Infusolid®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE INFUZOLID® (INFUZOLID®)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid (calcolato sulla sostanza secca al 00 %);

eccipienti: sodio citrato diidrato; acido citrico monoidrato; sodio cloruro; sodio idrossido; acido cloridrico diluito; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore o leggermente giallastro. Osmolarità teorica 290 mosmoli/l.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici: gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (sito della subunità 23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (un componente essenziale del processo di traduzione).

La prevalenza della resistenza acquisita di alcune specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la prevalenza di resistenza microbica a livello locale sia tale da far dubitare del beneficio derivante dall'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili. Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptococchi del gruppo C, streptococchi del gruppo G.

Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in conformità con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid dimostri una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata. Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello delle altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica. Infusolid® contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento. Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l’assunzione e la biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento posologico.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la Cmax aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax si riduce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l’esposizione totale, valutata come AUC0–∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione. Linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari adulti sani è mediamente di 40–50 litri. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma è di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma è di 0,55:1.

Metabolismo. Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l’ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell’acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell’idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l’ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con un possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione. L’eliminazione non renale rappresenta circa il 65% dell’eliminazione totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. L’eliminazione renale media di linezolid è di 40 ml/min, che indica un reassorbimento tubulare netto. Linezolid non è praticamente rilevabile nelle feci, mentre circa il 6% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A. È stata osservata una lieve non linearità dell’eliminazione con l’aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una riduzione dell’eliminazione renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nell’eliminazione è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell’accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata studiata anche in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Nello studio su pazienti ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, considerata l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l’opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all’accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull’impatto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi: polmonite ospedaliera e non ospedaliera; infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione in presenza di piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (l'uso di linezolid nel trattamento di ulcere da decubito non è stato studiato); infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes; infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Linezolid non è indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o riscontro di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale. Linezolid non deve essere somministrato durante l'assunzione di qualsiasi farmaco inibitore della monoamino ossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci. A meno che non sia possibile un monitoraggio attento e costante della pressione arteriosa, linezolid non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in concomitanza con i seguenti farmaci: ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine; inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolammina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

Durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoamino ossidasi. Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoamino ossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull'uso di linezolid in pazienti in trattamento concomitante con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in queste condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un monitoraggio attento e costante del paziente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa. In volontari sani con pressione arteriosa normale, linezolid aumenta l'innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione contemporanea di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg, rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda una titolazione accurata dei farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l'effetto desiderato quando linezolid viene usato in combinazione con questi farmaci.

Potenziali interazioni serotoninergiche. Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall'esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo la sospensione di entrambi i farmaci.

Durante l'uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]), sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina. In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare: formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450. Linezolid non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l'attività di alcuna delle isoforme clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, linezolid non induce isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non si prevede un effetto di linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L'effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC di linezolid rispettivamente in media del 21% e del 32%. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del massimo valore medio dell'INR (rapporto normalizzato internazionale), mentre l'AUC dell'INR è diminuita del 5%. I dati sui pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico di questi risultati.

Antibiotici. Aztreonam. La farmacocinetica di linezolid o aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica di linezolid o gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti. Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione. Durante il trattamento con linezolid, sono stati riportati casi di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) nei pazienti. Dopo l’interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolid è associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche patologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio della formula ematica è necessario in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che assumono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per trattare tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, degli esami ematici completi e, se possibile, del conteggio delle piastrine. Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata mielosoppressione, la terapia deve essere interrotta, salvo nei casi in cui la prosecuzione del trattamento sia ritenuta assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio degli esami ematici completi e adottare strategie terapeutiche appropriate. Inoltre, si raccomanda di effettuare un monitoraggio settimanale degli esami ematici completi (inclusi emoglobina, conteggio delle piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali. In uno studio su pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni (la durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia con necessità di trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni. Sono stati inoltre riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi in cui era noto il momento di insorgenza dell’anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, sia con trattamento specifico per l’anemia che senza alcun trattamento.

