Инсвада

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИНСВАДА (INSVADA)

Состав:

действующее вещество: repaglinide;

1 таблетка содержит репаглинида 0,5 мг;

вспомогательные вещества:

калия полакрилин, меглюмин, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, глицерин, полоксамер, кальция гидрофосфат безводный, магния стеарат, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие гипогликемические препараты, кроме инсулинов.

Код АТХ А10ВХ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Репаглинид — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект зависит от количества функционирующих β-клеток островков поджелудочной железы.

Репаглинид закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток посредством специфического белка, отличающегося от других стимуляторов секреции инсулина. Это приводит к деполяризации β-клеток и открытию кальциевых каналов, что увеличивает поступление в клетку ионов кальция, стимулирующих секрецию инсулина.

Эффекты, связанные с фармакодинамикой

У пациентов с сахарным диабетом II типа повышение концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема репаглинида внутрь. Это снижает уровень глюкозы в крови на протяжении всего периода усвоения принятой пищи. Повышенный уровень инсулина сохраняется только в течение периода пищевой нагрузки. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у пациентов с сахарным диабетом II типа в течение 4 часов после приема.

Клиническая эффективность и безопасность

После приема доз репаглинида от 0,5 до 4 мг у пациентов с сахарным диабетом II типа было показано дозозависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид во время основных приемов пищи (препрандиальное применение). Препарат обычно следует принимать за 15 минут до еды, однако время приема может варьировать от непосредственного приема перед едой до 30 минут перед едой.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Репаглинид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, что приводит к быстрому повышению его концентрации в плазме крови. Пиковая концентрация репаглинида в плазме крови достигается через 1 час после приема. После достижения пика уровень концентрации в плазме крови быстро снижается. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью 63 % (коэффициент вариации 11 %). Прием репаглинида непосредственно перед едой, за 15 минут или за 30 минут до еды, а также натощак не оказывает существенного влияния на показатели фармакокинетики. В ходе клинических исследований была отмечена высокая (60 %) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови у разных пациентов; у одного и того же пациента ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35 %). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции пациента, высокая вариабельность у разных пациентов не влияет на эффективность препарата.

Распределение

Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объемом распределения (30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости), репаглинид легко связывается (98 %) с белками плазмы крови.

Элиминация

Репаглинид быстро элиминируется из плазмы крови в течение 4–6 часов. Период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 1 час. Репаглинид полностью метаболизируется. Его метаболиты не вызывают клинически значимой гипогликемии.

Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Небольшая фракция (приблизительно 8 %) введенной дозы обнаружена в моче в виде метаболитов. Менее 2 % принятой дозы обнаружено в кале.

Особые группы пациентов

Влияние репаглинида усиливается у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с сахарным диабетом II типа пожилого возраста. AUC (СА) после однократного приема дозы 2 мг (4 мг у пациентов с печеночной недостаточностью) составляло 31,4 нг/мл·ч (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл·ч (228,0) у пациентов с печеночной недостаточностью, а также 117,9 нг/мл·ч (83,8) у пациентов с сахарным диабетом II типа пожилого возраста.

После 5 дней лечения репаглинидом (2 мг 3 раза в сутки) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина: 20–39 мл/мин) результаты показали статистически значимое двукратное увеличение экспозиции (AUC) и t1/2 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Дети

Данные отсутствуют.

Данные доклинической безопасности

По результатам общепринятых доклинических исследований, репаглинид не представляет особой опасности для человека. В опытах на животных было показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности. Эмбриотоксичность и пороки развития конечностей были обнаружены у плодов и новорожденных животных, рожденных от животных, которым на поздних сроках беременности и в период лактации вводили высокие дозы репаглинида. Репаглинид обнаруживался в молоке экспериментальных животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИНЗСД), когда с помощью диеты, снижения массы тела и физических нагрузок не удаётся достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.

Применение репаглинида в комбинации с метформином или тиазолиндионами также показано пациентам с сахарным диабетом II типа, у которых не удаётся достичь удовлетворительного контроля гликемии приёмом этих средств по отдельности.

