Infusolid®

INSTRUKCJA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU INFUZOLID® (INFUZOLID®)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu (w przeliczeniu na suchą substancję 100 %);

substancje pomocnicze: cytrynian sodu dwuwodny; kwas cytrynowy, monohydrat; chlorek sodu; wodorotlenek sodu; kwas solny rozcieńczony; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna lub żółtawa ciecz. Teoretyczna osmolarność 290 mosmol/l.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Linezolid to syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych — oksazolidynonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (częścią 23S podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji).

Stopień oporności nabytej poszczególnych gatunków może się różnić geograficznie i w czasie, dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, gdy stopień oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy. Aerobowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, bakterie z rodzaju Staphylococcus o ujemnej koagulazie, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Anaerobowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa. Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (opornych na metycylinę stafylokoków, opornych na wancomycynę enterokoków, jak również opornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka. Infusolid® zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja. Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid może być stosowany niezależnie od posiłku. Czas osiągnięcia Cmax wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowite narażenie, oceniane na podstawie AUC0–∞, jest podobne w obu przypadkach.

Rozkład. Linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie równowagi u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu — 0,55:1.

Metabolizm. Linezolid metabolizuje się głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, tworząc dwie nieaktywne pochodne kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolit kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolit hydroksyetyloglicyny (B). Przypuszcza się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi, przy możliwym uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie. Klirens pozanerczowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie równowagi około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% — w postaci metabolitu B i 10% — w postaci metabolitu A. Średni klirens nerczowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolid w kale praktycznie nie występuje, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kałem w postaci metabolitu B i 3% — w postaci metabolitu A. Obserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerczowego i pozanerczowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z większym stopniem ciężkości dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano takie same stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów, ze względu na brak informacji o ich klinicznym znaczeniu. Zarówno linezolid, jak i oba metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia. Farmakokinetyki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o ciężkim stopniu nasilenia nie oceniano.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych szczepami wrażliwymi określonych drobnoustrojów: zapalenie płuc szpitalne i pozaszpitalne; powikłane infekcje skóry i tkanek podskórnych, w tym infekcje związane z diabetycznym stopą bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae (zastosowanie Infusolidu® w leczeniu trudno gojących się ran nie było badane); niepowikłane infekcje skóry i tkanek podskórnych wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes; oporne na wancomycynę infekcje wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemii.

Linazolid nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć terapię specyficzną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na linazolid lub którykolwiek z innych składników leku. Linazolid nie powinien być stosowany podczas przyjmowania jakichkolwiek leków hamujących monoaminooksydazę typu A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu ich stosowania. Z wyjątkiem sytuacji, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, linazolid nie powinien być przepisywany pacjentom z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub w przypadku jednoczesnego przyjmowania następujących leków: niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fiochromocytoza, rakowiak, tarczycytoksykoza, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy; inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedrynę, fenylopropanolaminę), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

Podczas stosowania leku należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy. Linazolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linazolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linazolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które wiążą się z określonym ryzykiem związanym z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie linazolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego. U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linazolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodoran. Jednoczesne stosowanie linazolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy chlorowodoranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg wywołanego wyłącznie przez linazolid, o 14–18 mmHg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Zaleca się staranne dozowanie leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt podczas jednoczesnego stosowania linazolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne. Potencjalne interakcje między linazolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linazolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linazolid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (zamieszanie, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nadmierne pocenie się, hiperpirksję).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno doniesienie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniny u pacjenta przyjmującego linazolid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W okresie klinicznego stosowania linazolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny [SSRI]), raportowano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linazolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę. U pacjentów otrzymujących linazolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego działania wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania tylko nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (a mianowicie: dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane za pomocą cytochromu P450. Linazolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje aktywności żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linazolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linazolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linazolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linazolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linazolidu średnio o 21% i średnio o 32% odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warakaryna. Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i linazolidu w stanie stacjonarnym zaobserwowano średnio 10% spadek średniego maksymalnego INR [międzynarodowego wskaźnika normalizowanego], przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linazolid są niewystarczające do oceny klinicznego znaczenia tych wyników.

Antybiotyki. Aztreonam. Farmakokinetyka linazolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linazolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linazolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicylina, streptomycyną.

