INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INVANZ®

Composición:

Principio activo: ertapenem;

1 frasco contiene ertapenem 1 g;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: sustancia sólida homogénea de color blanco a casi blanco, en forma de trozos.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Antibióticos beta-lactámicos. Carbapenemes. Código ATC J01D H03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El ertapenem inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión del ertapenem a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP). En Escherichia coli, presenta un mayor grado de unión a las PBP 2 y 3.

Mecanismo de resistencia

En cepas consideradas sensibles al ertapenem, la resistencia fue rara durante estudios observacionales en Europa. En algunas de las cepas resistentes se observó resistencia a otros antibacterianos de la clase de los carbapenemes. El ertapenem es estable frente a la hidrólisis por la mayoría de las clases de beta-lactamasas, incluyendo penicilinasas, cefalosporinasas y beta-lactamasas de espectro extendido, pero no frente a las metalo-beta-lactamasas.

Los estafilococos y enterococos resistentes a la meticilina son resistentes al ertapenem debido a la insensibilidad de las PBP diana; P. aeruginosa y otras bacterias no fermentadoras son generalmente resistentes, probablemente debido a la penetración limitada y al bombeo activo de salida celular.

La resistencia entre patógenos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae es rara, y el ertapenem generalmente es activo frente a las beta-lactamasas de espectro extendido. Sin embargo, puede observarse resistencia cuando están presentes beta-lactamasas de espectro extendido u otras beta-lactamasas potentes (por ejemplo, del tipo AmpC) que presentan una permeabilidad reducida debido a la pérdida de una o más proteínas de membrana externa o que poseen un sistema de bombeo activo. La resistencia también puede manifestarse por la adquisición de una actividad hidrolítica significativa frente a carbapenemes por parte de las beta-lactamasas (en particular, metalo-beta-lactamasas tipo IMP y VIM o tipo KPC), aunque este fenómeno es infrecuente.

El mecanismo de acción del ertapenem es diferente al de otros antibióticos, como las quinolonas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas. No existe resistencia cruzada objetivo entre el ertapenem y estas sustancias. Sin embargo, los microorganismos pueden presentar resistencia a más de una clase de antibacterianos si el mecanismo implica o incluye la impermeabilidad a ciertos compuestos y/o bombas de eflujo.

Puntos de corte

Los puntos de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM), establecidos por el Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST), son los siguientes:

• Enterobacterales: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• Streptococcus pneumoniae: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• Haemophilus influenzae: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• M. catarrhalis: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• microorganismos anaerobios gramnegativos: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• microorganismos anaerobios grampositivos: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• estreptococos del grupo Viridans: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l;
• puntos de corte no asociados a ninguna cepa: sensibles ≤ 0,5 mg/l y resistentes > 0,5 mg/l.

Nota: La sensibilidad de los estafilococos al ertapenem se determina en función de la sensibilidad a la meticilina, y la sensibilidad de los estreptococos de los grupos A, B, C y G se determina en función de la sensibilidad a la benzilpenicilina.

Asimismo, debe tenerse en cuenta los puntos de corte locales de CIM si están disponibles.

Sensibilidad de microorganismos

La prevalencia de resistencia adquirida de especies específicas puede variar con el tiempo y según la región geográfica, por lo que resulta muy útil disponer de información sobre la resistencia local, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Se han descrito brotes localizados de infecciones causadas por microorganismos resistentes a carbapenemes en la Unión Europea. A continuación se indican los índices aproximados de sensibilidad de microorganismos al ertapenem.

Cepas moderadamente sensibles

Microorganismos anaerobios grampositivos: estafilococos resistentes a la meticilina (incluyendo Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae *†, Streptococcus pyogenes.

Microorganismos anaerobios gramnegativos: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Microorganismos anaerobios: cepas de Clostridium (excepto C. difficile), cepas de Eubacterium, cepas de Fusobacterium, cepas de Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica*, cepas de Prevotella.

Cepas que pueden desarrollar resistencia

Microorganismos aerobios grampositivos: estafilococos resistentes a la meticilina+#.

