ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INVANZ® (INVANZ®)

Composizione:

principio attivo: ertapenem;

1 flaconcino contiene ertapenem 1 g;

eccipienti: sodio idrocarbonato, sodio idrossido.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sostanza solida omogenea di colore bianco o quasi bianco, in forma di frammenti.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Carbapenemi. Codice ATC J01D H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'ertapenem inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina (PLP). In Escherichia coli, presenta un più forte legame con le PLP 2 e 3.

Meccanismo di resistenza

Nei ceppi considerati sensibili all'ertapenem, la resistenza è stata raramente osservata negli studi di sorveglianza in Europa. In alcuni ceppi resistenti è stata riscontrata resistenza ad altri antibiotici della classe dei carbapenemi. L'ertapenem è stabile all'idrolisi da parte della maggior parte delle beta-lattamasi, inclusi penicillinasi, cefalosporinasi e beta-lattamasi a spettro esteso, ma non dalle metallo-beta-lattamasi.

Gli stafilococchi e gli enterococchi resistenti alla meticillina sono resistenti all'ertapenem a causa dell'insensibilità delle PLP bersaglio; P. aeruginosa e altri batteri non fermentanti sono generalmente resistenti, probabilmente a causa della limitata permeabilità e del trasporto attivo fuori dalla cellula.

La resistenza nei patogeni appartenenti alla famiglia Enterobacteriaceae è rara, e l'ertapenem è generalmente attivo contro le beta-lattamasi a spettro esteso. Tuttavia, la resistenza può verificarsi quando sono presenti beta-lattamasi a spettro esteso o altre potenti beta-lattamasi (ad esempio tipo AmpC) che mostrano ridotta permeabilità a causa della perdita di una o più proteine della membrana esterna o che presentano un trasporto attivo. La resistenza può anche manifestarsi in seguito all'acquisizione di attività idrolitiche significative verso i carbapenemi da parte delle beta-lattamasi (in particolare, metallo-beta-lattamasi di tipo IMP e VIM o tipo KPC), ma si tratta di un fenomeno raro.

Il meccanismo d'azione dell'ertapenem differisce da quello di altre classi di antibiotici, come chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline. Non esiste resistenza crociata bersaglio-dipendente tra l'ertapenem e queste sostanze. Tuttavia, i microrganismi possono mostrare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici se il meccanismo coinvolge o include l'impermeabilità ad alcuni composti e/o pompe di efflusso.

Punti di interruzione

I punti di interruzione della concentrazione minima inibitoria (MIC), stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST), sono i seguenti:

• Enterobacterales: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• Streptococcus pneumoniae: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• Haemophilus influenzae: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• M. catarrhalis: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• microrganismi anaerobi Gram-negativi: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• microrganismi anaerobi Gram-positivi: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• streptococchi del gruppo Viridans: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
• punti di interruzione non associati a nessun ceppo: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l.

Nota: la sensibilità degli stafilococchi all'ertapenem è determinata in base alla sensibilità alla meticillina, e la sensibilità degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G è determinata in base alla sensibilità alla benzilpenicillina.

È inoltre opportuno considerare i punti di interruzione locali della MIC, se disponibili.

Sensibilità dei microrganismi

La diffusione della resistenza acquisita di singole specie può variare nel tempo e in base alla regione geografica, pertanto è molto utile disporre di informazioni sulla resistenza locale, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Sono stati descritti focolai localizzati di infezioni causate da microrganismi resistenti ai carbapenemi nell'Unione Europea. Di seguito sono riportate le stime approssimative della sensibilità dei microrganismi all'ertapenem.

Ceppi moderatamente sensibili

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: stafilococchi resistenti alla meticillina (inclusi Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae *†, Streptococcus pyogenes.

Microrganismi anaerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis *, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Microrganismi anaerobi: ceppi di Clostridium (escluso C. difficile)*, ceppi di Eubacterium *, ceppi di Fusobacterium *, ceppi di Peptostreptococcus *, Porphyromonas asaccharolytica*, ceppi di Prevotella *.

Ceppi che possono sviluppare resistenza

Microrganismi aerobi Gram-positivi: stafilococchi resistenti alla meticillina+#.

Microrganismi anaerobi: Bacteroides fragilis e altre specie del gruppo B. fragilis*.

Organismi con resistenza intrinseca

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Corynebacterium jeikeium, enterococchi, inclusi Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium.

Microrganismi aerobi Gram-negativi: ceppi di Aeromonas, ceppi di Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Microrganismi anaerobi: ceppi di Lactobacillus.

