ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНВАНЗ® (INVANZ®)

Состав:

действующее вещество: эртапенем;

1 флакон содержит эртапенема 1 г;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое однородное вещество кусочковой формы от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики. Карбапенемы. Код АТХ J01D H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эртапенем подавляет синтез бактериальной клеточной стенки за счёт связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он демонстрирует более сильное связывание с ПСБ 2 и 3.

Механизм резистентности

У штаммов, чувствительных к эртапенему, резистентность редко наблюдалась в ходе эпидемиологических исследований в Европе. У некоторых резистентных штаммов отмечалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу большинством классов бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не к металлобета-лактамазам.

Сталкилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых ПСБ; P. aeruginosa и другие непереметаболизирующие бактерии обычно резистентны, вероятно, из-за ограниченной проницаемости и активного выведения из клетки.

Резистентность возбудителей, относящихся к семейству Enterobacteriaceae, встречается редко, и эртапенем обычно активен в отношении бета-лактамаз расширенного спектра. Однако резистентность может наблюдаться при наличии бета-лактамаз расширенного спектра или других мощных бета-лактамаз (например, типа AmpC), сочетающихся со сниженной проницаемостью вследствие потери одного или нескольких внешних мембранных белков или наличия активного выведения. Резистентность может также проявляться при приобретении бета-лактамазами значительной карбапенемгидролизующей активности (в частности, металлобета-лактамазами типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.

Механизм действия эртапенема отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно: хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Перекрёстной резистентности между эртапенемом и этими веществами не наблюдается. Однако микроорганизмы могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм включает или проявляется в виде непроницаемости для некоторых соединений и/или наличия эффлюксных насосов.

Граничные точки

Граничные точки минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), следующие:

• Enterobacterales: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• Haemophilus influenzae: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• M. catarrhalis: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• анаэробные грамположительные микроорганизмы: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• стрептококки группы Viridans: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л;
• граничные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные ≤ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л.

Примечание: чувствительность стафилококков к эртапенему определяется на основании чувствительности к метициллину, а чувствительность стрептококков групп A, B, C и G — на основании чувствительности к бензилпенициллину.

Следует также учитывать местные граничные точки МПК, если таковые имеются.

Чувствительность микроорганизмов

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может варьироваться во времени и в зависимости от географического региона, поэтому весьма полезной является информация о локальной структуре резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В Европейском Союзе описаны локальные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбапенемам. Ниже приведены приблизительные показатели чувствительности микроорганизмов к эртапенему.

Умеренно чувствительные штаммы

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae *†, Streptococcus pyogenes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Clostridium (кроме C. difficile), штаммы Eubacterium*, штаммы Fusobacterium*, штаммы Peptostreptococcus*, Porphyromonas asaccharolytica*, штаммы Prevotella*.

Штаммы, способные приобретать резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину+#.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis*.

Организмы с природной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.

Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.

* В ходе клинических исследований наблюдалась удовлетворительная активность.

† Эффективность лекарственного средства Инванз**®** для лечения внебольничной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.

• Частота приобретённой резистентности > 50 %.

Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда устойчивы к бета-лактамам.

Информация, полученная в ходе клинических исследований

Исследования эффективности в педиатрической практике

В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в первую очередь оценивались безопасность, а затем эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.

Соотношение пациентов, у которых отмечался положительный клинический эффект после окончания лечения, и пациентов, которые продолжили лечение, представлено в таблице 1.

Таблица 1

Тип заболевания†	Возрастная группа	Эртапенем		Цефтриаксон
		n/m	%	n/m	%
Внебольничная пневмония (ВП)	От 3 до 23 месяцев	31/35	88,6	13/13	100,0
	От 2 до 12 лет	55/57	96,5	16/17	94,1
	От 13 до 17 лет	3/3	100,0	3/3	100,0
Тип заболевания	Возрастная группа	Эртапенем		Тикарциллин/клавуланат
		n/m	%	n/m	%
Интраабдоминальные инфекции (ИАИ)	От 2 до 12 лет	28/34	82,4	7/9	77,8
	От 13 до 17 лет	15/16	93,8	4/6	66,7
Острые инфекции таза (ОИТ)	От 13 до 17 лет	25/25	100,0	8/8	100,0

†9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с ВПИ и 2 пациента с ИАИ), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с ВПИ) и 1 пациент с ИАИ в группе тикарциллина/клавуланата имели вторичную бактериемию во время включения в исследование.

n/m – количество пациентов с положительным результатом оценки состояния / количество пациентов, состояние которых оценивали во время визита после лечения.