Лечение следует начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, с целью снижения вызванного приёмами пищи уровня глюкозы в крови.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к репаглиниду или к другим компонентам препарата;
• сахарный диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет), С-пептид-негативный диабет;
• диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• одновременное применение с гемфиброзилом;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Известно, что некоторые средства могут влиять на клиренс репаглинида. Возможность такого взаимодействия должен учитывать врач при назначении препарата.

Согласно данным in vitro, в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYP3А4. Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным ферментом метаболизма репаглинида является 2C8, в то время как 3А4 играет незначительную роль. Однако блокирование 2C8 приводит к повышению относительного вклада 3А4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении средств, которые ингибируют активность или индуцируют синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении репаглинида с ингибиторами 2C8 и 3А4. Согласно данным in vitro, репаглинид активно поступает в клетки печени с участием белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Средства, ингибирующие ОАТР1В1 (например, циклоспорин), также потенциально могут повышать концентрацию репаглинида в плазме крови.

Средства, которые могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида:

гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, деферазирокс, клопидогрель, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), ненселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.

После одновременного приёма 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и ОАТР1В1) и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) значение AUC у здоровых добровольцев увеличилось в 8,1 раза, а его Cmax в плазме крови — в 2,4 раза. Продолжительность периода полувыведения из плазмы крови увеличилась с 1,3 часа до 3,7 часов, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающее действие репаглинида. При применении гемфиброзила концентрация репаглинида в плазме крови в течение 7 часов увеличилась в 28,6 раза. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не выявлено.

После одновременного приёма 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабый ингибитор CYP2C8) и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) значение AUC увеличилось в 1,6 раза, его Cmax — в 1,4 раза, а t½ — в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови выявлено не было. Приём субтерапевтических доз репаглинида не вызвал фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации не была установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг и триметоприма в дозе 320 мг, одновременное применение этих средств следует проводить с осторожностью. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния пациента.

Приём в течение 7 дней рифампицина (мощный индуктор CYP3А4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида) в дозе 600 мг с добавлением на 7-й день репаглинида (однократная доза 4 мг) привёл к снижению значения AUC на 50 % (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 часа после приёма последней дозы рифампицина, значение AUC снизилось на 80 % (результат индукции).

При одновременном применении рифампицина и репаглинида следует подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в такие сроки: в начале приёма рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приёма рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после прекращения приёма рифампицина (только индукция) и через 1 неделю после прекращения приёма рифампицина, когда пройдёт его индуктивный эффект.

Влияние кетоконазола (мощный конкурентный ингибитор CYP3А4) на фармакокинетику репаглинида изучалось у здоровых добровольцев. Приём кетоконазола 2 раза в сутки по 200 мг одновременно с репаглинидом (однократная доза 4 мг) увеличивает значения AUC и Cmax в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8 %.

Одновременное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYP3А4) также изучалось с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение AUC увеличивается в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных отмечено не было.

При одновременном применении 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP3A4) и репаглинида у здоровых добровольцев значение AUC увеличивалось в 1,4 раза, Cmax — в 1,7 раза. При этом AUC инсулина увеличилось в 1,5 раза (Cmax — в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.

Исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших репаглинид (однократная доза 0,25 мг), показали, что циклоспорин (100 мг), являющийся ингибитором CYP3A4 и ОАТР1В1, повышает максимальную концентрацию репаглинида в 1,8 раза и увеличивает значение AUC в 2,5 раза. Поскольку безопасность этой комбинации не была установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг, одновременного применения этих средств следует избегать. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния пациента.

