozpocząć leczenie neutropenii febrylnej (temperatura >38 °C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) w warunkach szpitalnych z dożylonym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Pacjentom z powikłaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwionośnego zaleca się obniżyć dawkę w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji i objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonać morfologię krwi.

Zaburzenia ze strony wątroby.

Przed rozpoczęciem każdego cyklu należy wykonać badania czynności wątroby.

U pacjentów z poziomem bilirubiny powyżej górnej granicy normy od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo kontrolować wyniki morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko hematotoksyczności. Jeśli poziom bilirubiny przekracza górną granicę normy więcej niż 3 razy, stosowanie leku jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nudności i wymioty.

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia lekiem Irnizet zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w celu profilaktyki. Podczas stosowania leku często obserwuje się występowanie nudności i wymiotów. Jeśli wymioty towarzyszą opóźnionej biegunce, pacjent wymaga hospitalizacji w najkrótszym możliwym czasie w celu odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny.

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z innymi objawami, takimi jak nadmierne pocenie się, skurcze brzucha, miazga i nadmierne ślinienie) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie. Objawy te, które mogą występować podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Pacjentów z astmą należy leczyć ostrożnie. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym przed każdym kolejnym podaniem leku Irnizet zaleca się profilaktyczne leczenie siarczanem atropiny.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego.

Podczas leczenia tym lekiem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby płuc międzywistowatej, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach, ale choroba może prowadzić do śmiertelnego skutku. Do możliwych czynników ryzyka wystąpienia choroby płuc międzywistowatej należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka należy dokładnie obserwować objawy ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem i podczas leczenia.

Ekstrawazacja.

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących martwicę tkanek, należy go podawać ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem oznak zapalenia. W przypadku wypływu leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć lód.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na większą częstość obniżenia funkcji biologicznych, w szczególności funkcji wątroby, dawkę leku Irnizet u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub obturacja jelita.

Pacjentom nie należy stosować Irnizetu do czasu ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Obserwowano podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy lub azotu mocznika we krwi. Były przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zwykle związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu w wyniku nudności, wymiotów lub biegunki. Ponadto pojawiły się doniesienia o pojedynczych przypadkach zaburzeń funkcji nerek w wyniku zespołu lizy guza.

Terapia promieniowana.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali napromienienie narządów miednicy lub jamy brzusznej, należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia mielosupresji na tle leczenia irynotekanem. Lekarze powinni ostrożnie stosować ten lek pacjentom, którzy w przeszłości otrzymali rozległą radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). Tym pacjentom może być konieczna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia ze strony serca.

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali cytostatyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z czynnikami ryzyka wymagają dokładnego nadzoru. Należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka podlegających regulacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz podstawowego nowotworu rzadko stwierdzano powikłania tromboemboliczne (zatorowość płucna, zakrzepica żylna i tromboembolia tętnicza) po zastosowaniu irynotekanu.

Inne

U pacjentów z odwodnieniem w wyniku biegunki i/lub wymiotów, a także u pacjentów z sepsą, obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności krążenia.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki zapobiegające ciążę podczas leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyźni — podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia.

Jednoczesne podawanie irynotekanu (irinotecan) z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepinem, fenylobarbitalą, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu (irinotecan) i należy go unikać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie należy przepisywać Irnizetu pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji fruktozy.

Lek zawiera sorbitol. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, lekarz powinien to uwzględnić przed przepisaniem leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrastepcja dla mężczyzn i kobiet.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki zapobiegające ciążę podczas leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyźni w wieku rozrodczym — podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Okres ciąży.

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach i mechanizmem działania irynotekanu, nie należy stosować tego leku w czasie ciąży, z wyjątkiem nagłej potrzeby.

Okres karmienia piersią.

Oznakowany 14C irynotekan został wykryty w mleku samic szczurów. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia irynotekanem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Brak informacji dotyczących wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach stwierdzono dokumentowane działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Irnizet umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu leku i zalecić im, aby w przypadku wystąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów i nie pracowali z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Roztwór do wlewu należy rozcieńczyć i podawać do żyły obwodowej lub centralnej.

Monoterapia (dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie).

Zalecana dawka leku Irnizet wynosi 350 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut co 3 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Kombinowana terapia (dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i FK oceniano według poniżej opisanej schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

• Irnizet + 5-FU/FK co 2 tygodnie

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m2 raz na 2 tygodnie w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut, po czym podaje się FK i 5-FU. Informacje dotyczące dawek i sposobu współpodawania cetuksymabu zawiera skrócona charakterystyka tego leku. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w poprzednich cyklach leczenia z wykorzystaniem schematów zawierających irynotekan. Irnizet należy podawać nie wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania bevacizumabu należy uzyskać ze skróconej charakterystyki tego leku. Informacje dotyczące dawkowania i stosowania irynotekanu w połączeniu z kapacytabinem znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne” oraz odpowiednich sekcjach skróconej charakterystyki kapacytabinu.