Фармакокинетика.

Концентрации в плазме крови

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 25 до 45 лет) составляли 155 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 9 мкг/мл через 12 часов после введения дозы и 1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.

Площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации эртапенема в плазме крови от времени (AUC) у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного внутривенного введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в сутки не наблюдается.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 3 до 23 месяцев составляли 103,8 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 13,5 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 2,5 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 2 до 12 лет составляли 113,2 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 12,8 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 3 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 13 до 17 лет составляли 170,4 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 7 мкг/мл через 12 часов после введения дозы и 1,1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1 г у трёх пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составляли 155,9 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии) и 6,2 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.

Распределение

Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых взрослых добровольцев (в возрасте от 25 до 45 лет) связывание эртапенема с белками плазмы крови уменьшается по мере увеличения концентрации в плазме крови — от приблизительно 95 % связывания при концентрации в плазме крови < 50 мкг/мл до приблизительно 92 % связывания при концентрации в плазме крови 155 мкг/мл (достижение средней концентрации в конце инфузии после внутривенного введения дозы 1 г).

Объём распределения (Vdss) эртапенема у взрослых составляет приблизительно 8 литров (0,11 л/кг), приблизительно 0,2 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет и приблизительно 0,16 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 13 до 17 лет.

Концентрации эртапенема в содержимом кожного пузыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора проб на третий день внутривенного введения в дозе 1 г в сутки указывают на то, что отношение AUC в содержимом кожного пузыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что влияние эртапенема на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств с высокой степенью связывания (варфарин, этинилэстрадиол и норэтиндрон) очень незначительно. Изменение связывания составляет < 12 % при максимальной концентрации эртапенема в плазме крови после введения дозы 1 г. In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 часов) снижало связанную фракцию эртапенема в плазме крови в конце инфузии от приблизительно 91 % до приблизительно 87 % у пациентов, которым проводили однократную внутривенную инфузию в дозе 1 г. Считается, что влияние этого изменения является временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие вытеснения эртапенемом другого лекарственного средства или вытеснения другим лекарственным средством эртапенема маловероятно.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не ингибирует опосредуемый Р-гликопротеином транспорт дигоксина и винбластина и сам не является субстратом этого транспорта.

Метаболизм

У здоровых молодых взрослых добровольцев (в возрасте от 23 до 49 лет) после внутривенной инфузии радиоактивно меченого эртапенема в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови состояла преимущественно из эртапенема (94 %). Основным метаболитом эртапенема является производное с открытым кольцом, образованное при гидролизе бета-лактамного кольца под действием дегидропептидазы-I.

Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на то, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредуемый любой из шести основных изоформ цитохромов: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Выведение

После внутривенной инфузии радиоактивно меченого эртапенема в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 23 до 49 лет) приблизительно 80 % выводится с мочой и 10 % — с калом. Из 80 %, выводящихся с мочой, приблизительно 38 % выводится в неизменённом виде, а приблизительно 37 % — в виде метаболита с открытым кольцом.

У здоровых молодых взрослых добровольцев (в возрасте от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили внутривенную инфузию в дозе 1 г, средний период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 4 часа. Средний период полувыведения из плазмы крови у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет приблизительно 2,5 часа. Средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0–2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12–24 часов после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация эртапенема в плазме крови одинакова у мужчин и женщин.