Одновременное назначение деферазирокса (умеренный ингибитор CYP2C8 и CYP3A4) в дозах из расчёта 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (однократная доза 0,5 мг) у здоровых добровольцев привело к увеличению продолжительности действия репаглинида (AUC) в 2,3 раза (90 % доверительный интервал [2,03–2,63]) и Cmax в 1,6 раза (90 % доверительный интервал [1,42–1,84]), что привело к незначительному (но статистически достоверному) снижению уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействие этих средств при дозах репаглинида выше 0,5 мг не установлено, следует избегать их одновременного применения. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибитора CYP2C8 клопидогреля (насыщающая доза 300 мг) увеличило значение AUC0-∞ в 5,1 раза, а продолжение применения (суточная доза 75 мг) — в 3,9 раза. Наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременный приём циметидина, нифедипина, эстрогена или симвастатина (субстратов CYP3A4) с репаглинидом существенно не влияет на показатели его фармакокинетики.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, проведённые с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина. Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом подбор дозы не требуется.

Средства, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида:

пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. При назначении или отмене этих средств у пациентов, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.

Дети

Исследований взаимодействия лекарственных средств у детей и подростков не проводилось.

Особенности применения.

Репаглинид следует назначать в случае неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови путем соблюдения диеты, физических нагрузок и снижения массы тела.

Если у пациента, у которого с помощью пероральных гипогликемических средств достигнута стабилизация контроля гликемии, возникает стресс (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или хирургические вмешательства), возможно нарушение этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прекратить прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.

Гипогликемия

Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может вызывать развитие гипогликемии.

Комбинированная терапия с секретагогами инсулина

У многих пациентов с увеличением срока приема пероральных гипогликемических средств снижается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с прогрессированием диабета или со снижением реакции организма на препарат. Такое явление называется вторичной недостаточностью; её следует отличать от первичной недостаточности, при которой пациент не реагирует на препарат с самого начала. Перед тем как поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попробовать изменить дозу, а также проверить тщательность соблюдения пациентом рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.

Репаглинид действует через определённый участок связывания с кратковременным влиянием на β-клетки. Применение репаглинида при вторичной недостаточности к секретагогам инсулина не изучалось в клинических исследованиях.

Исследования, в которых изучалась комбинация с другими секретагогами инсулина, не проводились.

Комбинированная терапия с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) или тиазолидиндионами

Проводились исследования по комбинированной терапии с НПХ-инсулином или тиазолидиндионами. Однако необходима оценка соотношения риск/польза при других видах комбинированной терапии.

Комбинированная терапия с метформином

При комбинированной терапии с метформином риск развития гипогликемии повышается.

Комбинированная терапия с другими средствами

Пациентам, которые получают средства, влияющие на метаболизм репаглинида, препарат следует применять с осторожностью или не применять вообще (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния пациента.

Острый коронарный синдром

Лечение репаглинидом может быть связано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (например, инфаркта миокарда).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования с участием пациентов в возрасте от 75 лет не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не влияет на репаглинид. 8 % дозы репаглинида выводится почками, и общий клиренс репаглинида при почечной недостаточности снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом, осложнённым почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, при подборе дозы препарата необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинические исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Ослабленные и истощённые пациенты

Подбор начальной и поддерживающих доз, а также титрование препарата таким пациентам следует проводить особенно тщательно, чтобы предотвратить развитие гипогликемии.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследований по применению репаглинида у беременных женщин не проводилось. Применение препарата следует избегать в период беременности.

Кормление грудью

Исследований по применению репаглинида у женщин, кормящих грудью, не проводилось. Препарат не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Информация о исследованиях репродуктивной токсичности на животных приведена в разделе «Данные доклинической безопасности».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Репаглинид не оказывает прямого влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, но может привести к развитию гипогликемии.

Пациентам следует рекомендовать принимать профилактические меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с ослабленными симптомами-предвестниками гипогликемии или для тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. В таких условиях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами в целом.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять внутрь перед каждым основным приёмом пищи (т.е. препрандиально), при этом подбирать дозу индивидуально с целью оптимизации контроля гликемии. Помимо самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и/или моче, врач должен периодически проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для определения минимальной эффективной дозы препарата. Уровень гликилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при применении максимальной рекомендуемой дозы (т.е. первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (т.е. вторичной недостаточности).