Altri: ceppi di Chlamydia, ceppi di Mycoplasma, ceppi di Rickettsia, ceppi di Legionella.

* È stata osservata un'attività soddisfacente negli studi clinici.

† L'efficacia del medicinale Invanz**®** nel trattamento della polmonite comunitaria causata da Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non è stata stabilita.

• Frequenza di resistenza acquisita > 50 %.

Gli stafilococchi resistenti alla meticillina (inclusi MRSA) sono sempre resistenti ai beta-lattamici.

Informazioni ottenute dagli studi clinici

Studi sull'efficacia nella pratica pediatrica

In studi randomizzati, controllati, multicentrici condotti su pazienti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, la sicurezza e successivamente l'efficacia dell'ertapenem nella pratica pediatrica sono state valutate principalmente.

Il rapporto tra il numero di pazienti con esito clinico positivo al termine del trattamento e il numero di pazienti che hanno continuato il trattamento è riportato nella tabella 1.

Tabella 1

Tipo di malattia†	Gruppo d'età	Ertapenem		Ceftriaxone
		n/m	%	n/m	%
Polmonite comunitaria (PC)	Da 3 a 23 mesi	31/35	88,6	13/13	100,0
	Da 2 a 12 anni	55/57	96,5	16/17	94,1
	Da 13 a 17 anni	3/3	100,0	3/3	100,0
Tipo di malattia	Gruppo d'età	Ertapenem		Ticarcillina/clavulanato
		n/m	%	n/m	%
Infezioni intra-addominali (IAI)	Da 2 a 12 anni	28/34	82,4	7/9	77,8
	Da 13 a 17 anni	15/16	93,8	4/6	66,7
Infezioni pelviche acute (IPA)	Da 13 a 17 anni	25/25	100,0	8/8	100,0

†9 pazienti nel gruppo ertapenem (7 pazienti con PNA e 2 pazienti con IAI), 2 pazienti nel gruppo ceftriaxone (2 pazienti con PNA) e 1 paziente con IAI nel gruppo ticarcillina/clavulanato hanno avuto batteriemia secondaria durante l'inclusione nello studio.

n/m – numero di pazienti con esito positivo della valutazione / numero di pazienti valutati durante la visita post-trattamento.

Farmacocinetica.

Concentrazioni plasmatiche

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma dopo somministrazione endovenosa in infusione singola di 30 minuti alla dose di 1 g in volontari sani adulti giovani (di età compresa tra 25 e 45 anni) erano di 155 mcg/ml (Cmax) a 0,5 ore dall’assunzione della dose (alla fine dell’infusione), di 9 mcg/ml a 12 ore dall’assunzione della dose e di 1 mcg/ml a 24 ore dall’assunzione della dose.

L’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo di ertapenem nel plasma (AUC) negli adulti aumenta quasi proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dosi da 0,5 g a 2 g.

Non si osserva accumulo di ertapenem negli adulti dopo somministrazione endovenosa ripetuta nell’intervallo di dosi da 0,5 g a 2 g al giorno.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma dopo somministrazione endovenosa in infusione singola di 30 minuti alla dose di 15 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 3 e 23 mesi erano di 103,8 mcg/ml (Cmax) a 0,5 ore dall’assunzione della dose (alla fine dell’infusione), di 13,5 mcg/ml a 6 ore dall’assunzione della dose e di 2,5 mcg/ml a 12 ore dall’assunzione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma dopo somministrazione endovenosa in infusione singola di 30 minuti alla dose di 15 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni erano di 113,2 mcg/ml (Cmax) a 0,5 ore dall’assunzione della dose (alla fine dell’infusione), di 12,8 mcg/ml a 6 ore dall’assunzione della dose e di 3 mcg/ml a 12 ore dall’assunzione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma dopo somministrazione endovenosa in infusione singola di 30 minuti alla dose di 20 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni erano di 170,4 mcg/ml (Cmax) a 0,5 ore dall’assunzione della dose (alla fine dell’infusione), di 7 mcg/ml a 12 ore dall’assunzione della dose e di 1,1 mcg/ml a 24 ore dall’assunzione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma dopo somministrazione endovenosa in infusione singola di 30 minuti alla dose di 1 g in tre pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni erano di 155,9 mcg/ml (Cmax) a 0,5 ore dall’assunzione della dose (alla fine dell’infusione) e di 6,2 mcg/ml a 12 ore dall’assunzione della dose.