Пациенты пожилого возраста

Концентрация в плазме крови после внутривенной инфузии эртапенема в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно приблизительно на 39 % и 22 %) у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с таковой у пациентов несколько более молодого возраста (< 65 лет). При отсутствии тяжёлой почечной недостаточности коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети

Концентрация эртапенема в плазме крови сопоставима у детей в возрасте от 13 до 17 лет и взрослых после внутривенного введения однократной дозы 1 г.

После введения дозы 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значения фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет были в целом сопоставимы с таковыми у здоровых молодых взрослых добровольцев.

Для оценки фармакокинетических данных при введении всем пациентам этой возрастной группы дозы 1 г фармакокинетические данные рассчитывались с корректировкой дозы 1 г и предположением линейности. Сравнивая результаты, можно сделать вывод, что введение дозы эртапенема 1 г один раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, что наблюдается у взрослых пациентов. Соотношение площадей под кривой (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозирования составляли соответственно 0,99, 1,20 и 0,84.

Концентрации в плазме крови внутри интервала дозирования после внутривенного введения однократной дозы эртапенема 15 мг/кг пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет сопоставимы с концентрациями в плазме крови внутри интервала дозирования после внутривенного введения однократной дозы 1 г взрослым пациентам (см. «Концентрации в плазме крови» выше). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет приблизительно вдвое выше, чем у взрослых. После введения дозы 15 мг/кг величина площади под кривой и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет были сопоставимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенема 1 г внутривенно.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с низкой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение её функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Поэтому коррекция режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность

После внутривенного введения однократной дозы эртапенема 1 г взрослым AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и несвязанного эртапенема одинаковы у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (Clcr 60–90 мл/мин/1,73 м²) и здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcr 31–59 мл/мин/1,73 м²) приблизительно в 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Clcr 5–30 мл/мин/1,73 м²) приблизительно в 2,6 и 3,4 раза соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, приблизительно в 2,9 и 6 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. После внутривенного введения однократной дозы эртапенема 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа приблизительно 30 % введённой дозы определяется в диализате. Данные о применении препарата детям с почечной недостаточностью отсутствуют.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов с развившейся стадией почечной недостаточности и пациентов, нуждающихся в гемодиализе, чтобы разработать рекомендации по дозированию. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение

Инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов:

• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• внесётевая пневмония;
• острые гинекологические инфекции;
• осложнённые инфекции кожи и кожных структур, включая инфекции нижних конечностей при диабете («диабетическая» стопа);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• бактериальная септицемия.

Профилактика

Инванз**®** показан взрослым для профилактики хирургических инфекций, вызванных плановыми колоректальными хирургическими вмешательствами.

Противопоказания.

Ранее установленная гиперчувствительность к любому компоненту лекарственного средства или к другим препаратам того же класса. Тяжёлые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжёлые реакции со стороны кожи) к любым другим бета-лактамным препаратам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя лекарственное средство Инванз®, вводимое внутримышечно, противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к местным анестетикам амидного типа и пациентам с тяжёлым шоком или блокадой сердца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, обусловленное подавлением клиренса препаратов, опосредованного Р-гликопротеином или CYP, маловероятно.

Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты ниже терапевтических при одновременном применении карбапенемов и вальпроевой кислоты. Снижение уровней вальпроевой кислоты может увеличивать риск судорог, поэтому одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/натрия дивалпроекса не рекомендуется, и следует рассмотреть необходимость альтернативной антибактериальной или противосудорожной терапии.

Особенности применения.

Гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных и иногда летальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических) у пациентов, получавших лечение бета-лактамами. Эти реакции более вероятны у пациентов с анамнезом реакций на множественные аллергены. Сообщалось о случаях гиперчувствительности к пенициллину, при которой у пациентов возникали тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамами. Перед началом лечения препаратом Инванз**®** необходимо тщательно опросить пациента о предыдущих реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамы и другие аллергены (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении аллергической реакции на Инванз**®** препарат следует немедленно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые анафилактические реакции требуют неотложного лечения.

