INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Invanz® (Invanz®)

Skład:

substancja czynna: ertapenem;

1 fiolka zawiera ertapenem 1 g;

substancje pomocnicze: wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: jednolita substancja stała od białego do prawie białego koloru, w formie kawałków.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Antibiotyki beta-laktamowe. Karbapenemy. Kod ATC J01D H03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ertapenem hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). U Escherichia coli wykazuje silniejsze powinowactwo do PBP 2 i 3.

Mechanizm oporności

U szczepów uważanych za wrażliwe na ertapenem, oporność rzadko była obserwowana podczas badań monitorujących w Europie. U niektórych szczepów opornych stwierdzono oporność na inne antybakteryjne leki z grupy karbapenemów. Ertapenem jest odporny na hydrolizę przez większość klas beta-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz i beta-laktamazy o szerokim spektrum działania, ale nie przez metalo-beta-laktamazy.

Drobnoustroje Staphylococcus i enterokoki oporne na metycylinę są oporne na ertapenem z powodu niewrażliwości docelowych białek PBP; P. aeruginosa oraz inne bakterie niefermentujące są zazwyczaj oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonego przenikania i aktywnego wydostawania się z komórki.

Oporność drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae występuje rzadko, a ertapenem jest zazwyczaj aktywny przeciwko beta-laktamazom o szerokim spektrum działania. Jednak oporność może występować, gdy obecne są beta-laktamazy o szerokim spektrum działania lub inne silne beta-laktamazy (np. typu AmpC), które wykazują obniżoną przenikalność w wyniku utraty jednego lub więcej białek zewnętrznej błony lub posiadają aktywny odpływ. Oporność może również występować w wyniku nabycia przez beta-laktamazy znacznej aktywności hydrolizującej karbapenemy (w szczególności metalo-beta-laktamazy typu IMP i VIM lub typu KPC), ale jest to rzadkie zjawisko.

Mechanizm działania ertapenemu różni się od mechanizmu działania innych klas antybiotyków, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetrazykliny. Brak krzyżowej oporności docelowej między ertapenemem a tymi substancjami. Jednak mikroorganizmy mogą wykazywać oporność na więcej niż jedną klasę leków antybakteryjnych, jeśli mechanizm oporności obejmuje lub obejmuje możliwość nieprzenikalności dla niektórych związków i/lub pompy efliuksowej.

Punkty odcięcia

Punkty odcięcia minimalnego stężenia hamującego (MIC), ustalone przez Europejski Komitet ds. Określania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe (EUCAST), są następujące:

• Enterobacterales: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• Streptococcus pneumoniae: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• Haemophilus influenzae: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• M. catarrhalis: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• beztlenowe drobnoustroje Gram-ujemne: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• beztlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• streptokoki grupy Viridans: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l;
• punkty odcięcia niezwiązane z żadnym szczepem: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 0,5 mg/l.

Uwaga: wrażliwość stafilokoków na ertapenem określa się na podstawie wrażliwości na metycylinę, a wrażliwość streptokoków grup A, B, C i G — na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową.

Należy również uwzględniać lokalne punkty odcięcia MIC, jeśli są dostępne.

Wrażliwość mikroorganizmów

Zakres nabytej oporności poszczególnych gatunków może się zmieniać w czasie i w zależności od regionu geograficznego, dlatego informacja o lokalnej strukturze oporności jest bardzo przydatna, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. Lokalne wybuchy infekcji wywołane mikroorganizmami opornymi na karbapenemy zostały opisane w Unii Europejskiej. Poniżej przedstawiono przybliżone wskaźniki wrażliwości mikroorganizmów na ertapenem.

Szczepy o umiarkowanej wrażliwości

Beztlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie: stafilokoki oporne na metycylinę (w tym Staphylococcus aureus*), Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae *†, Streptococcus pyogenes.

Beztlenowe drobnoustroje Gram-ujemne: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis *, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Beztlenowe mikroorganizmy: szczepy Clostridium (z wyjątkiem C. difficile*), szczepy Eubacterium *, szczepy Fusobacterium *, szczepy Peptostreptococcus *, Porphyromonas asaccharolytica*, szczepy Prevotella *.

Szczepy, które mogą nabywać oporności

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie: stafilokoki oporne na metycylinę+#.

Beztlenowe mikroorganizmy: Bacteroides fragilis oraz inne gatunki z grupy B. fragilis*.