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all’uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi. In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all’uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 [21,5%] contro 58 su 363 [16,0%]). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità era la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all’inizio dello studio. I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili, ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta nei pazienti con un qualsiasi microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all’inizio dello studio. La maggiore disparità è stata osservata durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha contratto infezioni da microrganismi Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all’uso di antibiotici. Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all’uso di antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all’uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni, è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica. È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l’uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale. Il linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di questa inibizione, possono verificarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l’uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Potenziali interazioni che possono causare aumento della pressione arteriosa. A meno che non sia possibile monitorare attentamente il paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in caso di assunzione concomitante di farmaci come: simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio pseudoefedrina); vasopressori (ad esempio adrenalina, noradrenalina); agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica. Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]). Pertanto, l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso sia di vitale importanza. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l’interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico. Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico, nonché neurite ottica, che talvolta hanno portato a perdita della vista in pazienti trattati con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento). A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare tempestivamente sintomi di alterazione visiva, come cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di porzioni del campo visivo. In tali casi, è raccomandato un esame oculistico urgente, se necessario. Se un paziente assume linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari. In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi. Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare con l’uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia antibiotica per la tubercolosi.

Convulsioni. Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti sottoposti a trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoamino ossidasi. Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della MAO. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid per la malattia di base e/o il trattamento concomitante con farmaci che possono comportare rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina. Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipo glicemia. Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore reversibile non selettivo della MAO, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti con diabete mellito devono essere avvertiti della potenziale reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolid. In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell’insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Durante il trattamento con linezolid, si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH. Se compaiono sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l’assunzione del farmaco e adottare le misure di supporto appropriate.

Superinfezione. L’effetto del linezolid sulla flora microbica normale non è stato studiato durante i test clinici. L’uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate durante studi clinici ha sviluppato candidosi correlata al farmaco. In caso di sviluppo di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le misure appropriate.

Gruppi particolari di pazienti. Il linezolid deve essere usato con cautela per trattare pazienti con grave insufficienza renale e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di linezolid per trattare pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile. Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche nei parametri della qualità dello sperma in ratti maschi adulti sani a livelli di esposizione approssimativamente paragonabili a quelli previsti nell’uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L’eventuale effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini è sconosciuto.

Studi clinici. La sicurezza e l’efficacia del linezolid con un trattamento superiore a 28 giorni non sono state stabilite. Pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche gravi, ustioni gravi o gangrena non sono stati inclusi negli studi clinici controllati. Di conseguenza, l’esperienza nell’uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Componenti ausiliari. 1 ml di soluzione contiene 3,6 mg (1080 mg / 300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso del linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento al seno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione visiva (vedi sezione «Caratteristiche d’uso» e «Effetti indesiderati») durante l’assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto. Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano sui risultati degli studi clinici. In alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici. La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per un periodo superiore a 28 giorni non sono state studiate. Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono passare al trattamento con linezolid per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni sul dosaggio in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

* Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con una risposta clinica inadeguata al farmaco, può essere presa in considerazione la somministrazione di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i neonati a termine di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

** Utilizzare linezolid in un’altra forma farmaceutica che consenta un dosaggio appropriato.

Indicazioni per l’uso. Il linezolid per infusione endovenosa è disponibile in sacche per infusione monouso pronte all’uso. Immediatamente prima dell’uso, rimuovere la confezione protettiva dalla luce e ispezionare visivamente il medicinale per verificare la presenza di particelle estranee; comprimere la sacca per circa 1 minuto per accertarne l’integrità. Se la sacca perde, non utilizzare la soluzione poiché la sterilità potrebbe essere compromessa. I residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le norme vigenti.

L’infusione endovenosa deve essere effettuata in 30–120 minuti. Non collegare mai le sacche per infusione in serie! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione. Quando si somministra contemporaneamente il linezolid per via endovenosa con altri agenti, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, in conformità con la dose raccomandata e la modalità di somministrazione di ciascun medicinale. Se si utilizza un’unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere risciacquata con una soluzione per infusione compatibile con il linezolid e con l’altro farmaco somministrato attraverso tale linea, sia prima che dopo la somministrazione del linezolid per infusione endovenosa.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione; soluzione 5 % di destrosio per iniezione; soluzione di Ringer lattato per iniezione.