Суперинфекция

Длительное применение лекарственного средства Инванз**®** может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Важно проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции в ходе лечения необходимо принять соответствующие меры.

Антибиотик-ассоциированный колит

Сообщалось об антибиотик-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, тяжесть которых может варьировать от легкой до угрожающей жизни, при применении эртапенема. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов с диареей после введения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии лекарственным средством Инванз**®** и назначения необходимого лечения инфекции, вызванной Clostridioides difficile. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику.

Судороги

В ходе клинических исследований сообщалось о судорогах у взрослых пациентов, получавших эртапенем (1 г один раз в сутки), во время терапии или в 14-дневный период последующего наблюдения. Судороги чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушениями центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе (например, с поражением головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или нарушением функции почек. Аналогичные эффекты наблюдались при постмаркетинговом применении.

Энцефалопатия

Сообщалось об энцефалопатии при применении эртапенема (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на энцефалопатию, вызванную эртапенемом (например, миоклония, судороги, изменение психического состояния, угнетение уровня сознания), следует рассмотреть вопрос о прекращении приема эртапенема. Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития энцефалопатии, вызванной эртапенемом, что может удлинить сроки лечения.

Одновременное применение с вальпроевой кислотой

Одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субоптимальная экспозиция

С учетом имеющихся данных нельзя исключить возможность того, что при хирургических вмешательствах, продолжительность которых превышает 4 часа, пациенты могут получать эртапенем в концентрациях, недостаточных для терапевтического эффекта, и, следовательно, подвергаются риску неэффективного лечения. Поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по применению у особых групп пациентов

Опыт применения эртапенема для лечения тяжелых инфекций ограничен. В ходе клинических исследований по лечению внесосударственной пневмонии у взрослых добровольцев у 25 % пациентов, подлежащих оценке и получавших эртапенем, заболевание было тяжелым (определено как тяжесть пневмонии > III). В ходе клинических исследований по лечению острых гинекологических инфекций у взрослых добровольцев у 26 % пациентов, подлежащих оценке и получавших эртапенем, заболевание было тяжелым (определено как повышение температуры до уровня ≥ 39 °C и/или бактериемия); у 10 пациентов была бактериемия. Среди пациентов, подлежащих оценке в ходе клинических исследований по лечению интраабдоминальных инфекций у взрослых добровольцев, 30 % имели генерализованный перитонит, а 39 % — инфекции, распространявшиеся не только на аппендикс, но и на желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий кишечник, толстый кишечник и желчный пузырь. Количество пациентов, подлежащих оценке и включенных в исследования с показателем ≥ 15 по шкале APACHE II, было ограниченным, поэтому эффективность терапии у этих пациентов не установлена.

Эффективность препарата Инванз**®** для лечения внесосударственной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.

Эффективность эртапенема для лечения инфекций нижних конечностей при диабете с наличием остеомиелита не установлена.

Опыт применения эртапенема у детей в возрасте до 2 лет относительно небольшой. Следует соблюдать особую осторожность при определении чувствительности микроорганизма, вызвавшего инфекцию, к эртапенему у этой возрастной группы. Отсутствует информация по применению эртапенема у детей в возрасте до 3 месяцев.

При внутримышечном введении лекарственного средства Инванз**®** необходимо соблюдать осторожность для предотвращения случайного введения препарата в кровеносный сосуд (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При использовании гидрохлорида лидокаина в качестве растворителя необходимо учитывать информацию о безопасности гидрохлорида лидокаина.

Данный лекарственный препарат содержит приблизительно 137 мг натрия на дозу 1 г, что эквивалентно 6,85 % максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека, составляющей 2 г согласно рекомендациям ВОЗ.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения лекарственного средства у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Однако эртапенем следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для плода.

Лактация

Эртапенем проникает в грудное молоко. В связи с возможностью побочных реакций у младенцев кормление грудью следует прекратить у матерей, принимающих эртапенем.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по оценке влияния эртапенема на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Результаты доклинических исследований не свидетельствуют о наличии прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились.

Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Способ применения и дозы.