Distribuzione

L’ertapenem si lega ampiamente alle proteine plasmatiche umane. In volontari sani adulti giovani (di età compresa tra 25 e 45 anni), il legame di ertapenem alle proteine plasmatiche diminuisce all’aumentare della concentrazione plasmatica, passando da circa il 95% di legame a una concentrazione plasmatica approssimativa < 50 mcg/ml a circa il 92% di legame a una concentrazione plasmatica approssimativa di 155 mcg/ml (raggiungendo la concentrazione media alla fine dell’infusione dopo somministrazione endovenosa della dose di 1 g).

Il volume di distribuzione (Vdss) di ertapenem negli adulti è di circa 8 litri (0,11 l/kg), di circa 0,2 l/kg di ertapenem nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e di circa 0,16 l/kg di ertapenem nei bambini di età compresa tra 13 e 17 anni.

Le concentrazioni di ertapenem nel contenuto delle vescicole cutanee negli adulti in ciascun sito di prelievo, al terzo giorno di somministrazione endovenosa alla dose di 1 g al giorno, indicano che il rapporto tra l’AUC nel contenuto delle vescicole cutanee e l’AUC nel plasma è pari a 0,61.

Gli studi in vitro indicano che l’effetto di ertapenem sul legame alle proteine plasmatiche di farmaci fortemente legati alle proteine (warfarin, etinilestradiolo e noretindrone) è trascurabile. La variazione del legame è < 12% alla concentrazione massima plasmatica di ertapenem dopo somministrazione della dose di 1 g. L’assunzione in vivo di probenecid (500 mg ogni 6 ore) riduceva la frazione legata di ertapenem nel plasma alla fine dell’infusione da circa il 91% a circa l’87% in pazienti sottoposti a infusione endovenosa singola alla dose di 1 g. Si ritiene che l’effetto di questo cambiamento sia temporaneo. Un’interazione clinicamente significativa dovuta allo spiazzamento di un altro farmaco da parte di ertapenem o viceversa è improbabile.

Gli studi in vitro indicano che ertapenem non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina-P di digossina e vinblastina e non è un substrato di questo trasporto.

Metabolismo

In volontari sani adulti giovani (di età compresa tra 23 e 49 anni) dopo infusione endovenosa di ertapenem radiomarcato alla dose di 1 g, la radioattività plasmatica consisteva principalmente di ertapenem (94%). Il principale metabolita di ertapenem è un derivato ad anello aperto, formato dall’idrolisi dell’anello beta-lattamico mediata dalla diidropeptidasi-I.

Gli studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che ertapenem non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei principali isoforme del citocromo: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminazione

Dopo infusione endovenosa di ertapenem radiomarcato alla dose di 1 g in volontari sani adulti giovani (di età compresa tra 23 e 49 anni), circa l’80% viene escreto nelle urine e il 10% nelle feci. Del 80% escreto nelle urine, circa il 38% viene eliminato come farmaco inalterato e circa il 37% come metabolita ad anello aperto.

In volontari sani adulti giovani (di età compresa tra 18 e 49 anni) e pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sottoposti a infusione endovenosa alla dose di 1 g, la semivita media di eliminazione dal plasma è di circa 4 ore. La semivita media di eliminazione dal plasma nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di circa 2,5 ore. La concentrazione media di ertapenem nell’urina nei primi 0–2 ore dopo la somministrazione di questa dose supera i 984 mcg/ml e nei 12–24 ore successivi supera i 52 mcg/ml.

Gruppi particolari di pazienti

Sesso

La concentrazione plasmatica di ertapenem è la stessa negli uomini e nelle donne.

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica dopo infusione endovenosa di ertapenem alle dosi di 1 g e 2 g è leggermente più alta (rispettivamente di circa il 39% e il 22%) in volontari sani anziani (≥ 65 anni) rispetto a quella nei pazienti di età leggermente inferiore (< 65 anni). In assenza di grave insufficienza renale, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani.

Bambini

La concentrazione plasmatica di ertapenem è comparabile nei bambini di età compresa tra 13 e 17 anni e negli adulti dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 1 g.

Dopo somministrazione della dose di 20 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g), i parametri farmacocinetici nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono stati generalmente comparabili a quelli nei volontari sani adulti giovani.

Per valutare i dati farmacocinetici dopo somministrazione della dose di 1 g a tutti i pazienti di questo gruppo d’età, i dati farmacocinetici sono stati calcolati aggiustando la dose a 1 g e assumendo linearità. Confrontando i risultati, si può concludere che la somministrazione di una dose di ertapenem di 1 g una volta al giorno consente di raggiungere un profilo farmacocinetico nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni paragonabile a quello osservato negli adulti. Il rapporto tra le aree sotto la curva (pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni e adulti), la concentrazione alla fine dell’infusione e la concentrazione durante l’intervallo di dosaggio è stato rispettivamente di 0,99, 1,20 e 0,84.

