Инфузолид®

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ИНФУЗОЛИД® (INFUZOLID®)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида (в пересчете на сухое вещество 100 %);

вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат; кислота лимонная моногидрат; натрия хлорид; натрия гидроксид; кислота соляная разведенная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость. Теоретическая осмолярность 290 мосмоль/л.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (участок 23S субъединицы 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может изменяться в зависимости от географического региона и со временем, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы. Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность. Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика. Инфузолид**®** содержит линезолид, который является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных.

Всасывание. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение. Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления возрастает при более тяжёлой дисфункции почек. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку концентрации линезолида в плазме крови достигались одинаковые независимо от функции почек, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления этих метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлда — Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с поражением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым поражением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов: госпитальная и негоспитальная пневмония; осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (применение линезолида при лечении язвенных пролежней не изучалось); неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes; инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту лекарственного средства. Линезолид не следует применять во время приёма любых лекарственных препаратов, ингибирующих моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение двух недель после приёма таких препаратов. За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с указанными сопутствующими клиническими состояниями или при одновременном приёме следующих препаратов: неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения; ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5‑НТ1‑рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы. Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления. У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламином гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под действием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под действием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о возникновении симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (а именно: зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450. Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не ингибирует активность ни одного из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых добровольцев-мужчин, которым вводили линезолид (600 мг дважды в день в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в день в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % и в среднем на 32 % соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к терапии линезолидом в состоянии равновесия при одновременном применении наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО [международного нормализованного отношения], при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения этих результатов.

Антибиотики. Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты. При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия. При применении линезолида сообщалось о развитии у пациентов миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении). После отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких пациентов: пациентов с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациентов, получающих сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности; пациентов, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, показателей общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов. Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови. В группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней. Также в пострегистрационный период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, когда было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями. В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрипросветными инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 [21,5 %] против 58 из 363 [16,0 %]). Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими, однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне. Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом заразились грамотрицательными инфекциями во время исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков. При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, вызванную Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита со смертельным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, угнетающих перистальтику.

Лактоацидоз. Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии лактоацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий. Линезолид угнетает митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления. За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или при одновременном приеме таких лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин); вазопрессоры (например, адреналин, норадреналин); дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушения когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски. Возможное повышение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо информировать врачей, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы. Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или сопутствующего лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином. Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия. В пострегистрационный период сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида. При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. При применении линезолида рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ. При появлении симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция. Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов. Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушения фертильной функции. Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания. Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены. В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества. 1 мл раствора содержит 3,6 мг (1080 мг / 300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Рекомендации по продолжительности терапии, приведённые ниже, основаны на результатах клинических исследований. Для некоторых видов инфекций может быть целесообразна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях. Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались. Не требуется увеличение рекомендуемых доз или продолжительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

* Новорожденные < 7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недели гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все доношенные новорожденные в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

** Применяют линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Указания по применению. Линезолид для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых, готовых к применению инфузионных пакетах. Непосредственно перед применением снять светозащитный пакет и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение приблизительно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не использовать, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот раствор. При одновременном внутривенном введении линезолида с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида для внутривенных инъекций следует промывать инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % раствор декстрозы для инъекций; раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости. Возникала физическая несовместимость, когда раствор линезолида вводили внутривенно через Y-образный соединитель вместе с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку приблизительно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, пациентам, получающим такое лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов обеспечивает экспозицию, приближающуюся к той, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в пересчете на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме из-за быстрого роста клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка. Специфического антидота нет. Случаи передозировки не регистрировались. В случае передозировки показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий для поддержания уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Данные о побочных реакциях получены в ходе клинических исследований, в которых более чем 2000 взрослых пациентов принимали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции. Нечасто: вагинит. Редко: антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы. Часто: анемия*^. Нечасто: лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия. Редко: панцитопения*. Частота неизвестна: миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: гипонатриемия. Частота неизвестна: лактоацидоз*.

Со стороны психики. Часто: бессонница.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение. Нечасто: судороги*, гипестезия, парестезия. Частота неизвестна: серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения. Нечасто: нечеткость зрения*. Редко: дефект поля зрения*. Частота неизвестна: зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца. Нечасто: аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия. Нечасто: панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение цвета языка. Редко: обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: отклонение от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы. Нечасто: повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: зуд, сыпь. Нечасто: крапивница, дерматит, повышенное потоотделение. Частота неизвестна: буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: повышение уровня азота мочевины крови. Нечасто: почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто: лихорадка, локализованная боль. Нечасто: озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования.Биохимия. Часто: повышение уровня лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение уровня общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната. Нечасто: повышение уровня натрия или кальция, снижение уровня глюкозы без голодания, повышение или снижение уровня хлоридов.

Гематология. Часто: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение уровня гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Нечасто: повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

^ Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, анемия отмечалась у 2,0 % пациентов. При применении незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе пациентам с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % по сравнению с 12,3 % среди пациентов, получавших лечение > 28 дней. Частота случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составила 9 % у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые оценивались в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В пострегистрационный период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в пострегистрационный период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после вскрытия.

Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 300 мл в пакете полимерном, помещенном в пакет с металлизированным покрытием.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Инфузия», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немировское шоссе, д. 84А.