Для внутривенного и внутримышечного введения.

Лечение инфекции

Обычная доза препарата Инванз**®** для взрослых и детей в возрасте от 13 лет составляет 1 г один раз в сутки путем внутривенной инъекции.

Обычная доза препарата Инванз**®** для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет 15 мг/кг массы тела дважды в сутки (не может превышать дозу 1 г в сутки) путем внутривенной инфузии.

Инванз**®** можно вводить путем внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. При внутривенной инфузии Инванз**®** следует вводить в течение 30 минут. Внутримышечное введение препарата Инванз**®** можно применять в качестве альтернативы внутривенному введению.

Обычная продолжительность лечения препаратом Инванз**®** составляет от 3 до 14 дней, однако зависит от типа инфекции и возбудителей. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию, если наблюдается клиническое улучшение.

Профилактика

Для профилактики хирургических инфекций, вызванных плановыми колоректальными хирургическими вмешательствами, рекомендовано однократное внутривенное введение 1 г препарата Инванз**®** за 1 час до хирургического вмешательства.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Инванз**®** можно применять для лечения инфекций у взрослых пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина > 30 мл/мин/1,73 м² коррекция дозы не требуется. Недостаточно данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам. Отсутствуют данные у детей с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Недостаточно данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов, находящихся на гемодиализе, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Следует применять рекомендованную дозу препарата Инванз**®**, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности.

УКАЗАНИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА

Приготовление раствора препарата Инванз® для внутривенного введения взрослым и детям в возрасте от 13 лет

НЕ СМЕШИВАТЬ И НЕ ВВОДИТЬ СОВМЕСТНО С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ РАСТВОРИТЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕКСТРОЗУ.

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать (восстановить), а затем развести.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз**®**, в 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.
2. Для растворения хорошо взболтать и сразу перенести ресуспендированное содержимое флакона в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.
3. Препарат пригоден для применения в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии — 30 минут.

Приготовление раствора препарата Инванз® для внутримышечного введения взрослым и детям в возрасте от 13 лет

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз®**, добавив 3,2 мл 1 % или 2 % раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо взболтать флакон для растворения содержимого.
2. Немедленно набрать содержимое флакона в шприц и ввести путем глубокой внутримышечной инъекции в крупную мышцу (например, ягодичную мышцу или боковую часть бедра).
3. Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Примечание. Данный ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Приготовление раствора препарата Инванз® для внутривенного введения детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

НЕ СМЕШИВАТЬ И НЕ ВВОДИТЬ СОВМЕСТНО С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ РАСТВОРИТЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕКСТРОЗУ.

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать, а затем развести.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз®, в 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида или бактериостатическая вода для инъекций.
2. Хорошо взболтать для растворения и сразу набрать объем из расчета 15 мг/кг массы тела (не превышая дозы 1 г в сутки), растворить в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций до конечной концентрации 20 мг/мл или менее.
3. Препарат пригоден для применения в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии — 30 минут.

Приготовление раствора препарата Инванз® для внутримышечного введения пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

Перед введением Инванз® необходимо ресуспендировать.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз®, добавив 3,2 мл 1 % или 2 % раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо взболтать флакон для растворения содержимого.
2. Немедленно набрать содержимое флакона в шприц из расчета 15 мг/кг массы тела (не превышая дозы 1 г в сутки) и ввести путем глубокой внутримышечной инъекции в крупную мышцу (например, ягодичную мышцу или боковую часть бедра).
3. Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Примечание. Данный ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Стабильность ресуспендированных растворов и растворов для инъекций

Ресуспендированный раствор, свежеприготовленный и разведенный в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, можно хранить при комнатной температуре (25 °C) и использовать в течение 6 часов или хранить в течение 24 часов в холодильнике (2–8 °C) и использовать в течение 4 часов после извлечения из холодильника.

Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции необходимо использовать в течение 1 часа после приготовления.

Раствор препарата Инванз® нельзя замораживать.