Korekta dawki.

Irnizet należy podawać po ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI CTC [ogólne kryteria oceny toksyczności National Cancer Institute (USA)] oraz po pełnym ustąpieniu powiązanej z leczeniem biegunki.

Na początku kolejnego cyklu dawkę leku Irnizet oraz 5-FU, jeśli jest stosowany, należy obniżyć w zależności od najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych w trakcie poprzedniego wlewu. Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia poniższych działań niepożądanych dawkę leku Irnizet oraz/lub 5-FU, jeśli jest stosowany, należy obniżyć o 15–20 %:

• hematotoksyczność [neutropenia stopnia IV, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia III–IV towarzysząca gorączce stopnia II–IV), trombocytopenia oraz leukopenia (stopnia IV)];
• toksyczność niehematologiczna (stopnia III–IV).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu przy jego stosowaniu w połączeniu z irynotekanem, zawartych w skróconej charakterystyce cetuksymabu.

Pacjentom w wieku powyżej 65 lat przy stosowaniu irynotekanu i kapacytabinu zaleca się obniżenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m2 powierzchni ciała 2 razy dziennie. Informacje dotyczące korekty dawki w przypadku terapii skojarzonej należy uzyskać ze skróconej charakterystyki kapacytabinu.

Czas trwania leczenia.

Leczenie lekiem Irnizet należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub rozwoju objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Monoterapia.

• Pacjentom z indeksem stanu ogólnego ≤ 2 według skali WHO początkową dawkę leku Irnizet należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym wydłużonym o ponad 50 % klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności. Dlatego tej grupie pacjentów należy co tydzień kontrolować wyniki morfologii krwi.
• Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m2 powierzchni ciała.
• Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy 1,5–3-krotnie zalecana dawka wynosi 200 mg/m2 powierzchni ciała.
• Pacjentom ze stężeniem bilirubiny powyżej górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie nie należy stosować irynotekanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie zaleca się stosowania Irnizet pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania leku u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku podeszłym. Jednak tej grupie pacjentów należy starannie dobrać dawkę, ponieważ znacznie częściej występuje u nich obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci ci wymagają bardziej intensywnego obserwowania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.

Przygotowanie roztworu

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, Irnizet należy przygotowywać do stosowania i podawać z ostrożnością. Obowiązkowe jest stosowanie okularów ochronnych, masek i rękawiczek.

W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub roztworu do wlewu z powierzchnią skóry należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi – przemyć wodą.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych w formie wstrzyknięć, roztwór leku Irnizet należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Jeśli w stężonym roztworze lub przygotowanym roztworze pojawi się widoczny osad, lek należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki należy odpowiednio skalibrowaną strzykawką pobrać wymaganą ilość leku Irnizet z fiolki i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Roztwór należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając pojemnik.

Utylizacja.

Wszystkie materiały używane do rozcieńczania i podawania leku podlegają utylizacji zgodnie ze standardowymi procedurami zakładu medycznego dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Dzieci.

Lek jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przedawkowania, które mogą mieć śmiertelny skutek, przy podawaniu dawek leku około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.

Leczenie. Nie istnieje znany antydot na irynotekan. Należy prowadzić maksymalnie intensywne leczenie wspomagające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczyć możliwe powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne.

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad rakiem kolorektalnym przerzutowym, częstotliwość ich występowania przedstawiono poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak kolorektalny oczekuje się podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥1/10) ograniczające dawkę efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (pojawiająca się ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia ze strony krwi, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia była toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Bardzo często obserwowano przemijający, ciężki ostry zespół cholinergiczny.

Głównymi objawami były wczesna biegunka i różne inne objawy, takie jak ból brzucha, nasilone pocenie się, miazga i nadmierne wydzielanie śliny, pojawiające się podczas wlewu irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po wlewie. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Monoterapia

Poniżej wymienione efekty uboczne, uznane za możliwe lub prawdopodobne powiązane ze stosowaniem leku Irnizet, obserwowano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstotliwość efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych (przy monoterapii).

Ciężka biegunka występowała u 20 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii podlegających ocenie, ciężka biegunka występowała u 14 %. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po podaniu irynotekanu wynosił 5 dni.

Światłowstręt i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10 % pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcie występowało u mniej niż 10 % pacjentów.

Neutropenia występowała u 78,7 % pacjentów, z których ciężki stopień (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) obserwowano u 22,6 % pacjentów. W cyklach terapii podlegających ocenie, u 18 % liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6 % z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zwykle trwało do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 6,2 % pacjentów oraz 1,7 % wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji występowały u około 10,3 % pacjentów (2,5 % wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach to powikłanie prowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u około 58,7 % pacjentów (8 % z poziomem hemoglobiny <8 g/dL oraz 0,9 % z poziomem hemoglobiny <6,5 g/dL).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 7,4 % pacjentów (1,8 % wszystkich cykli terapii), wśród których u 0,9 % pacjentów (0,2 % cykli terapii) liczba płytek krwi wynosiła ≤50000 komórek/mm³. U niemal wszystkich pacjentów przywrócenie wartości trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinerzykowy.