Le concentrazioni plasmatiche durante l’intervallo di dosaggio dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di ertapenem 15 mg/kg in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono comparabili alle concentrazioni plasmatiche durante l’intervallo di dosaggio dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 1 g in adulti (vedi «Concentrazioni plasmatiche» sopra). La clearance plasmatica (ml/min/kg) di ertapenem nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è circa il doppio rispetto a quella negli adulti. Dopo somministrazione della dose di 15 mg/kg, l’area sotto la curva e la concentrazione plasmatica durante l’intervallo di dosaggio nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono state comparabili a quelle nei volontari sani adulti giovani che ricevevano una dose di ertapenem di 1 g endovena.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. Data la scarsa intensità del metabolismo epatico del farmaco, si può prevedere che un’alterazione della funzione epatica non influenzi la farmacocinetica di ertapenem. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione del regime posologico nei pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di ertapenem di 1 g negli adulti, l’AUC totale di ertapenem (legato e non legato) e quella di ertapenem non legato sono simili nei pazienti con insufficienza renale lieve (Clcr 60–90 ml/min/1,73 m²) e nei volontari sani (di età compresa tra 25 e 82 anni). L’AUC totale di ertapenem e quella di ertapenem non legato aumentano nei pazienti con insufficienza renale moderata (Clcr 31–59 ml/min/1,73 m²) rispettivamente di circa 1,5 e 1,8 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC totale di ertapenem e quella di ertapenem non legato aumentano nei pazienti con insufficienza renale grave (Clcr 5–30 ml/min/1,73 m²) rispettivamente di circa 2,6 e 3,4 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC totale di ertapenem e quella di ertapenem non legato aumentano nei pazienti che richiedono emodialisi rispettivamente di circa 2,9 e 6 volte tra le sedute di dialisi rispetto ai volontari sani. Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di ertapenem di 1 g immediatamente prima di una sessione di emodialisi, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovato nel dializzato. Non sono disponibili dati sull’uso del farmaco nei bambini con insufficienza renale.

Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia di ertapenem nei pazienti con insufficienza renale allo stadio avanzato e nei pazienti che richiedono emodialisi per formulare raccomandazioni posologiche. Pertanto, Invanz® non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento

Infezioni causate da ceppi microbici sensibili:

• infezioni intra-addominali complicate;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni ginecologiche acute;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusi gli infezioni degli arti inferiori nel diabete («piede diabetico»);
• infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite;
• sepsi batterica.

Prevenzione

Invanz® è indicato negli adulti per la prevenzione delle infezioni chirurgiche causate da interventi chirurgici elettivi del colon-retto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata in precedenza a qualsiasi componente del medicinale o ad altri farmaci della stessa classe. Gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di farmaci beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Quando si utilizza cloridrato di lidocaina come solvente, il medicinale Invanz®, somministrato per via intramuscolare, è controindicato nei pazienti con ipersensibilità agli anestetici locali di tipo amidico e nei pazienti con shock grave o blocco cardiaco.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È improbabile un'interazione con altri medicinali dovuta all'inibizione della clearance di farmaci mediata da glicoproteina-P o CYP.

È stato riportato un abbassamento dei livelli di acido valproico al di sotto del range terapeutico in seguito alla somministrazione concomitante di carbapenemi e acido valproico. La riduzione dei livelli di acido valproico può aumentare il rischio di convulsioni; pertanto, l'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/divalproex sodico non è raccomandato e si deve considerare la necessità di una terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità

Sono stati segnalati gravi casi di reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) e talvolta letali in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici beta-lattamici. Tali reazioni sono più probabili nei pazienti con anamnesi di reazioni a più allergeni. Sono stati riportati casi di pazienti con ipersensibilità alla penicillina nei quali si sono verificate gravi reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con altri beta-lattamici. Prima di iniziare la terapia con Invanz® è necessario effettuare un'accurata anamnesi del paziente riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici ed altri allergeni (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di reazione allergica a Invanz®, il farmaco deve essere immediatamente sospeso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento urgente.

Superinfezione

Un uso prolungato del medicinale Invanz® può portare a una proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili. È importante effettuare una valutazione ripetuta dello stato del paziente. Se durante il trattamento si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le opportune misure.