Наблюдалась совместимость препарата Инванз**®** с растворами для внутривенного применения, содержащими натрия гепарин и калия хлорид.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением всегда необходимо визуально осматривать на наличие посторонних частиц или изменения окраски, если раствор и флакон позволяют это сделать. Окраска раствора препарата Инванз**®** варьирует от бесцветного до бледно-желтого. Изменчивость окраски в этих пределах не влияет на активность препарата.

Дети.

В связи с отсутствием данных Инванз**®** не рекомендуется применять детям в возрасте до 3 месяцев.

Передозировка.

Отсутствует специальная информация о лечении передозировки препарата Инванз**®. Передозировка препарата Инванз®** маловероятна. Внутривенное введение препарата в дозе 3 г в сутки в течение 8 дней здоровым взрослым добровольцам не вызывало значимых токсических эффектов. В ходе клинических исследований случайное введение до 3 г в сутки взрослым пациентам не приводило к клинически значимым нежелательным проявлениям. В ходе клинических исследований у пациентов детского возраста внутривенное введение дозы от однократной 40 мг/кг массы тела до максимальной дозы 2 г не приводило к токсическим проявлениям.

В случае передозировки Инванз**®** необходимо прекратить применение и проводить общую поддерживающую терапию до выведения препарата почками.

Инванз**®** можно частично удалить из организма путем гемодиализа. Однако отсутствует информация о применении гемодиализа для лечения передозировки.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Взрослые

Общее количество пациентов, получавших эртапенем в ходе клинических исследований, составило более 2200 человек, из которых более 2150 получали эртапенем в дозе 1 г. Побочные реакции (а именно те, которые исследователь считал возможно связанными, вероятно связанными или действительно связанными с применением лекарственного средства) отмечались примерно у 20 % пациентов, получавших эртапенем. Лечение было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 1,3 % пациентов. Еще 476 пациентов получали однократную дозу 1 г эртапенема перед проведением хирургического вмешательства в ходе клинического исследования по оценке эффективности профилактики хирургических инфекций, вызванных колоректальным хирургическим вмешательством.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время лечения только препаратом Инванз® и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали диарею (4,8 %), осложнения венозного доступа в месте введения (4,5 %) и тошноту (2,8 %).

Наиболее частые отклонения лабораторных показателей и частота их возникновения, наблюдавшиеся у пациентов, получавших только препарат Инванз®, во время лечения и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (4,6 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (4,6 %), повышение уровня щелочной фосфатазы (3,8 %) и количество тромбоцитов (3 %).

Дети (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет)

Общее количество пациентов, получавших эртапенем в ходе клинических исследований, составило 384 человека. Общий профиль безопасности сравнивался с профилем безопасности у взрослых пациентов. Побочные реакции отмечались примерно у 20,8 % пациентов, получавших эртапенем. Лечение было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 0,5 % пациентов.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время лечения только препаратом Инванз® и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали диарею (5,2 %) и боль в месте инфузии (6,1 %); наиболее частые отклонения лабораторных показателей включали уменьшение количества нейтрофилов (3 %), повышение уровня АЛТ (2,9 %) и повышение уровня АСТ (2,8 %).

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях у пациентов во время лечения только препаратом Инванз® и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 2