Microorganismos anaerobios: Bacteroides fragilis y otras especies del grupo B. fragilis*.

Organismos con resistencia intrínseca

Microorganismos aerobios grampositivos: Corynebacterium jeikeium, enterococos, incluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.

Microorganismos aerobios gramnegativos: cepas de Aeromonas, cepas de Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Microorganismos anaerobios: cepas de Lactobacillus.

Otros: cepas de Chlamydia, cepas de Mycoplasma, cepas de Rickettsia, cepas de Legionella.

* Se observó actividad satisfactoria durante estudios clínicos.

† La eficacia del medicamento Invanz**®** en el tratamiento de neumonía comunitaria causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina no ha sido establecida.

• Frecuencia de resistencia adquirida > 50 %.

Los estafilococos resistentes a la meticilina (incluyendo MRSA) son siempre resistentes a los betalactámicos.

Información obtenida durante estudios clínicos

Estudios de eficacia en la práctica pediátrica

En estudios multicéntricos aleatorizados y comparativos que incluyeron pacientes de entre 3 meses y 17 años, se evaluó principalmente la seguridad y, posteriormente, la eficacia del uso de ertapenem en la práctica pediátrica.

La proporción de pacientes con efecto clínico positivo tras finalizar el tratamiento y de pacientes que continuaron el tratamiento se presenta en la tabla 1.

Tabla 1

†9 pacientes en el grupo de ertapenem (7 pacientes con PIA y 2 pacientes con IAI), 2 pacientes en el grupo de ceftriaxona (2 pacientes con PIA) y 1 paciente con IAI en el grupo de ticarcilina/ácido clavulánico tuvieron bacteriemia secundaria durante la inclusión en el estudio.

n/m – número de pacientes con resultado positivo de la evaluación / número de pacientes cuyo estado se evaluó durante la visita posterior al tratamiento.

Farmacocinética.

Concentraciones en plasma sanguíneo

Las concentraciones medias de ertapenem en plasma tras la administración de una infusión intravenosa única de 30 minutos a una dosis de 1 g en voluntarios adultos jóvenes sanos (de 25 a 45 años de edad) fueron de 155 µg/ml (Cmáx) a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (al final de la infusión), 9 µg/ml a las 12 horas tras la administración de la dosis y 1 µg/ml a las 24 horas tras la administración de la dosis.

El área bajo la curva farmacocinética de concentración de ertapenem en plasma frente al tiempo (AUC) en adultos aumenta casi proporcionalmente con la dosis en el rango de dosis de 0,5 g a 2 g.

No se observa acumulación de ertapenem en pacientes adultos tras la administración intravenosa múltiple en el rango de dosis de 0,5 g a 2 g por día.

Las concentraciones medias de ertapenem en plasma tras la administración de una infusión intravenosa única de 30 minutos a una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 3 a 23 meses de edad fueron de 103,8 µg/ml (Cmáx) a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (al final de la infusión), 13,5 µg/ml a las 6 horas tras la administración de la dosis y 2,5 µg/ml a las 12 horas tras la administración de la dosis.

Las concentraciones medias de ertapenem en plasma tras la administración de una infusión intravenosa única de 30 minutos a una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 2 a 12 años de edad fueron de 113,2 µg/ml (Cmáx) a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (al final de la infusión), 12,8 µg/ml a las 6 horas tras la administración de la dosis y 3 µg/ml a las 12 horas tras la administración de la dosis.

Las concentraciones medias de ertapenem en plasma tras la administración de una infusión intravenosa única de 30 minutos a una dosis de 20 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 13 a 17 años de edad fueron de 170,4 µg/ml (Cmáx) a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (al final de la infusión), 7 µg/ml a las 12 horas tras la administración de la dosis y 1,1 µg/ml a las 24 horas tras la administración de la dosis.

Las concentraciones medias de ertapenem en plasma tras la administración de una infusión intravenosa única de 30 minutos a una dosis de 1 g en tres pacientes de 13 a 17 años de edad fueron de 155,9 µg/ml (Cmáx) a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (al final de la infusión) y 6,2 µg/ml a las 12 horas tras la administración de la dosis.