Principali incompatibilità. Sono state osservate incompatibilità fisiche quando la soluzione di linezolid è stata somministrata per via endovenosa attraverso un connettore a Y insieme ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim-sulfametossazolo. Inoltre, il linezolid per infusione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi di 3 ore iniziata 3 ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo la fine della dialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

In bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore determina un’esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

In neonati di età inferiore a 1 settimana la clearance sistemica del linezolid (riferita a 1 kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un’esposizione sistemica più elevata nel primo giorno dopo la nascita. Tuttavia, non ci si aspetta un’accumulo eccessivo del farmaco con questo schema posologico durante la prima settimana di vita del neonato, a causa dell’aumento rapido della clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In bambini di età compresa tra 12 e 17 anni la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, l’esposizione sarà la stessa osservata negli adulti trattati con la stessa dose.

Sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto della filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti durante studi clinici in cui più di 2000 pazienti adulti hanno assunto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati correlati al farmaco.

Gli effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono elencati di seguito con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati riportati durante il trattamento sono riportati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Frequenti: candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni micotiche. Non frequenti: vaginite. Rari: coliti associate all’uso di antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico. Frequenti: anemia*^. Non frequenti: leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia. Rari: pancitopenia*. Frequenza non nota: mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario. Frequenza non nota: anafilassi.

Metabolismo e nutrizione. Non frequenti: iponatriemia. Frequenza non nota: acidosi lattica*.

Patologie del sistema nervoso. Frequenti: cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri. Non frequenti: convulsioni*, ipoestesia, parestesia. Frequenza non nota: sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Patologie dell’occhio. Non frequenti: offuscamento della vista*. Rari: deficit del campo visivo*. Frequenza non nota: neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della sensazione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Patologie dell’orecchio e labirinto. Non frequenti: acufene.

Patologie cardiache. Non frequenti: aritmia (tachicardia).

Patologie vascolari. Frequenti: ipertensione arteriosa. Non frequenti: attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Patologie gastrointestinali. Frequenti: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia. Non frequenti: pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua. Rari: discolorazione della superficie dei denti.

Patologie epatobiliari. Frequenti: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina. Non frequenti: aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Frequenti: prurito, eruzioni cutanee. Non frequenti: orticaria, dermatite, iperidrosi. Frequenza non nota: lesioni bollose della cute, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Patologie renali e delle vie urinarie. Frequenti: aumento dell’azotemia. Non frequenti: insufficienza renale, aumento della creatininemia, poliuria.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Non frequenti: disturbi vulvovaginali.

Patologie generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione. Frequenti: febbre, dolore localizzato. Non frequenti: brividi, affaticamento, dolore in corrispondenza del sito di iniezione, sete.

Esami di laboratorio.Chimica clinica. Frequenti: aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, creatinina chinasi, lipasi, amilasi o della glicemia postprandiale (non a digiuno), diminuzione dei livelli di proteine totali, albumina, sodio e calcio, aumento o diminuzione dei livelli di potassio o bicarbonato. Non frequenti: aumento dei livelli di sodio o calcio, diminuzione della glicemia non a digiuno, aumento o diminuzione dei livelli di cloruro.

Ematologia. Frequenti: aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti. Non frequenti: aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

^ Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Durante l’uso compassionevole del medicinale non registrato in pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia dopo l’assunzione di linezolid entro ≤ 28 giorni è stata del 2,5% rispetto al 12,3% nei pazienti trattati per > 28 giorni. La frequenza di casi di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni ematiche è stata del 9% nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di linezolid che sono stati valutati come gravi in casi rari includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali e che assumevano linezolid, un inibitore non selettivo delle monoamminoossidasi (MAO) a azione reversibile. L’assunzione di alcuni inibitori delle MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Il contenuto della busta deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità. Vedere sezione «Modalità e posologia».

Confezione. 300 ml in una busta polimerica, contenuta in un sacchetto con rivestimento metallico.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Infuzia», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

Ucraina, 23219, Oblast’ di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnyts’ki Khutory, via Nemyrivs’ke shose, 84A.