Классы систем органов	Взрослые	Дети в возрасте от 3 месяцев
Инфекции и инвазии	Нечасто: кандидоз полости рта, кандидоз, грибковая инфекция, псевдомембранозный энтероколит, вагинит Редко: пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевыводящих путей
Поражения со стороны крови и лимфатической системы	Редко: нейтропения, тромбоцитопения
Поражения со стороны иммунной системы	Редко: аллергия Неизвестно: анафилаксия, включая анафилактоидные реакции
Нарушения метаболизма и расстройства пищеварения	Нечасто: анорексия Редко: гипогликемия
Психические расстройства	Нечасто: бессонница, спутанность сознания Редко: тревога, беспокойство, депрессия Неизвестно: изменение психического статуса (включая агрессию, делирий, дезориентацию, изменение психики)	Неизвестно: изменение психического статуса (включая агрессию)
Поражения со стороны нервной системы	Часто: головная боль Нечасто: головокружение, сонливость, нарушения вкуса, судороги Редко: тремор, синкопе Неизвестно: снижение уровня сознания, галлюцинации, дискинезия, миоклонус, нарушение походки, энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»)	Нечасто: головная боль Неизвестно: галлюцинации
Поражения со стороны органов зрения	Редко: аномалии развития склеры
Поражения со стороны сердца	Нечасто: синусовая брадикардия Редко: аритмия, тахикардия
Поражения со стороны сосудов	Часто: венозные осложнения в месте введения, флебит/тромбофлебит Нечасто: артериальная гипотензия Редко: кровотечения, повышение артериального давления	Нечасто: прилив крови, артериальная гипертензия
Поражения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто: одышка, дискомфорт при глотании Редко: заложенность носа, кашель, носовое кровотечение, хрипы/свистящее дыхание, свистящее дыхание
Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто: диарея, тошнота, рвота Нечасто: запор, отрыжка кислым, сухость во рту, нарушение пищеварения, боль в животе Редко: дисфагия, недержание кала, пельвиоперитонит Неизвестно: пигментация зубов	Часто: диарея Нечасто: изменение цвета кала, мелена
Поражения со стороны печени и желчевыводящих путей	Редко: холецистит, желтуха, заболевание печени
Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд Нечасто: эритема, крапивница Редко: дерматит, десквамация, гиперчувствительный васкулит Неизвестно: острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)	Часто: подгузовый дерматит Нечасто: эритема, сыпь, петехии
Поражения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Редко: мышечные судороги, боль в плече Неизвестно: мышечная слабость
Поражения со стороны почек и мочевыводящих путей	Редко: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Беременность, состояния в перинатальный и постнатальный периоды	Редко: аборт
Патологии репродуктивной системы и молочных желез	Редко: вагинальное кровотечение
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нечасто: экстравазация, астения/утомляемость, лихорадка, отек/припухлость, боль в груди Редко: уплотнение в месте введения, недомогание	Часто: боль в месте инфузии Нечасто: жжение в месте инфузии, зуд в месте инфузии, эритема в месте инфузии, эритема в месте инъекции, ощущение тепла в месте инфузии
Лабораторные исследования
Биохимические параметры	Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы Нечасто: повышение общего билирубина, прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови, концентрации креатинина, мочевины, глюкозы в сыворотке крови Редко: снижение концентрации бикарбонатов, креатинина или калия в сыворотке крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации фосфора или калия в сыворотке крови	Часто: повышение уровня АЛТ и АСТ
Гематологические параметры	Часто: увеличение количества тромбоцитов Нечасто: снижение количества лейкоцитов крови, тромбоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, снижение гемоглобина и гематокрита, увеличение количества эозинофилов, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов Редко: снижение количества лимфоцитов, увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, метамиелоцитов, моноцитов, миелоцитов, атипичных лимфоцитов	Часто: уменьшение количества нейтрофилов Нечасто: увеличение количества тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, снижение гемоглобина
Анализ мочи	Нечасто: увеличение количества бактерий, лейкоцитов, эпителиальных клеток и эритроцитов в моче, наличие дрожжевых грибов в моче Редко: увеличение выделения уробилиногена с мочой
Разное	Нечасто: положительный тест на токсины Clostridioides difficile

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контроль соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не использовать растворители или инфузионные жидкости, содержащие глюкозу, для растворения или введения эртапенема.

Поскольку исследования по изучению несовместимости не проводились, не следует смешивать препарат Инванз® с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы. Приготовление раствора».

Упаковка. По 1 стеклянному флакону объемом 15 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нерасфасованная продукция, первичная упаковка, вторичная упаковка, контроль и выпуск серии:

ФАРЕВА Мирабель, Франция/

FAREVA Mirabel, France.

Вторичная упаковка (альтернативный производитель):

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рю де Марса, Риом 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франция/

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.