Colite associata ad antibiotici

È stata segnalata colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, di gravità variabile da lieve a potenzialmente letale, con l'uso di ertapenem. È pertanto importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Deve essere valutata la possibilità di interrompere la terapia con Invanz® e di iniziare il trattamento necessario per un'infezione da Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Convulsioni

Durante studi clinici sono state segnalate convulsioni in pazienti adulti trattati con ertapenem (1 g una volta al giorno), durante la terapia o nel periodo di osservazione successivo di 14 giorni. Le convulsioni si sono verificate principalmente in pazienti anziani e in pazienti con anamnesi di alterazioni del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio lesioni cerebrali o anamnesi di convulsioni) e/o disfunzione renale. Effetti simili sono stati osservati durante l'uso post-marketing.

Encefalopatia

È stata segnalata encefalopatia con l'uso di ertapenem (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di encefalopatia indotta da ertapenem (ad esempio mioclonia, convulsioni, alterazioni dello stato mentale, depressione del livello di coscienza), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ertapenem. I pazienti con insufficienza renale hanno un rischio maggiore di sviluppare encefalopatia indotta da ertapenem, che può prolungare la durata del trattamento.

Uso concomitante con acido valproico

Non è raccomandato l'uso concomitante di ertapenem con acido valproico/valproato di sodio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Esposizione subottimale

Alla luce dei dati disponibili, non si può escludere che in alcuni interventi chirurgici di durata superiore a 4 ore, i pazienti possano ricevere ertapenem a concentrazioni insufficienti per un'efficace azione terapeutica, e quindi possano correre il rischio di un trattamento inefficace. Pertanto, in tali casi, si raccomanda cautela.

Raccomandazioni per l'uso in gruppi di pazienti particolari

L'esperienza d'uso di ertapenem nel trattamento di infezioni gravi è limitata. Negli studi clinici sul trattamento della polmonite comunitaria in adulti volontari, il 25% dei pazienti valutabili trattati con ertapenem presentava una malattia grave (definita come gravità della polmonite > III). Negli studi clinici sul trattamento delle infezioni ginecologiche acute in adulti volontari, il 26% dei pazienti valutabili trattati con ertapenem presentava una malattia grave (definita come temperatura corporea ≥ 39 °C e/o batteriemia); 10 pazienti avevano batteriemia. Tra i pazienti valutabili negli studi clinici sul trattamento delle infezioni intra-addominali in adulti volontari, il 30% aveva peritonite generalizzata e il 39% aveva infezioni che si estendevano oltre l'appendice, coinvolgendo stomaco, duodeno, intestino tenue, intestino crasso e colecisti. Il numero di pazienti valutabili inclusi negli studi con un punteggio ≥ 15 secondo la scala APACHE II era limitato, pertanto l'efficacia della terapia in questi pazienti non è stata stabilita.

L'efficacia del farmaco Invanz® nel trattamento della polmonite comunitaria causata da Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non è stata dimostrata.

L'efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è stata dimostrata.

L'esperienza d'uso di ertapenem nei bambini di età inferiore a 2 anni è limitata. È necessario prestare particolare attenzione nella valutazione della sensibilità del microrganismo responsabile dell'infezione all'ertapenem in questo gruppo d'età. Non sono disponibili dati sull'uso di ertapenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Nell'effettuare la somministrazione intramuscolare del medicinale Invanz® è necessario prestare cautela per evitare l'iniezione accidentale del farmaco in un vaso sanguigno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Quando si utilizza cloridrato di lidocaina come solvente, occorre considerare le informazioni sulla sicurezza del cloridrato di lidocaina.

Questo medicinale contiene circa 137 mg di sodio per dose da 1 g, pari al 6,85% della dose giornaliera massima di sodio per un adulto, pari a 2 g secondo le raccomandazioni dell'OMS.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non mostrano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Tuttavia, ertapenem deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il possibile rischio per il feto.

Allattamento

L'ertapenem penetra nel latte materno. A causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati, le madri che assumono ertapenem devono astenersi dall'allattare.

Fertilità

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati per valutare l'effetto di ertapenem sulla fertilità negli uomini e nelle donne. I risultati degli studi preclinici non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari si raccomanda di prestare particolare cautela, considerando la possibilità di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (vertigini, sonnolenza).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Trattamento delle infezioni

La dose abituale del farmaco Invanz® per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni è di 1 g una volta al giorno mediante iniezione endovenosa.