Distribución

El ertapenem se une activamente a las proteínas del plasma sanguíneo humano. En voluntarios adultos jóvenes sanos (de 25 a 45 años de edad), la unión de ertapenem a las proteínas del plasma sanguíneo disminuye a medida que aumenta la concentración en plasma, desde aproximadamente un 95 % de unión a una concentración plasmática aproximada de < 50 µg/ml hasta aproximadamente un 92 % de unión a una concentración plasmática aproximada de 155 µg/ml (alcanzando la concentración media al final de la infusión tras la administración intravenosa de una dosis de 1 g).

El volumen de distribución (Vdss) de ertapenem en adultos es de aproximadamente 8 litros (0,11 l/kg), aproximadamente 0,2 l/kg de ertapenem en niños de 3 meses a 12 años de edad y aproximadamente 0,16 l/kg de ertapenem en niños de 13 a 17 años de edad.

Las concentraciones de ertapenem en el contenido de la ampolla cutánea en pacientes adultos en cada sitio de muestreo al tercer día de administración intravenosa a una dosis de 1 g por día indican que la relación entre el AUC en el contenido de la ampolla cutánea y el AUC en plasma sanguíneo es de 0,61.

Los estudios in vitro indican que el efecto de ertapenem sobre la unión a proteínas plasmáticas de medicamentos con alto grado de unión (warfarina, etinilestradiol y noretindrona) es muy leve. El cambio en la unión es < 12 % a la concentración máxima de ertapenem en plasma tras la administración de una dosis de 1 g. La administración in vivo de probenecid (500 mg cada 6 horas) redujo la fracción unida de ertapenem en plasma desde aproximadamente el 91 % hasta aproximadamente el 87 % al final de la infusión en pacientes que recibieron una infusión intravenosa única de 1 g. Se considera que el efecto de este cambio es temporal. Es poco probable que exista una interacción clínicamente significativa debido al desplazamiento de otro medicamento por ertapenem o viceversa.

Los estudios in vitro indican que ertapenem no inhibe el transporte mediado por glicoproteína P de digoxina y vinblastina, y que no es sustrato de este transporte.

Metabolismo

En voluntarios adultos jóvenes sanos (de 23 a 49 años de edad), tras la infusión intravenosa de ertapenem radiomarcado a una dosis de 1 g, la radiactividad en plasma consiste principalmente en ertapenem (94 %). El principal metabolito de ertapenem es un derivado con anillo abierto, formado por hidrólisis del anillo beta-lactámico mediante la acción de la dehidropéptidasa-I.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoformas principales del citocromo: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4.

Eliminación

Tras la infusión intravenosa de ertapenem radiomarcado a una dosis de 1 g en voluntarios adultos jóvenes sanos (de 23 a 49 años de edad), aproximadamente el 80 % se elimina por orina y el 10 % por heces. Del 80 % excretado por orina, aproximadamente el 38 % se elimina como fármaco sin cambios y aproximadamente el 37 % como metabolito con anillo abierto.

En voluntarios adultos jóvenes sanos (de 18 a 49 años de edad) y pacientes de 13 a 17 años de edad que recibieron una infusión intravenosa de 1 g, el período medio de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 4 horas. El período medio de semieliminación desde el plasma en niños de 3 meses a 12 años de edad es de aproximadamente 2,5 horas. La concentración media de ertapenem en orina durante las 0–2 horas posteriores a la administración de esta dosis supera los 984 µg/ml, y durante las 12–24 horas posteriores a la administración supera los 52 µg/ml.

Grupos especiales de pacientes

Sexo

La concentración de ertapenem en plasma sanguíneo es similar en hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

La concentración en plasma tras la infusión intravenosa de ertapenem a dosis de 1 g y 2 g es ligeramente mayor (aproximadamente un 39 % y un 22 %, respectivamente) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con pacientes de edad algo más joven (< 65 años). En ausencia de insuficiencia renal grave, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

Pediatría

La concentración de ertapenem en plasma sanguíneo es comparable en pacientes de 13 a 17 años y adultos tras la administración intravenosa de una dosis única de 1 g.