Antyoksydanty. Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linazolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Mezopresja. Podczas stosowania linezolidu donoszono o występowaniu u pacjentów mezopresji (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii). Po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian we krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego dokładne monitorowanie obrazu krwi jest konieczne u następujących pacjentów: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu w leczeniu takich pacjentów zaleca się wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, badania ogólnego krwi oraz, o ile to możliwe, liczby trombocytów. Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znacząca mezopresja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia uznana jest za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach należy prowadzić dokładne monitorowanie parametrów badania ogólnego krwi i stosować odpowiednie strategie leczenia. Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów badania ogólnego krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów i rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi. U grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi donoszono również w okresie pogrejestrowym. Takie anemie częściej występowały u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni. W okresie pogrejestrowym donoszono również o przypadkach anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, w których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie. W trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrzżylnymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylanem/oksalicyliną (78 na 363 [21,5 %] vs. 58 na 363 [16,0 %]). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji wywołanej przez drobnoustroje Gram-dodatnie na początku badania. Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne, ale w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była znacznie wyższa u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania. Największa nierównowaga występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem zainfekowała się infekcjami Gram-ujemnymi podczas badania i zmarła na infekcje wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne oraz na infekcje polimikrobowe. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnej.

Biegunka i zapalenie jelita związane ze stosowaniem antybiotyków. Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, donoszono o występowaniu biegunki i zapalenia jelita związanych ze stosowaniem antybiotyków, w tym zapalenia błony śluzowej (pseudomembranous colitis) i biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie jelita z letalnym skutkiem. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po stosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia jelita związanego ze stosowaniem antybiotyków należy przerwać obecne leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Kwasica mleczanowa. Donoszono o rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego kwasicy, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów. Linezolid hamuje mitochondrialną synteze białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego. Z wyjątkiem przypadków, w których możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytoma, tarczycą nadczynną i/lub w przypadku jednoczesnego przyjmowania następujących typów leków: sympatykomimetyków działających bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna); wazopresorów (np. adrenalina, noradrenalina); leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny. Napływają spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny [SSRI]). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub obu leków. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego. Donoszono o rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku u pacjentów leczonych linezolidem. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia). Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok. W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka. Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów leczonych lub niedawno leczonych lekami antybakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenia. Donoszono o przypadkach drgawek u pacjentów leczonych linezolidem. W większości przypadków donoszono o takim czynniku ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej mieli drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy. Linezolid jest niezwyrodnym inhibitory MAO o działaniu odwracalnym. Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą niesieć pewne ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne monitorowanie i nadzór nad stanem pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę. Pacjentom należy zalecać unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia. W okresie pogrejestrowym donoszono o przypadkach objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH). U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie pogrejestrowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Podczas stosowania linezolidu zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH. Jeśli pojawiają się objawy hiponatremii i/lub SIADH, należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Nadinfekcja. Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia nadinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej. Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji przybliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone. W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, urazami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze. 1 ml roztworu zawiera 3,6 mg (1080 mg / 300 ml) sodu. Zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz od efektu klinicznego. Poniższe zalecenia dotyczące czasu trwania terapii oparte są na wynikach badań klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych. Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane. Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, których leczenie rozpoczęto od linezolidu do wstrzykiwań dożylnych, można przełożyć na leczenie linezolidem do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Zalecane dawkowanie w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

* Noworodki < 7 dni. Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) wykazuje niższe wartości klirensu systemowego linezolidu oraz wyższe wartości AUC niż większość dojrzewających noworodków i dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpocząć od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy dojrzali noworodki w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

** Stosować linezolid w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania. Linezolid do wstrzykiwań dożylnych jest dostarczany w jednorazowych, gotowych do użycia workach infuzyjnych. Bezpośrednio przed zastosowaniem należy usunąć opakowanie ochronne przed światłem i dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. Jeśli worek przecieka, roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady z niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wlewanie dożylne prowadzi się przez 30–120 minut. Nie wolno podłączać worków infuzyjnych szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu. W przypadku jednoczesnego dożyciowego podawania linezolidu z innymi lekami każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego środka leczniczego. W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków, zestaw należy przemyć roztworem infuzyjnym, który jest kompatybilny zarówno z linezolidem, jak i z innym lekiem podawanym przez ten zestaw, zarówno przed, jak i po podaniu linezolidu do wstrzykiwań dożylnych.