La dose abituale del farmaco Invanz® per bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di 15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno (non superare la dose di 1 g al giorno) mediante infusione endovenosa.

Invanz® può essere somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione intramuscolare. Nell’infusione endovenosa, Invanz® deve essere somministrato per 30 minuti. La somministrazione intramuscolare del medicinale Invanz® può essere utilizzata come alternativa alla somministrazione endovenosa.

La durata abituale del trattamento con il farmaco Invanz® va da 3 a 14 giorni, ma dipende dal tipo di infezione e dal microrganismo responsabile. In presenza di indicazioni cliniche, è ammesso il passaggio a un’appropriata terapia antimicrobica orale qualora si osservi un miglioramento clinico.

Profilassi

Per la profilassi delle infezioni chirurgiche causate da interventi chirurgici elettivi del colon-retto, si raccomanda una singola somministrazione endovenosa di 1 g del farmaco Invanz® un’ora prima dell’intervento chirurgico.

Pazienti con insufficienza renale

Il farmaco Invanz® può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni in pazienti adulti con insufficienza renale lieve o moderata. Ai pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m² non è necessaria alcuna correzione della dose. Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell’ertapenem in pazienti con grave insufficienza renale per fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, l’ertapenem non deve essere utilizzato in questi pazienti. Non vi sono dati disponibili sui bambini con insufficienza renale.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell’ertapenem in pazienti sottoposti a emodialisi per fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, l’ertapenem non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Deve essere somministrata la dose raccomandata del farmaco Invanz®, eccetto nei casi di grave insufficienza renale.

ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE

Preparazione della soluzione del medicinale Invanz® per somministrazione endovenosa in adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni

NON MISCHELARE E NON SOMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE AD ALTRI FARMACI.

NON UTILIZZARE SOLVENTI CONTENENTI DESTROSIO.

Prima della somministrazione, Invanz® deve essere ricostituito (ripristinato) e successivamente diluito.

1. Ricostituire il contenuto della fiala contenente 1 g del medicinale Invanz® con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni o acqua batteriostatica per iniezioni.
2. Agitare bene per sciogliere e trasferire immediatamente il contenuto ricostituito della fiala in 50 ml di soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni.
3. Il medicinale è utilizzabile entro 6 ore dalla ricostituzione. La durata dell’infusione è di 30 minuti.

Preparazione della soluzione del medicinale Invanz® per somministrazione intramuscolare in adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni

Prima della somministrazione, Invanz® deve essere ricostituito.

1. Ricostituire il contenuto della fiala contenente 1 g del medicinale Invanz® aggiungendo 3,2 ml di soluzione 1 % o 2 % di cloridrato di lidocaina per iniezioni (senza epinefrina). Agitare bene la fiala per sciogliere il contenuto.
2. Prelevare immediatamente il contenuto della fiala con una siringa e somministrarlo mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso muscolo (ad esempio muscolo gluteo o faccia laterale della coscia).
3. La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

Nota. Questa soluzione ricostituita non deve essere somministrata per via endovenosa.

Preparazione della soluzione del medicinale Invanz® per somministrazione endovenosa in bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni

NON MISCHELARE E NON SOMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE AD ALTRI FARMACI.

NON UTILIZZARE SOLVENTI CONTENENTI DESTROSIO.

Prima della somministrazione, Invanz® deve essere ricostituito e successivamente diluito.

1. Ricostituire il contenuto della fiala contenente 1 g del medicinale Invanz® con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione 0,9 % di cloruro di sodio o acqua batteriostatica per iniezioni.
2. Agitare bene per sciogliere e prelevare immediatamente un volume corrispondente a 15 mg/kg di peso corporeo (senza superare la dose di 1 g al giorno), quindi diluire nella soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni fino a una concentrazione finale di 20 mg/ml o inferiore.
3. Il medicinale è utilizzabile entro 6 ore dalla ricostituzione. La durata dell’infusione è di 30 minuti.

Preparazione della soluzione del medicinale Invanz® per somministrazione intramuscolare in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni

Prima della somministrazione, Invanz® deve essere ricostituito.

1. Ricostituire il contenuto della fiala contenente 1 g del medicinale Invanz® aggiungendo 3,2 ml di soluzione 1 % o 2 % di cloridrato di lidocaina per iniezioni (senza epinefrina). Agitare bene la fiala per sciogliere il contenuto.
2. Prelevare immediatamente il contenuto della fiala con una siringa in base a 15 mg/kg di peso corporeo (senza superare la dose di 1 g al giorno) e somministrarlo mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso muscolo (ad esempio muscolo gluteo o faccia laterale della coscia).
3. La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

Nota. Questa soluzione ricostituita non deve essere somministrata per via endovenosa.