Organizmy o naturalnej oporności

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie: Corynebacterium jeikeium, enterokoki, w tym Enterococcus faecalis oraz Enterococcus faecium.

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne: szczepy Aeromonas, szczepy Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Beztlenowe mikroorganizmy: szczepy Lactobacillus.

Inne: szczepy Chlamydia, szczepy Mycoplasma, szczepy Rickettsia, szczepy Legionella.

* Obserwowano satysfakcjonującą aktywność w trakcie badań klinicznych.

† Skuteczność leku Invanz® w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego wywołanego Streptococcus pneumoniae opornym na penicylinę nie została ustalona.

• Częstość nabytej oporności > 50 %.

Stafilokoki oporne na metycylinę (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.

Informacja uzyskana w trakcie badań klinicznych

Badania skuteczności w pediatrii

W ramach randomizowanych, porównawczych, wieloośrodkowych badań z udziałem pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo, a następnie skuteczność stosowania ertapenemu w pediatrii.

Stosunek pacjentów, u których zaobserwowano pozytywny efekt kliniczny po zakończeniu leczenia, oraz pacjentów, którzy kontynuowali leczenie, przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

†9 pacjentów w grupie ertapenemu (7 pacjentów z NGP i 2 pacjentów z IAI) oraz 2 pacjentów w grupie ceftryaksonu (2 pacjentów z NGP) i 1 pacjent z IAI w grupie tykarcyliny/klawulanianu mieli wtórną bakteremię podczas włączenia do badania.

n/m – liczba pacjentów z pozytywnym wynikiem oceny stanu / liczba pacjentów, których stan oceniano podczas wizyty po leczeniu.

Farmakokinetyka.

Stężenia w osoczu krwi

Średnie stężenia ertapenemu w osoczu krwi po podaniu jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 1 g zdrowym młodym ochotnikom dorosłym (w wieku od 25 do 45 lat) wynosiły 155 µg/ml (Cmax) po 0,5 godziny od podania dawki (na końcu infuzji), 9 µg/ml po 12 godzinach od podania dawki oraz 1 µg/ml po 24 godzinach od podania dawki.

Pole pod krzywą farmakokinetyczną zależności stężenia ertapenemu w osoczu krwi od czasu (AUC) u dorosłych zwiększa się prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 g do 2 g.

Nie obserwowano kumulacji ertapenemu u dorosłych pacjentów po wielokrotnym dożylnym podawaniu w zakresie dawek od 0,5 g do 2 g na dobę.

Średnie stężenia ertapenemu w osoczu krwi po podaniu jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 15 mg/kg (do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 3 do 23 miesięcy wynosiły 103,8 µg/ml (Cmax) po 0,5 godziny od podania dawki (na końcu infuzji), 13,5 µg/ml po 6 godzinach od podania dawki oraz 2,5 µg/ml po 12 godzinach od podania dawki.

Średnie stężenia ertapenemu w osoczu krwi po podaniu jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 15 mg/kg (do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 2 do 12 lat wynosiły 113,2 µg/ml (Cmax) po 0,5 godziny od podania dawki (na końcu infuzji), 12,8 µg/ml po 6 godzinach od podania dawki oraz 3 µg/ml po 12 godzinach od podania dawki.

Średnie stężenia ertapenemu w osoczu krwi po podaniu jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 20 mg/kg (do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 13 do 17 lat wynosiły 170,4 µg/ml (Cmax) po 0,5 godziny od podania dawki (na końcu infuzji), 7 µg/ml po 12 godzinach od podania dawki oraz 1,1 µg/ml po 24 godzinach od podania dawki.

Średnie stężenia ertapenemu w osoczu krwi po podaniu jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 1 g u trzech pacjentów w wieku od 13 do 17 lat wynosiły 155,9 µg/ml (Cmax) po 0,5 godziny od podania dawki (na końcu infuzji) oraz 6,2 µg/ml po 12 godzinach od podania dawki.

Rozkład

Ertapenem silnie wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. U zdrowych młodych ochotników dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) wiązanie ertapenemu z białkami osocza krwi zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia w osoczu krwi, od około 95 % wiązania przy stężeniu w osoczu krwi < 50 µg/ml do około 92 % wiązania przy stężeniu w osoczu krwi 155 µg/ml (osiągając średnie stężenie na końcu infuzji po dożylnej podaniu dawki 1 g).