Tras la administración de una dosis de 20 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g), los valores de los parámetros farmacocinéticos en pacientes de 13 a 17 años fueron generalmente comparables a los de voluntarios adultos jóvenes sanos.

Para evaluar los datos farmacocinéticos tras la administración de una dosis de 1 g a todos los pacientes de este grupo de edad, los datos farmacocinéticos se calcularon ajustando la dosis a 1 g y asumiendo linealidad. Comparando los resultados, se puede concluir que la administración de una dosis de ertapenem de 1 g una vez al día produce un perfil farmacocinético en pacientes de 13 a 17 años comparable al observado en pacientes adultos. Las relaciones de las áreas bajo la curva (pacientes de 13 a 17 años y adultos), la concentración al final de la infusión y la concentración dentro del intervalo de dosificación fueron respectivamente 0,99, 1,20 y 0,84.

Las concentraciones en plasma sanguíneo dentro del intervalo de dosificación tras la administración intravenosa única de una dosis de ertapenem de 15 mg/kg en pacientes de 3 meses a 12 años de edad son comparables con las concentraciones en plasma sanguíneo dentro del intervalo de dosificación tras la administración intravenosa única de una dosis de 1 g en pacientes adultos (véase «Concentraciones en plasma sanguíneo» anterior). El aclaramiento plasmático (ml/min/kg) de ertapenem en pacientes de 3 meses a 12 años de edad es aproximadamente el doble que en adultos. Tras la administración de una dosis de 15 mg/kg, el área bajo la curva y la concentración en plasma sanguíneo dentro del intervalo de dosificación en pacientes de 3 meses a 12 años de edad fueron comparables con las de voluntarios adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis de ertapenem de 1 g por vía intravenosa.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de ertapenem en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido establecida. Debido a la baja intensidad del metabolismo del fármaco en el hígado, se puede esperar que la disfunción hepática no afecte a la farmacocinética de ertapenem. Por lo tanto, no se requiere ajuste del régimen de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Tras la administración intravenosa única de una dosis de ertapenem de 1 g en adultos, el AUC de ertapenem total (unido y no unido) y de ertapenem no unido es similar en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr 60–90 ml/min/1,73 m²) y voluntarios sanos (de 25 a 82 años de edad). El AUC de ertapenem total y de ertapenem no unido aumenta aproximadamente 1,5 y 1,8 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcr 31–59 ml/min/1,73 m²) en comparación con voluntarios sanos. El AUC de ertapenem total y de ertapenem no unido aumenta aproximadamente 2,6 y 3,4 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr 5–30 ml/min/1,73 m²) en comparación con voluntarios sanos. El AUC de ertapenem total y de ertapenem no unido aumenta aproximadamente 2,9 y 6 veces, respectivamente, entre sesiones de diálisis en pacientes que requieren hemodiálisis en comparación con voluntarios sanos. Tras la administración intravenosa única de una dosis de ertapenem de 1 g inmediatamente antes de una sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se detecta en el dializado. No existen datos sobre el uso del fármaco en niños con insuficiencia renal.

No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes con insuficiencia renal avanzada ni en pacientes que requieren hemodiálisis para formular recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, no se debe utilizar ertapenem en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento

Infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos:

• infecciones intraabdominales complicadas;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones ginecológicas agudas;
• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones de las extremidades inferiores en pacientes diabéticos («pie diabético»);
• infecciones urinarias complicadas, incluyendo pielonefritis;
• bacteriemia séptica.

Prevención

Invanz**®** está indicado en adultos para la prevención de infecciones quirúrgicas asociadas con procedimientos quirúrgicos colorrectales electivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad previamente establecida a cualquier componente del medicamento o a otros fármacos del mismo grupo. Reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones graves cutáneas) a cualquier otro tipo de fármacos betalactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Cuando se utiliza clorhidrato de lidocaína como disolvente, el medicamento Invanz**®**, administrado por vía intramuscular, está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a anestésicos locales del tipo amida y en pacientes con shock grave o bloqueo cardíaco.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La interacción con otros medicamentos debida a la inhibición del aclaramiento de fármacos mediado por la glucoproteína P o por CYP es poco probable.