Stabilità delle soluzioni ricostituite e delle soluzioni per iniezione

La soluzione ricostituita, una volta diluita nella soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni, può essere conservata a temperatura ambiente (25 °C) e utilizzata entro 6 ore oppure conservata in frigorifero (2–8 °C) per 24 ore e utilizzata entro 4 ore dopo l’estrazione dal frigorifero.

La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

La soluzione del medicinale Invanz® non deve essere congelata.

È stata osservata compatibilità del farmaco Invanz® con soluzioni per uso endovenoso contenenti eparina sodica e cloruro di potassio.

I farmaci per somministrazione parenterale devono sempre essere ispezionati visivamente prima dell’uso per rilevare particelle estranee o cambiamenti di colore, qualora il contenitore lo permetta. Il colore della soluzione del farmaco Invanz® varia da incolore a giallo pallido. La variabilità del colore entro questi limiti non influenza l’attività del farmaco.

Bambini.

A causa della mancanza di dati, Invanz® non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Sovradosaggio.

Non vi è informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con il farmaco Invanz®. Il sovradosaggio con il medicinale Invanz® è improbabile. La somministrazione endovenosa di 3 g al giorno per 8 giorni a volontari adulti sani non ha causato effetti tossici significativi. Negli studi clinici, la somministrazione accidentale fino a 3 g al giorno in pazienti adulti non ha provocato effetti indesiderati clinicamente rilevanti. Durante studi clinici in pazienti pediatrici, la somministrazione endovenosa di dosi singole fino a 40 mg/kg di peso corporeo, con una dose massima di 2 g, non ha causato manifestazioni tossiche.

In caso di sovradosaggio con Invanz®, il farmaco deve essere sospeso e deve essere praticata una terapia di supporto generale fino all’eliminazione del farmaco attraverso i reni.

Invanz® può essere parzialmente rimosso dall’organismo mediante emodialisi. Tuttavia, non vi sono informazioni sull’utilizzo dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti

Il numero totale di pazienti che hanno utilizzato ertapenem negli studi clinici è stato superiore a 2200, di cui oltre 2150 hanno ricevuto ertapenem alla dose di 1 g. Gli effetti indesiderati (vale a dire quelli considerati dal ricercatore possibilmente correlati, probabilmente correlati o effettivamente correlati all'uso del medicinale) sono stati osservati in circa il 20% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nel 1,3% dei pazienti. Altri 476 pazienti hanno ricevuto una singola dose di 1 g di ertapenem prima di un intervento chirurgico in uno studio clinico sulla prevenzione delle infezioni chirurgiche causate da interventi colo-rettali.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti durante il trattamento esclusivamente con Invanz® e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dall'interruzione del trattamento, sono stati diarrea (4,8%), complicanze venose nel sito di somministrazione (4,5%) e nausea (2,8%).

Le alterazioni cliniche di laboratorio più comuni e la loro frequenza osservate nei pazienti trattati esclusivamente con Invanz®, durante il trattamento e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dall'interruzione del trattamento, sono state: aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (4,6%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (4,6%), aumento della fosfatasi alcalina (3,8%) e aumento del numero di piastrine (3%).

Pediatria (età compresa tra 3 mesi e 17 anni)

Il numero totale di pazienti che hanno utilizzato ertapenem negli studi clinici è stato di 384 soggetti. Il profilo generale di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti. Gli effetti indesiderati sono stati osservati in circa il 20,8% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nello 0,5% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti durante il trattamento esclusivamente con Invanz® e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dall'interruzione del trattamento sono stati: diarrea (5,2%) e dolore nel sito di infusione (6,1%); le alterazioni cliniche di laboratorio più comuni sono state: riduzione del numero di neutrofili (3%), aumento dell'ALT (2,9%) e aumento dell'AST (2,8%).