Objętość rozkładu (Vdss) ertapenemu u dorosłych wynosi około 8 litrów (0,11 l/kg), około 0,2 l/kg ertapenemu – u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oraz około 0,16 l/kg ertapenemu – u dzieci w wieku od 13 do 17 lat.

Stężenia ertapenemu w zawartości pęcherzy skóry u dorosłych pacjentów w każdym miejscu pobierania próbek w trzecim dniu dożylnej infuzji w dawce 1 g na dobę wskazują, że stosunek AUC w zawartości pęcherzy skóry do AUC w osoczu krwi wynosi 0,61.

Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza krwi leków o wysokim stopniu wiązania (warfaryna, etynilestradiol i noretynodron) jest bardzo niewielki. Zmiana wiązania wynosi < 12 % przy maksymalnym stężeniu ertapenemu w osoczu krwi po podaniu dawki 1 g. In vivo podawanie probenecydu (500 mg co 6 godzin) obniżało ułamek związany ertapenemu w osoczu krwi na końcu infuzji od około 91 % do około 87 % u pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dożylne wlewanie w dawce 1 g. Uważa się, że wpływ tej zmiany jest tymczasowy. Klinicznie istotne oddziaływanie wynikające z wypierania ertapenemem innego leku lub wypierania ertapenemu przez inny lek jest mało prawdopodobne.

Badania in vitro wskazują, że ertapenem nie hamuje transportu dygoksyny i winblastyny, pośredniczonego przez białko P, i sam nie jest substratem tego transportu.

Metabolizm

U zdrowych młodych ochotników dorosłych (w wieku od 23 do 49 lat) po dożylnej infuzji znakowanego radioaktywnie ertapenemu w dawce 1 g radioaktywność osocza krwi składała się głównie z ertapenemu (94 %). Głównym metabolitem ertapenemu jest pochodna z otwartym pierścieniem, powstała w wyniku hydrolizy pierścienia beta-laktamowego pod działaniem dehydropeptydazy-I.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że ertapenem nie hamuje metabolizmu, którego mediatorami są którejkolwiek z sześciu głównych izoform cytochromów: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Wydalanie

Po dożylnej infuzji znakowanego radioaktywnie ertapenemu w dawce 1 g zdrowym młodym ochotnikom dorosłym (w wieku od 23 do 49 lat) około 80 % wydaje się z moczem, a 10 % – z kałem. Z 80 % wydawanego z moczem, około 38 % wydaje się w niezmienionej formie, a około 37 % – jako metabolit z otwartym pierścieniem.

U zdrowych młodych ochotników dorosłych (w wieku od 18 do 49 lat) oraz pacjentów w wieku od 13 do 17 lat, którzy otrzymali dożylne wlewanie w dawce 1 g, średni okres półwylęgania z osocza krwi wynosi około 4 godziny. Średni okres półwylęgania z osocza krwi u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat wynosi około 2,5 godziny. Średnie stężenie ertapenemu w moczu w ciągu 0–2 godzin po podaniu tej dawki przekracza 984 µg/ml, a w ciągu 12–24 godzin po podaniu tej dawki przekracza 52 µg/ml.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Stężenie ertapenemu w osoczu krwi jest takie samo u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie ertapenemu w osoczu krwi po dożylnej infuzji w dawkach 1 g i 2 g jest nieznacznie wyższe (odpowiednio około o 39 % i 22 %) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z pacjentami nieco młodszej grupy wiekowej (< 65 lat). W przypadku braku ciężkiej niewydolności nerek korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana.

Dzieci

Stężenie ertapenemu w osoczu krwi jest porównywalne u dzieci w wieku od 13 do 17 lat i dorosłych po dożylnej podaniu pojedynczej dawki 1 g.

Po podaniu dawki 20 mg/kg (do maksymalnej dawki 1 g) wartości parametrów farmakokinetycznych u pacjentów w wieku od 13 do 17 lat były ogólnie porównywalne z wartościami u zdrowych młodych ochotników dorosłych.