Se han notificado descensos de los niveles de ácido valproico por debajo del rango terapéutico cuando se administra simultáneamente con carbapenémicos. La reducción de los niveles de ácido valproico puede aumentar el riesgo de convulsiones; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de ertapenem y ácido valproico/divalproex sodio, y debe considerarse la necesidad de una terapia antibacteriana o anticonvulsivante alternativa.

Características de aplicación.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (anafilácticas) y en ocasiones fatales en pacientes que recibieron tratamiento con antibióticos beta-lactámicos. Estas reacciones son más probables en pacientes con antecedentes de alergia múltiple. Se han notificado casos de pacientes con hipersensibilidad a la penicilina que desarrollaron reacciones graves de hipersensibilidad al recibir otros antibióticos beta-lactámicos. Antes de iniciar el tratamiento con Invanz**®, es necesario interrogar cuidadosamente al paciente sobre antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas, otros beta-lactámicos y otros alérgenos (ver sección «Contraindicaciones»). Si se produce una reacción alérgica a Invanz®**, se debe suspender inmediatamente este medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de urgencia.

Superinfección

La administración prolongada del medicamento Invanz**®** puede provocar un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Es importante realizar una evaluación clínica repetida del paciente. Si durante el tratamiento se desarrolla una superinfección, deben adoptarse las medidas adecuadas.

Colitis asociada a antibióticos

Se ha notificado colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal, tras la administración de ertapenem. Por ello, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea tras recibir antibióticos. Debe considerarse la posibilidad de suspender la terapia con Invanz**®** y de iniciar el tratamiento necesario para la infección causada por Clostridioides difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Convulsiones

Durante estudios clínicos se notificaron convulsiones en pacientes adultos que recibieron ertapenem (1 g una vez al día), durante el tratamiento o en el período de seguimiento de 14 días. Las convulsiones se observaron principalmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de alteraciones del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, lesión cerebral o convulsiones previas) y/o disfunción renal. Se han observado efectos similares durante la experiencia poscomercialización.

Encefalopatía

Se ha notificado encefalopatía con la administración de ertapenem (ver sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha encefalopatía inducida por ertapenem (por ejemplo, mioclonías, convulsiones, alteración del estado mental, depresión del nivel de conciencia), debe considerarse la suspensión del tratamiento con ertapenem. Los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar encefalopatía inducida por ertapenem, lo que puede prolongar la duración del tratamiento.

Administración concomitante con ácido valproico

No se recomienda la administración concomitante de ertapenem con ácido valproico/valproato sódico (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Exposición subóptima

Debido a los datos disponibles, no puede descartarse que en ocasiones, durante intervenciones quirúrgicas que duren más de 4 horas, los pacientes puedan recibir concentraciones de ertapenem insuficientes para lograr un efecto terapéutico, y por tanto, tengan riesgo de tratamiento ineficaz. Por lo tanto, en tales casos se debe actuar con precaución.

Recomendaciones para el uso en grupos de pacientes especiales

La experiencia con ertapenem en el tratamiento de infecciones graves es limitada. En estudios clínicos sobre neumonía comunitaria en adultos, el 25 % de los pacientes evaluados que recibieron ertapenem presentaron enfermedad grave (definida como gravedad de la neumonía > III). En estudios clínicos sobre infecciones ginecológicas agudas en adultos, el 26 % de los pacientes evaluados que recibieron ertapenem presentaron enfermedad grave (definida como fiebre ≥ 39 °C y/o bacteriemia); 10 pacientes tuvieron bacteriemia. Entre los pacientes evaluados en estudios clínicos sobre infecciones intraabdominales en adultos, el 30 % presentó peritonitis generalizada y el 39 % tuvo infecciones que se extendieron más allá del apéndice, incluyendo estómago, duodeno, intestino delgado, intestino grueso y vesícula biliar. El número de pacientes evaluados incluidos en estudios con una puntuación ≥ 15 en la escala APACHE II fue limitado, por lo que la eficacia del tratamiento en estos pacientes no ha sido establecida.