Начальная доза

Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг (применять репаглинид в соответствующей дозировке). Подбор дозы начинать через 1–2 недели (срок определять по реакции больного на лечение). Если больной ранее принимал другой пероральный препарат, то рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг.

Поддерживающая терапия

Максимальная рекомендуемая однократная доза препарата перед основными приёмами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Больные, принимающие другие пероральные гипогликемические средства

Больных можно сразу перевести с других пероральных сахароснижающих средств на приём репаглинида. Точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих средств не установлено. Максимальная рекомендуемая начальная доза для больных, которых переводят на приём репаглинида, составляет 1 мг перед основными приёмами пищи.

Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется при приёме метформина, тиазолиндионов или репаглинида, эти средства можно применять одновременно. Дозу метформина следует оставить без изменений и одновременно назначить репаглинид. Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг (применять репаглинид в соответствующей дозировке). Титрование дозы проводить в соответствии с концентрацией глюкозы в крови.

Способ применения

Препарат следует принимать внутрь, как правило, за 15 минут до начала приёма пищи, однако время приёма может варьировать от непосредственно перед едой до 30 минут до приёма пищи (т.е. препрандиально при двух-, трёх- и четырёхразовом питании). Если больной пропустил приём пищи (или имел дополнительный приём пищи), он должен соответственно пропустить (или добавить) приём дозы препарата.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения репаглинида у данной группы больных.

Передозировка.

В течение 6 недель репаглинид применяли в постепенно увеличивающихся еженедельно дозах от 4 до 20 мг 4 раза в сутки. Никаких предупреждений о безопасности зарегистрировано не было. Поскольку в этом исследовании возможность развития гипогликемии предотвращалась за счёт повышенной калорийности пищи, относительная передозировка может привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитию симптомов гипогликемии (головокружение, потливость, тремор, головная боль). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (приём углеводов). При более тяжёлой гипогликемии, сопровождающейся судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует ввести глюкозу внутривенно.

Побочные реакции.

Данные о безопасности

Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, например, гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит от индивидуальных особенностей пациента: привычек в питании, дозы препарата, уровня физических нагрузок и стресса.

С учётом опыта применения репаглинида и других сахароснижающих средств можно выделить побочные эффекты, которые встречаются часто (> 1/100 до < 1/10); редко (> 1/1000 до < 1/100); очень редко (> 1/10000 до < 1/1000); чрезвычайно редко (< 1/10000); частота возникновения не установлена (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Со стороны иммунной системы:

чрезвычайно редко – аллергические реакции*.

Со стороны обмена веществ:

часто – гипогликемия; частота не установлена – гипогликемия с потерей сознания и гипогликемическая кома.

Со стороны органов зрения:

чрезвычайно редко – нарушения рефракции*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

редко – сердечно-сосудистые заболевания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – боль в животе, диарея; чрезвычайно редко – рвота, запор; частота не установлена – тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы:

чрезвычайно редко – нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

частота не установлена – реакции гиперчувствительности*.

*см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Аллергические реакции

Генерализованные реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулит.

Нарушения рефракции

Колебания уровня глюкозы в крови могут привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения.

Нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов

При лечении репаглинидом отмечались единичные случаи повышения уровня печеночных ферментов. В большинстве случаев это повышение было умеренным и кратковременным, и лишь немногим пациентам пришлось прекратить лечение из-за повышения уровня печеночных ферментов. Тяжелые нарушения функции печени наблюдались чрезвычайно редко.

Реакции гиперчувствительности

Реакция гиперчувствительности на препарат может проявляться в виде покраснения, зуда, сыпи и крапивницы. В связи с различной химической структурой невозможно предполагать возможную перекрёстную аллергическую реакцию с препаратами сульфонилмочевины.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере; по 2, 4 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ривофарм СА, Швейцария / Rivopharm SA, Switzerland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Чентро Инсема, 6928 Манно, Швейцария / Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

Заявитель.

ИНСУФАР ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД, Великобритания / INSUPHAR LABORATORIES LIMITED, United Kingdom.