W celu oceny danych farmakokinetycznych po podaniu wszystkim pacjentom z tej grupy wiekowej dawki 1 g dane farmakokinetyczne były obliczane z korektą dawki 1 g i przyjęciem założenia o liniowości. Porównując wyniki, można stwierdzić, że podawanie dawki ertapenemu 1 g raz na dobę prowadzi do osiągnięcia profilu farmakokinetycznego u pacjentów w wieku od 13 do 17 lat porównywalnego z obserwowanym u dorosłych pacjentów. Stosunek pól pod krzywą (pacjenci w wieku od 13 do 17 lat i dorośli), stężenie na końcu infuzji i stężenie wewnątrz przedziału dawkowania wynosiły odpowiednio 0,99, 1,20 i 0,84.

Stężenia w osoczu krwi wewnątrz przedziału dawkowania po dożylnej podaniu pojedynczej dawki ertapenemu 15 mg/kg pacjentom w wieku od 3 miesięcy do 12 lat są porównywalne ze stężeniami w osoczu krwi wewnątrz przedziału dawkowania po dożylnej podaniu pojedynczej dawki 1 g dorosłym pacjentom (patrz „Stężenia w osoczu krwi” powyżej). Klirens osoczowy (ml/min/kg) ertapenemu u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat jest około dwukrotnie większy niż u dorosłych. Po podaniu dawki 15 mg/kg wartość pola pod krzywą oraz stężenie w osoczu krwi wewnątrz przedziału dawkowania u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat były porównywalne z wartościami u młodych zdrowych ochotników dorosłych, którzy otrzymali dawkę ertapenemu 1 g dożylnie.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka ertapenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie została ustalona. Ze względu na niewielką intensywność metabolizmu leku w wątrobie można oczekiwać, że zaburzenia jej funkcji nie powinny wpływać na farmakokinetykę ertapenemu. Dlatego korekta dawki u chorych z niewydolnością wątroby nie jest wymagana.

Niewydolność nerek

Po dożylnej podaniu pojedynczej dawki ertapenemu 1 g dorosłym AUC całkowitego ertapenemu (związanego i niezwiązanego) oraz niezwiązanego ertapenemu są takie same u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia nasilenia (Clcr 60–90 ml/min/1,73 m²) i zdrowych ochotników (w wieku od 25 do 82 lat). AUC całkowitego ertapenemu oraz niezwiązanego ertapenemu zwiększa się u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (Clcr 31–59 ml/min/1,73 m²) odpowiednio około 1,5 i 1,8 razy w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. AUC całkowitego ertapenemu oraz niezwiązanego ertapenemu zwiększa się u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clcr 5–30 ml/min/1,73 m²) odpowiednio około 2,6 i 3,4 razy w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. AUC całkowitego ertapenemu oraz niezwiązanego ertapenemu zwiększa się u pacjentów wymagających hemodializy odpowiednio około 2,9 i 6 razy między sesjami dializy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Po dożylnej podaniu pojedynczej dawki ertapenemu 1 g bezpośrednio przed sesją hemodializy około 30 % podanej dawki wykrywa się w dializacie. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci z niewydolnością nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ertapenemu u pacjentów z zaawansowanym stadium niewydolności nerek i pacjentów wymagających hemodializy, aby opracować zalecenia dotyczące dawkowania. Dlatego ertapenem nie powinien być stosowany u tych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie

Zakażenia wywołane wrażliwymi szczepami drobnoustrojów:

• skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• ostre infekcje ginekologiczne;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek podskórnych, w tym infekcje kończyn dolnych u chorych na cukrzycę („stopa cukrzycowa”);
• skomplikowane infekcje dróg moczowych, w tym zapalenie nerek i miedniczki nerkowej;
• sepsja bakteryjna.

Profilaktyka

Invanz® wskazany jest u dorosłych w celu zapobiegania zakażeniom chirurgicznym spowodowanym planowymi zabiegami kolorektalnymi.

Przeciwwskazania.

Wcześniejsza nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku lub na inne leki z tej samej grupy. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne, ciężkie reakcje skórne) na inne leki z grupy beta-laktamów (np. penicyliny lub cefalosporyny).

W przypadku stosowania chlorowodorku lidokainy jako środka rozpuszczającego lek Invanz®, podawanego w sposób dożylny, lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na miejscowe środki znieczulające typu amidowego oraz u pacjentów z ciężkim szokiem lub blokadą serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z innymi lekami, spowodowane hamowaniem klirensu leków, których mediatorem jest białko P lub CYP, są mało prawdopodobne.