No se ha establecido la eficacia de Invanz**®** en el tratamiento de neumonía comunitaria causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina.

No se ha establecido la eficacia de ertapenem en el tratamiento de infecciones de las extremidades inferiores en pacientes diabéticos con osteomielitis presente.

La experiencia con ertapenem en niños menores de 2 años es limitada. Debe tenerse especial precaución al determinar la sensibilidad del microorganismo causante de la infección a ertapenem en este grupo de edad. No existe información sobre el uso de ertapenem en niños menores de 3 meses.

Al administrar Invanz**®** por vía intramuscular, debe tenerse cuidado para evitar la inyección accidental del medicamento en un vaso sanguíneo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Al utilizar clorhidrato de lidocaína como disolvente, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad del clorhidrato de lidocaína.

Este medicamento contiene aproximadamente 137 mg de sodio por dosis de 1 g, lo que equivale al 6,85 % de la dosis diaria máxima de sodio para un adulto (2 g según las recomendaciones de la OMS).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos adversos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Sin embargo, ertapenem debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Ertapenem atraviesa la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se debe evitar la lactancia en madres que estén recibiendo ertapenem.

Fertilidad

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para evaluar el efecto de ertapenem sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los resultados de los estudios preclínicos no indican efectos adversos directos ni indirectos sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, se recomienda tener especial precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria, debido a la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso (mareo, somnolencia).

Vía de administración y dosis.

Para administración intravenosa e intramuscular.

Tratamiento de la infección

La dosis habitual del medicamento Invanz**®** en adultos y niños de 13 años o más es de 1 g una vez al día mediante inyección intravenosa.

La dosis habitual del medicamento Invanz**®** en niños de 3 meses a 12 años es de 15 mg/kg de peso corporal dos veces al día (no debe excederse la dosis de 1 g por día) mediante infusión intravenosa.

Invanz**®** puede administrarse mediante infusión intravenosa o inyección intramuscular. En el caso de la infusión intravenosa, Invanz**®** debe administrarse durante 30 minutos. La administración intramuscular del medicamento Invanz**®** puede utilizarse como alternativa a la administración intravenosa.

La duración habitual del tratamiento con Invanz**®** es de 3 a 14 días, aunque depende del tipo de infección y del microorganismo causante. Cuando existan indicaciones clínicas, se permite el paso a una terapia antimicrobiana oral adecuada si se observa mejoría clínica.

Profilaxis

Para la profilaxis de infecciones quirúrgicas asociadas con intervenciones quirúrgicas colorrectales electivas, se recomienda una administración intravenosa única de 1 g del medicamento Invanz**®** una hora antes de la intervención quirúrgica.

Pacientes con insuficiencia renal

El medicamento Invanz**®** puede utilizarse para el tratamiento de infecciones en adultos con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min/1,73 m² no se requiere ajuste de dosis. No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes con insuficiencia renal grave para poder recomendar una pauta de dosificación. Por lo tanto, el ertapenem no debe administrarse a estos pacientes. No existen datos disponibles sobre el uso de Invanz**®** en niños con insuficiencia renal.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes sometidos a hemodiálisis para poder recomendar una pauta de dosificación. Por lo tanto, el ertapenem no debe administrarse a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Debe administrarse la dosis recomendada del medicamento Invanz**®**, excepto en casos de insuficiencia renal grave.

INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN

Preparación de la solución del medicamento Invanz® para administración intravenosa en adultos y niños de 13 años o más

NO MEZCLAR NI ADMINISTRAR CON OTROS MEDICAMENTOS.

NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN DEXTROSA.

Antes de la administración, Invanz® debe resuspenderse (reconstituirse) y luego diluirse.