Przejściowy ciężki ostry zespół cholinerzykowy występował u 9 % pacjentów otrzymujących monoterapię.

Astenia występowała w ciężkiej formie u mniej niż 10 % pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12 % pacjentów otrzymujących monoterapię.

Wybrane parametry laboratoryjne

Niewielki lub umiarkowany przejściowy wzrost stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2 %, 8,1 % i 1,8 % pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Niewielki lub umiarkowany przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3 % pacjentów.

Terapia skojarzona.

Działania niepożądane opisane w tej sekcji dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. W trakcie terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, których można się spodziewać przy stosowaniu cetuksymabu (np. wysypka trądzikowa w 88 % przypadków). Informacje dotyczące działań niepożądanych stosowania skojarzonego irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do leku dla odpowiednich środków leczniczych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które obserwowano przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo w porównaniu do działań obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub z wyższą częstością w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Bardzo często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: zakrzepica/embolia.

Często, wszystkie stopnie ciężkości działań niepożądanych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, działania niepożądane III i IV stopnia: febrystyczna neutropenia.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do tego leku.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane III i IV stopnia ciężkości, które obserwowano przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, dodatkowo w porównaniu do działań obserwowanych przy monoterapii kapacytabiną lub z wyższą częstością w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Często, działania niepożądane III i IV stopnia: neutropenia, zakrzepica/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapacytabiny i bewacyzumabu zawarte są w instrukcjach do tych leków.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bewacyzumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/CF. Ponadto, przy stosowaniu tego schematu leczenia obserwowano niewielki wzrost częstości działań niepożądanych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenia – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie schemat irynotekan/5-FU/CF. Inne informacje dotyczące działań niepożądanych terapii skojarzonej z bewacyzumabem zawarte są w instrukcji do tego leku.

Przeprowadzono badania stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i CF w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano działania niepożądane III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka (USA), możliwe lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem terapii, ze strony następujących układów narządów: krew i układ limfatyczny, przewód pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które możliwe lub prawdopodobnie były związane ze stosowaniem irynotekanu i wystąpiły u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/CF co 2 tygodnie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych (w leczeniu skojarzonym).

Ciężka biegunka występowała u 13,1 % pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach leczenia podlegających ocenie ciężka biegunka występowała u 3,9 % pacjentów.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia występowały rzadziej (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).

Zaparcie spowodowane stosowaniem irynotekanu i/lub loperamidu występowało u 3,4 % pacjentów.

Neutropenia występowała u 82,5 % pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) występował u 9,8 % pacjentów. W cyklach leczenia podlegających ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3 % pacjentów, w tym u 2,7 % z liczbą neutrofili <500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zazwyczaj trwało do 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 3,4 % pacjentów oraz 0,9 % wszystkich cykli leczenia.

Epizody infekcji występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli leczenia) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % wszystkich cykli leczenia); w 1 przypadku to powikłanie doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia występowała u 97,2 % pacjentów (2,1 % z poziomem hemoglobiny <8 g/dL).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) występowała u 32,6 % pacjentów oraz 21,8 % wszystkich cykli leczenia. Nie zaobserwowano przypadków trombocytopenii ciężkiego stopnia (<50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia występował u 1,4 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone.

Astenia występowała w ciężkim przebiegu u 6,2 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a stosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka bez obecności infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone.

Wybrane parametry laboratoryjne.

Przejściowe podwyższenie (stopnia I i II) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny występowało odpowiednio u 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów, u których nie występowały postępujące przerzuty do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów do stopnia III zaobserwowano odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków działania niepożądanego tego typu w stopniu IV.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia amylazy i/lub lipazy.

Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i hipozatrémii, których wystąpienie było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia ze strony odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy ze strony skóry, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, uderzenia gorąca, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy guza, choroby układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, zatrzymanie krążenia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyniowe) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica głęboka żył kończyn dolnych, zakrzembienie płucne, zakrzewica żył, tromboza i nagły zgon) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Obserwacje po rejestracji.

Częstość występowania działań niepożądanych wykrytych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych).

*Na przykład: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, grzybica oskrzelowo-płucna wywołana przez Aspergillus, kandydoza ogólnoustrojowa.

**Opryszcz pospolity, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenie jelita grubego wywołane wirusem cytomegalii.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności sercowo-naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których doszło do odwodnienia w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Nie zamarzać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Środki ostrożności”.

Opakowanie.

Po 2 ml / 40 mg lub 5 ml / 100 mg, lub 15 ml / 300 mg, lub 25 ml / 500 mg w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Eugia Pharma Specialities Limited / Eugia Pharma Specialities Limited.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Sarvey № 550, 551 i 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, Indie / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, India.