Zgłaszano obniżenie stężenia kwasu walproinowego poniżej zakresu terapeutycznego przy jednoczesnym stosowaniu karbapenemów i kwasu walproinowego. Obniżenie stężenia kwasu walproinowego może zwiększać ryzyko napadów padaczkowych, dlatego jednoczesne stosowanie ertapenemu i kwasu walproinowego/ dichlorynianu sodowego walproinianu nie jest zalecane, a należy rozważyć potrzebę zastosowania alternatywnej terapii przeciwbakteryjnej lub przeciwpadaczkowej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zwiększona wrażliwość

Zgłaszano poważne i czasem śmiertelne reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne) u pacjentów otrzymujących leczenie lekami beta-laktamowymi. Reakcje te są bardziej prawdopodobne u pacjentów z wywiadem reakcji na wiele alergenów. Opisywano przypadki pacjentów z nadwrażliwością na penicylinę, u których pojawiały się ciężkie reakcje nadwrażliwościowe podczas leczenia innymi lekami beta-laktamowymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Invanz® należy dokładnie wywiadować pacjenta o wcześniejszych reakcjach nadwrażliwościowych na penicyliny, cefalosporyny, inne leki beta-laktamowe oraz inne alergeny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na Invanz® należy natychmiast przerwać stosowanie tego leku (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia.

Superinfekcja

Długotrwałe stosowanie leku Invanz® może prowadzić do nadmiernego wzrostu mikroorganizmów opornych. Ważna jest powtórna ocena stanu pacjenta. Jeśli podczas leczenia rozwinie się superinfekcja, należy podjąć odpowiednie działania.

Zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem

Zgłaszano zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem oraz zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste, o różnym nasileniu – od łagodnego do zagrożonego życia – po stosowaniu ertapenemu. Dlatego ważne jest rozważenie możliwości takiego rozpoznania u pacjentów z biegunką po podaniu leków przeciwbakteryjnych. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii lekiem Invanz® oraz wdrożenia niezbędnego leczenia infekcji spowodowanej przez Clostridioides difficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.

Drzgawki

Podczas badań klinicznych zgłaszano drgawki u dorosłych pacjentów stosujących ertapenem (1 g raz dziennie) w trakcie terapii lub w 14-dniowym okresie obserwacji po jej zakończeniu. Drgawki występowały głównie u pacjentów starszych oraz u pacjentów z chorobą układu nerwowego środkowego (UKŚ) w wywiadzie (np. z uszkodzeniem mózgu lub drgawkami w wywiadzie) i/lub zaburzeniami funkcji nerek. Podobne efekty obserwowano podczas stosowania po rejestracji.

Encefalopatia

Zgłaszano encefalopatię po stosowaniu ertapenemu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli podejrzewa się encefalopatię spowodowaną ertapenemem (np. mioklonia, drgawki, zmiany stanu psychicznego, obniżenie poziomu świadomości), należy rozważyć przerwanie stosowania ertapenemu. Pacjenci z niewydolnością nerek mają wyższe ryzyko rozwoju encefalopatii spowodowanej ertapenemem, co może wydłużyć czas leczenia.

Stosowanie współbieżne z kwasem walproinowym

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ertapenemu i kwasu walproinowego/walproinianu sodu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Suboptymalna ekspozycja

Ze względu na istniejące dane, nie można wykluczyć, że czasem podczas zabiegów chirurgicznych trwających dłużej niż 4 godziny pacjenci mogą otrzymywać ertapenem w stężeniach niewystarczających do działania terapeutycznego, a tym samym narażeni są na ryzyko nieskutecznego leczenia. Dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność.

Rekomendacje dotyczące stosowania u określonych grup pacjentów

Doświadczenie stosowania ertapenemu w leczeniu ciężkich infekcji jest ograniczone. Podczas badań klinicznych leczenia zapalenia płuc pozaszpitalnego wśród dorosłych ochotników u 25% pacjentów poddanych ocenie i stosujących ertapenem choroba była ciężka (określona jako ciężkość zapalenia płuc > III). Podczas badań klinicznych leczenia ostrych infekcji ginekologicznych wśród dorosłych ochotników u 26% pacjentów poddanych ocenie i stosujących ertapenem choroba była ciężka (określona jako podwyższona temperatura do poziomu ≥ 39 °C i/lub bakteriemia); u 10 pacjentów stwierdzono bakteriemię. Wśród pacjentów poddanych ocenie podczas badań klinicznych leczenia infekcji wewnątrzbrzusznych wśród dorosłych ochotników, 30% pacjentów miało ogólnoustrojowe zapalenie otrzewnej, a 39% pacjentów miało infekcje rozprzestrzenione nie tylko na wyrostek robaczkowy, ale również na żołądek, dwunastnicę, jelito cienkie, jelito grube i pęcherz żółciowy. Liczba pacjentów poddanych ocenie i włączonych do badań z wynikiem ≥ 15 w skali APACHE II była ograniczona, dlatego skuteczność terapii u tych pacjentów nie została ustalona.