1. Resuspender el contenido del frasco que contiene 1 g del medicamento Invanz**®** con 10 ml de uno de los siguientes diluyentes: agua para inyección, solución salina al 0,9 % para inyección o agua bacteriostática para inyección.
2. Agitar bien para disolver y trasvasar inmediatamente el contenido resuspendido del frasco a 50 ml de solución salina al 0,9 % para inyección.
3. El medicamento es estable y apto para su uso durante 6 horas tras la resuspensión. La duración de la infusión es de 30 minutos.

Preparación de la solución del medicamento Invanz® para administración intramuscular en adultos y niños de 13 años o más

Antes de la administración, Invanz® debe resuspenderse.

1. Resuspender el contenido del frasco que contiene 1 g del medicamento Invanz® añadiendo 3,2 ml de solución al 1 % o al 2 % de clorhidrato de lidocaína para inyección (sin epinefrina). Agitar bien el frasco para disolver completamente el contenido.
2. Inmediatamente después, aspirar el contenido del frasco en una jeringa y administrarlo mediante inyección intramuscular profunda en un músculo grande (por ejemplo, músculo glúteo o región lateral del muslo).
3. La solución resuspendida para inyección intramuscular debe utilizarse dentro de la primera hora tras su preparación.

Nota. Esta solución resuspendida no debe administrarse por vía intravenosa.

Preparación de la solución del medicamento Invanz® para administración intravenosa en niños de 3 meses a 12 años

NO MEZCLAR NI ADMINISTRAR CON OTROS MEDICAMENTOS.

NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN DEXTROSA.

Antes de la administración, Invanz® debe resuspenderse y luego diluirse.

1. Resuspender el contenido del frasco que contiene 1 g del medicamento Invanz®, con 10 ml de uno de los siguientes diluyentes: agua para inyección, solución salina al 0,9 % o agua bacteriostática para inyección.
2. Agitar bien para disolver y, inmediatamente después, aspirar el volumen correspondiente a 15 mg/kg de peso corporal (sin exceder la dosis de 1 g por día), y diluirlo en solución salina al 0,9 % para inyección hasta una concentración final de 20 mg/ml o menos.
3. El medicamento es estable y apto para su uso durante 6 horas tras la resuspensión. La duración de la infusión es de 30 minutos.

Preparación de la solución del medicamento Invanz® para administración intramuscular en pacientes de 3 meses a 12 años

Antes de la administración, Invanz® debe resuspenderse.

1. Resuspender el contenido del frasco que contiene 1 g del medicamento Invanz® añadiendo 3,2 ml de solución al 1 % o al 2 % de clorhidrato de lidocaína para inyección (sin epinefrina). Agitar bien el frasco para disolver completamente el contenido.
2. Inmediatamente después, aspirar el contenido del frasco en una jeringa según la dosis de 15 mg/kg de peso corporal (sin exceder la dosis de 1 g por día) y administrarlo mediante inyección intramuscular profunda en un músculo grande (por ejemplo, músculo glúteo o región lateral del muslo).
3. La solución resuspendida para inyección intramuscular debe utilizarse dentro de la primera hora tras su preparación.

Nota. Esta solución resuspendida no debe administrarse por vía intravenosa.

Estabilidad de las soluciones resuspendidas y soluciones para inyección

La solución resuspendida, recién diluida en solución salina al 0,9 % para inyección, puede conservarse a temperatura ambiente (25 °C) y usarse dentro de las 6 horas, o almacenarse durante 24 horas en nevera (2–8 °C) y usarse dentro de las 4 horas tras su extracción de la nevera.

La solución resuspendida para inyección intramuscular debe utilizarse dentro de la primera hora tras su preparación.

No debe congelarse la solución del medicamento Invanz®.

Se ha observado compatibilidad del medicamento Invanz**®** con soluciones para administración intravenosa que contienen heparina sódica y cloruro de potasio.

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse siempre visualmente antes de su uso, cuando sea posible, para detectar partículas extrañas o cambios en el color del frasco o la solución. El color de la solución del medicamento Invanz**®** puede variar de incoloro a amarillo pálido. Esta variabilidad en el color no afecta a la actividad del medicamento.