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati nei pazienti durante il trattamento esclusivamente con Invanz® e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dall'interruzione del trattamento: frequenza comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Classi di sistemi organici	Adulti	Bambini da 3 mesi di età
Infezioni e infestazioni	Non comune: candidosi orale, candidosi, infezione micotica, enterocolite pseudomembranosa, vaginite Raro: polmonite, dermatomicosi, infezione della ferita postoperatoria, infezione delle vie urinarie
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Raro: neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Raro: allergia Non noto: anafilassi, comprese reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune: anoressia Raro: ipoglicemia
Disturbi psichiatrici	Non comune: insonnia, confusione mentale Raro: ansia, irrequietezza, depressione Non noto: alterazione dello stato psichico (inclusa aggressività, delirio, disorientamento, cambiamento della psiche)	Non noto: alterazione dello stato psichico (inclusa aggressività)
Disturbi del sistema nervoso	Comune: cefalea Non comune: capogiro, sonnolenza, alterazioni del gusto, convulsioni Raro: tremore, sincope Non noto: riduzione del livello di coscienza, allucinazioni, discinesia, mioclono, disturbo della deambulazione, encefalopatia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Non comune: cefalea Non noto: allucinazioni
Disturbi della vista	Raro: anomalie dello sviluppo della sclera
Disturbi cardiaci	Non comune: bradicardia sinusale Raro: aritmia, tachicardia
Disturbi vascolari	Comune: complicanze venose nel sito di somministrazione, flebite/tromboflebite Non comune: ipotensione arteriosa Raro: emorragie, aumento della pressione arteriosa	Non comune: afflusso di sangue, ipertensione arteriosa
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comune: dispnea, disagio durante la deglutizione Raro: congestione nasale, tosse, epistassi, sibili/respiro sibilante, respiro sibilante
Disturbi gastrointestinali	Comune: diarrea, nausea, vomito Non comune: stitichezza, rigurgito acido, secchezza orale, disturbo digestivo, dolore addominale Raro: disfagia, incontinenza fecale, peritonite pelvica Non noto: pigmentazione dentale	Comune: diarrea Non comune: cambiamento del colore delle feci, melena
Disturbi epatici e della colecisti	Raro: colecistite, ittero, malattia epatica
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: eritema, orticaria Raro: dermatite, desquamazione, vasculite ipersensitiva Non noto: pustolosi esantematica generalizzata acuta, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)	Comune: dermatite da pannolino Non comune: eritema, eruzione cutanea, petecchie
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro: crampi muscolari, dolore alla spalla Non noto: debolezza muscolare
Disturbi renali e delle vie urinarie	Raro: insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Gravidanza, condizioni nel periodo perinatale e postnatale	Raro: aborto
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Raro: emorragia vaginale
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Non comune: extravasazione, astenia/stanchezza, febbre, gonfiore/edema, dolore al torace Raro: indurimento nel sito di somministrazione, malessere	Comune: dolore nel sito di infusione Non comune: bruciore nel sito di infusione, prurito nel sito di infusione, eritema nel sito di infusione, eritema nel sito di iniezione, sensazione di calore nel sito di infusione
Esami di laboratorio
Parametri biochimici	Comune: aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina Non comune: aumento della bilirubina totale, bilirubina diretta e indiretta nel siero, creatinina, urea, glucosio nel siero Raro: diminuzione della concentrazione di bicarbonati, creatinina o potassio nel siero, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), concentrazione di fosforo o potassio nel siero	Comune: aumento dei livelli di ALT e AST
Parametri ematologici	Comune: aumento del numero di piastrine Non comune: diminuzione del numero di leucociti, piastrine, neutrofili segmentati, emoglobina e ematocrito, aumento del numero di eosinofili, tempo di tromboplastina parziale attivato, tempo di protrombina, neutrofili segmentati e leucociti Raro: diminuzione del numero di linfociti, aumento del numero di neutrofili a bastoncino, linfociti, metamielociti, monociti, mielociti, linfociti atipici	Comune: diminuzione del numero di neutrofili Non comune: aumento del numero di piastrine, tempo di tromboplastina parziale attivato, tempo di protrombina, diminuzione dell'emoglobina
Analisi delle urine	Non comune: aumento del numero di batteri, leucociti, cellule epiteliali ed eritrociti nelle urine, presenza di funghi lieviti nelle urine Raro: aumento dell'escrezione di urobilinogeno nelle urine
Varie	Non comune: test positivo per tossine di Clostridioides difficile

Signaleramento delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Non utilizzare solventi o soluzioni per infusione contenenti glucosio per la ricostituzione o la somministrazione di ertapenem.

Poiché non sono stati condotti studi di incompatibilità, non si deve mescolare il medicinale Invanz® con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi. Preparazione della soluzione».

Confezionamento. 1 flacone di vetro da 15 ml in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Prodotto non confezionato, imballaggio primario, imballaggio secondario, controllo e rilascio del lotto:

FAREVA Mirabel, Francia /
FAREVA Mirabel, France.

Imballaggio secondario (produttore alternativo):

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Francia /
Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.