Skuteczność leku Invanz® w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego spowodowanego opornym na penicylinę Streptococcus pneumoniae nie została potwierdzona.

Skuteczność ertapenemu w leczeniu infekcji dolnych kończyn u chorych na cukrzycę z towarzyszącym osteopatą nie została ustalona.

Doświadczenie stosowania ertapenemu u dzieci poniżej 2. roku życia jest ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność przy określaniu wrażliwości mikroorganizmu wywołującego infekcję na ertapenem u tej grupy wiekowej. Brak informacji o stosowaniu ertapenemu u dzieci poniżej 3. miesiąca życia.

Podczas wstrzykiwania leku Invanz® do mięśni należy zachować ostrożność, aby zapobiec przypadkowemu wstrzyknięciu leku do naczynia krwionośnego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przy stosowaniu chlorowodorku lidokainy jako rozpuszczalnika należy uwzględnić informacje dotyczące bezpieczeństwa chlorowodorku lidokainy.

Ten lek zawiera około 137 mg sodu na dawkę 1 g, co odpowiada 6,85% maksymalnej dobowej dawki sodu dla dorosłego, wynoszącej 2 g zgodnie z zaleceniami WHO.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niekorzystne działanie na przebieg ciąży, rozwój embrionu/łagodnia, poród ani rozwój poporodowy. Jednakże ertapenem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Ertapenem przenika do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt, kobiety stosujące ertapenem powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań oceniających wpływ ertapenemu na płodność u mężczyzn i kobiet. Wyniki badań przedklinicznych nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niekorzystne działanie na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego (zawroty głowy, senność).

Sposób stosowania i dawki

Do wewnątrzżylnego i wewnątrzmięśniowego podania.

• Leczenie zakażeń *

Zwykła dawka leku Invanz® dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat wynosi 1 g jednorazowo na dobę drogą dożylną.

Zwykła dawka leku Invanz® dla dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat wynosi 15 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę (nie należy przekraczać dawki 1 g na dobę) w postaci dożylnej infuzji.

Invanz® można podawać w postaci dożylnej infuzji lub wewnątrzmięśniowej iniekcji. Podczas infuzji dożylnej Invanz® należy podawać przez 30 minut. Wewnątrzmięśniowe podanie leku Invanz® może być stosowane jako alternatywa dla podania dożylnego.

Zwykły czas leczenia lekiem Invanz® wynosi od 3 do 14 dni, ale zależy od typu zakażenia i patogenów. W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych dopuszczalny jest przejście na dalszą odpowiednią doustną terapię przeciwbakteryjną, jeśli obserwuje się poprawę kliniczną.

• Profilaktyka *

W celu zapobiegania zakażeniom chirurgicznym spowodowanym planowanym zabiegiem chirurgicznym w obrębie jelita grubego zaleca się jednorazowe podanie dożylnie 1 g leku Invanz® godzinę przed zabiegiem chirurgicznym.

• Pacjenci z niewydolnością nerek *

Lek Invanz® można stosować w leczeniu zakażeń u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia. U pacjentów z klirem kreatyniny > 30 ml/min/1,73 m² nie jest wymagana korekta dawki. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ertapenemu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Dlatego ertapenem nie powinien być stosowany u tych pacjentów. Brak danych dotyczących dzieci z niewydolnością nerek.

• Pacjenci poddawani hemodializie *

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ertapenemu u pacjentów poddawanych hemodializie, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Dlatego ertapenem nie powinien być stosowany u tych pacjentów.

• Pacjenci z niewydolnością wątroby *

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

• Pacjenci w podeszłym wieku *

Należy stosować zalecaną dawkę leku Invanz®, z wyjątkiem przypadków ciężkiej niewydolności nerek.