Niños.

Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de Invanz**®** en niños menores de 3 meses de edad.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Invanz**®. La sobredosis con Invanz®** es poco probable. La administración intravenosa de hasta 3 g por día durante 8 días en voluntarios adultos sanos no provocó efectos tóxicos significativos. En estudios clínicos, la administración accidental de hasta 3 g por día en adultos no produjo manifestaciones adversas clínicamente relevantes. En ensayos clínicos con pacientes pediátricos, la administración intravenosa de dosis únicas de hasta 40 mg/kg de peso corporal y dosis máximas de hasta 2 g no provocó efectos tóxicos.

En caso de sobredosis con Invanz**®**, debe suspenderse el medicamento y aplicarse terapia de soporte general hasta que el fármaco sea eliminado por los riñones.

Invanz**®** puede eliminarse parcialmente del organismo mediante hemodiálisis. Sin embargo, no existe información disponible sobre el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Adultos

El número total de pacientes que recibieron ertapenem en estudios clínicos fue superior a 2200, de los cuales más de 2150 recibieron ertapenem en una dosis de 1 g. Las reacciones adversas (es decir, aquellas consideradas por el investigador como posiblemente relacionadas, probablemente relacionadas o realmente relacionadas con la administración del medicamento) se observaron en aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con ertapenem. El tratamiento se interrumpió debido a la aparición de reacciones adversas en el 1,3 % de los pacientes. Otros 476 pacientes recibieron una dosis única de 1 g de ertapenem antes de una intervención quirúrgica en un estudio clínico destinado a evaluar la eficacia de la profilaxis de infecciones quirúrgicas asociadas con procedimientos colorrectales.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes durante el tratamiento únicamente con Invanz® y durante el período de seguimiento de 14 días tras la finalización del tratamiento incluyeron diarrea (4,8 %), complicaciones venosas en el sitio de administración (4,5 %) y náuseas (2,8 %).

Las alteraciones de laboratorio más frecuentes y su incidencia observada en pacientes que recibieron únicamente Invanz®, durante el tratamiento y durante el período de seguimiento de 14 días tras la finalización del tratamiento, incluyeron aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (4,6 %), aumento de aspartato aminotransferasa (AST) (4,6 %), aumento de fosfatasa alcalina (3,8 %) y aumento del recuento de plaquetas (3 %).

Pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años de edad)

El número total de pacientes que recibieron ertapenem en estudios clínicos fue de 384. El perfil general de seguridad fue comparable al observado en adultos. Se observaron reacciones adversas en aproximadamente el 20,8 % de los pacientes tratados con ertapenem. El tratamiento se interrumpió debido a reacciones adversas en el 0,5 % de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes durante el tratamiento únicamente con Invanz® y durante el período de seguimiento de 14 días tras la finalización del tratamiento incluyeron diarrea (5,2 %) y dolor en el sitio de infusión (6,1 %); las alteraciones de laboratorio más frecuentes incluyeron disminución del recuento de neutrófilos (3 %), aumento de ALT (2,9 %) y aumento de AST (2,8 %).

Se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes durante el tratamiento únicamente con Invanz® y durante el período de seguimiento de 14 días tras la finalización del tratamiento: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); no frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); y desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que informen sobre todas las reacciones adversas sospechosas.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades. No utilizar disolventes ni líquidos para perfusión que contengan glucosa para la disolución o administración de ertapenem.

Dado que no se han realizado estudios sobre incompatibilidad, no se debe mezclar el medicamento Invanz® con otros medicamentos, excepto con aquellos mencionados en la sección «Instrucciones de uso y dosis. Preparación de la solución».

Envase. 1 frasco de vidrio de 15 ml en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Producto sin envasar, envasado primario, envasado secundario, control y liberación del lote:

FAREVA Mirabel, Francia /
FAREVA Mirabel, France.

Envasado secundario (fabricante alternativo):

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Francia /
Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.