• WSKAZÓWKI DOTYCZĄCE PRZYGOTOWANIA ROZTWORU *

Przygotowanie roztworu leku Invanz® do podania dożylnego u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

NIE MIESZAĆ I NIE PODAWAĆ RAZEM Z INNYMI LEKAMI.

NIE STOSOWAĆ ROZTWORÓW ROZCIEŃCZAJĄCYCH ZAWIERAJĄCYCH DEKSTROZĘ.

Przed podaniem Invanz® należy go odzyskać (odtworzyć), a następnie rozcieńczyć.

1. Odzyskać zawartość fiolki zawierającej 1 g leku Invanz® do 10 ml jednego z następujących rozcieńczalników: woda do wstrzykiwań, 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub woda bakteriostatyczna do wstrzykiwań.
2. Aby rozpuścić, dobrze wstrząsnąć i natychmiast przenieść odzyskaną zawartość fiolki do 50 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
3. Lek nadaje się do stosowania w ciągu 6 godzin po odzyskaniu. Czas infuzji – 30 minut.

Przygotowanie roztworu leku Invanz® do podania wewnątrzmięśniowego u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Przed podaniem Invanz® należy go odzyskać.

1. Odzyskać zawartość fiolki zawierającej 1 g leku Invanz® poprzez dodanie 3,2 ml 1 % lub 2 % roztworu chlorowodorku lidokainy do wstrzykiwań (bez adrenaliny). Dobrze wstrząsnąć fiolką w celu rozpuszczenia zawartości.
2. Natychmiast nabrać zawartość fiolki do strzykawki i podać ją w postaci głębokiej wewnątrzmięśniowej iniekcji do dużego mięśnia (np. mięśnia pośladkowego lub bocznej części uda).
3. Odzyskany roztwór do wewnątrzmięśniowej iniekcji należy wykorzystać w ciągu 1 godziny od przygotowania.

Uwaga. Ten odzyskany roztwór nie może być podawany dożylnie.

Przygotowanie roztworu leku Invanz® do podania dożylnego u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat

NIE MIESZAĆ I NIE PODAWAĆ RAZEM Z INNYMI LEKAMI.

NIE STOSOWAĆ ROZTWORÓW ROZCIEŃCZAJĄCYCH ZAWIERAJĄCYCH DEKSTROZĘ.

Przed podaniem Invanz® należy go odzyskać, a następnie rozcieńczyć.

1. Odzyskać zawartość fiolki zawierającej 1 g leku Invanz® do 10 ml jednego z następujących rozcieńczalników: woda do wstrzykiwań, 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub woda bakteriostatyczna do wstrzykiwań.
2. Dobrze wstrząsnąć w celu rozpuszczenia i natychmiast nabrać objętość odpowiadającą 15 mg/kg masy ciała (nie przekraczając dawki 1 g na dobę), rozpuścić w 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań do końcowej stężenia 20 mg/ml lub mniej.
3. Lek nadaje się do stosowania w ciągu 6 godzin po odzyskaniu. Czas infuzji – 30 minut.

Przygotowanie roztworu leku Invanz® do podania wewnątrzmięśniowego u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat

Przed podaniem Invanz® należy go odzyskać.

1. Odzyskać zawartość fiolki zawierającej 1 g leku Invanz® poprzez dodanie 3,2 ml 1 % lub 2 % roztworu chlorowodorku lidokainy do wstrzykiwań (bez adrenaliny). Dobrze wstrząsnąć fiolką w celu rozpuszczenia zawartości.
2. Natychmiast nabrać zawartość fiolki do strzykawki w dawce 15 mg/kg masy ciała (nie przekraczając dawki 1 g na dobę) i podać ją w postaci głębokiej wewnątrzmięśniowej iniekcji do dużego mięśnia (np. mięśnia pośladkowego lub bocznej części uda).
3. Odzyskany roztwór do wewnątrzmięśniowej iniekcji należy wykorzystać w ciągu 1 godziny od przygotowania.

Uwaga. Ten odzyskany roztwór nie może być podawany dożylnie.

Stabilność odzyskanych roztworów i roztworów do wstrzykiwań

Odzyskany roztwór, natychmiast po rozcieńczeniu w 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, może być przechowywany w temperaturze pokojowej (25 °C) i używany przez 6 godzin lub przechowywany przez 24 godziny w lodówce (2–8 °C) i używany przez 4 godziny po wyjęciu z lodówki.

Odzyskany roztwór do wewnątrzmięśniowej iniekcji należy wykorzystać w ciągu 1 godziny po przygotowaniu.

Roztwór leku Invanz® nie powinien być zamrażany.

Obserwowano zgodność leku Invanz® z roztworami dożylnymi zawierającymi heparynę sodową i chlorek potasu.

Leki do podania parenteralnego zawsze należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany barwy, jeśli pozwala na to roztwór i fiolka. Barwa roztworu leku Invanz® może się wahać od bezbarwnej do jasnożółtej. Zmienność barwy w tych granicach nie wpływa na aktywność leku.

Dzieci

Z uwagi na brak danych lek Invanz® nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3 miesięcy życia.

Przedawkowanie

Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku Invanz®. Przedawkowanie leku Invanz® jest mało prawdopodobne. Podawanie dożylne leku w dawce 3 g na dobę przez 8 dni zdrowym dorosłym ochotnikom nie powodowało istotnych efektów toksycznych. W badaniach klinicznych przypadkowe podawanie do 3 g na dobę dorosłym pacjentom nie prowadziło do klinicznie istotnych niepożądanych objawów. W badaniach klinicznych u dzieci podawanie dożylne dawki od pojedynczej 40 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 2 g nie prowadziło do objawów toksycznych.

W przypadku przedawkowania Invanz® należy przerwać podawanie leku i stosować ogólną terapię wspierającą do czasu wydalenia leku przez nerki.

Invanz® może być częściowo usuwany z organizmu przez hemodializę. Jednak brak informacji dotyczących stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Łączna liczba pacjentów, którzy stosowali ertapenem w trakcie badań klinicznych, wyniosła ponad 2200 osób, z których ponad 2150 otrzymywało ertapenem w dawce 1 g. Efekty uboczne (tj. takie, które badacz uznał za możliwe, prawdopodobne lub rzeczywiście powiązane z lekiem) wystąpiły u około 20% pacjentów stosujących ertapenem. Leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych u 1,3% pacjentów. Dodatkowo 476 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę 1 g ertapenemu przed zabiegiem chirurgicznym w trakcie badania klinicznego oceniającego skuteczność profilaktyki infekcji chirurgicznych spowodowanych zabiegiem kolorektalnym.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane u pacjentów podczas leczenia wyłącznie lekiem Invanz® oraz w 14-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia to: biegunka (4,8%), powikłania naczyniowe w miejscu wstrzyknięcia (4,5%) oraz nudności (2,8%).

Najczęstsze odchylenia wyników badań laboratoryjnych i częstość ich występowania obserwowane u pacjentów otrzymujących wyłącznie lek Invanz®, podczas leczenia oraz w 14-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia, to: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (4,6%), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST) (4,6%), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej (3,8%) oraz liczby płytek krwi (3%).

Dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat)

Łączna liczba pacjentów, którzy stosowali ertapenem w trakcie badań klinicznych, wyniosła 384 osoby. Ogólny profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Efekty uboczne wystąpiły u około 20,8% pacjentów stosujących ertapenem. Leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych u 0,5% pacjentów.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane u pacjentów podczas leczenia wyłącznie lekiem Invanz® oraz w 14-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia to: biegunka (5,2%) oraz ból w miejscu infuzji (6,1%); najczęstsze odchylenia wyników badań laboratoryjnych to: zmniejszenie liczby neutrofili (3%), podwyższenie stężenia ALT (2,9%) oraz podwyższenie stężenia AST (2,8%).

Zgłoszono poniższe efekty uboczne u pacjentów podczas leczenia wyłącznie lekiem Invanz® oraz w 14-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia: często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania produktu leczniczego. Osoby zawodowo zajmujące się ochroną zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie stosować rozcieńczycieli ani płynów do infuzji zawierających glukozę do rozpuszczania lub podawania ertapenemu.

Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących niezgodności, nie należy mieszać leku Invanz® z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób podania i dawki. Przygotowanie roztworu”.

Opakowanie. Po 1 fiolce szklanej o pojemności 15 ml w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Niespakowana produkt, opakowanie pierwotne, opakowanie wtórne, kontrola i wydanie serii:

FAREVA Mirabel, Francja/

FAREVA Mirabel, France.

Opakowanie wtórne (producent alternatywny):

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Rue de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Francja/

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.