Roztwory infuzyjne kompatybilne: 0,9 % roztwór natrium chloridum do wstrzykiwań; 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań; roztwór Ringer’a laktyczny do wstrzykiwań.

Główne przypadki nieskompatybilności. Obserwowano nieskompatybilność fizyczną, gdy roztwór linezolidu podawano dożylnie przez rozgałęzienie typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chloropromazyna hydrochlorid, diazepan, pentamidyna izotionian, erytromycyna lakcobiolanian, fenytoina sodu oraz trimetoprym-sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie nieskompatybilny z ceftryaxonem sodu.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest usuwane w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynającej się 3 godziny po podaniu leku, u pacjentów poddawanych takiej terapii linezolid należy podawać po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosować od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku przy takim dozowaniu w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia ze względu na szybki wzrost klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin obserwuje się taką samą ekspozycję jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Nie odnotowano przypadków przedawkowania. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspierających filtrację kłębuszkową. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas dializy otrzewnowej ani hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Dane dotyczące niepożądanych reakcji pochodzą z badań klinicznych, w trakcie których ponad 2000 dorosłych pacjentów przyjmowało zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) i wymioty (4,0%). Najczęstsze niepożądane reakcje prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia powikłań związanych z lekiem.

Niepożądane reakcje zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z częstotliwością występowania określoną jako „częstotliwość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas leczenia przedstawiono poniżej według następującej klasyfikacji częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie można ustalić częstotliwości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Często: kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze. Rzadko: wargińca. Bardzo rzadko: kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudobłoniasty*.

Zaburzenia układu krążenia i układu limfatycznego. Często: anemia*^. Rzadko: leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia. Bardzo rzadko: pancytopenia*. Częstotliwość nieznana: mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Zaburzenia układu odpornościowego. Częstotliwość nieznana: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Rzadko: hiponatremia. Częstotliwość nieznana: kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne. Często: ból głowy, zaburzenia smaku (przykry metaliczny smak), zawroty głowy. Rzadko: drgawki*, hipestezja, parestezje. Częstotliwość nieznana: zespół serotonergiczny**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia narządu wzroku. Rzadko: zamazanie widzenia*. Bardzo rzadko: defekt pola widzenia*. Częstotliwość nieznana: neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiana wrażenia wzrokowego*, zaburzenie postrzegania kolorów*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Rzadko: szumy w uszach.

Zaburzenia serca. Rzadko: arytmia (tachykardia).

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: nadciśnienie tętnicze. Rzadko: przejściowe ataki niedokrwienne, flebita, zakrzepowe zapalenie żył.

Zaburzenia układu pokarmowego. Często: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, suchość w ustach, dyspepsja. Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, częste rzęsistne wypróżnienia, stomatyt, zaburzenia lub zmiana koloru języka. Bardzo rzadko: odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego. Często: odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) lub fosfatazy alkalicznej. Rzadko: podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: świąd, wysypka. Rzadko: pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się. Częstotliwość nieznana: pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Często: podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Rzadko: niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Rzadko: zaburzenia pochwowo-waginalne.

Zaburzenia ogólne i miejsca wstrzyknięcia: Często: gorączka, ból lokalny. Rzadko: dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania.Badania biochemiczne. Często: podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub wodorowęglanu. Rzadko: podwyższenie stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia. Często: podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby trombocytów lub leukocytów. Rzadko: podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

** Zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

^ W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W trakcie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego u pacjentów z infekcjami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu w ciągu ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% w porównaniu z 12,3% wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Częstotliwość przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniosła 9% u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% u tych leczonych przez > 28 dni.

Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko oceniane były jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia i nadciśnienie tętnicze.

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki hipoglikemii objawowej przy stosowaniu linezolidu, niezależnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy otrzymują insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pozarejestracyjnym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Zawartość worka należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność. Zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 300 ml w worku polimerowym, umieszczonym w folii z powłoką metaliczną.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. Prywatne Akcyjne Towarzystwo „Infuzja”, Ukraina.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ukraina, 23219, obwód winnicki, rejon winnicki, wieś Winnyckie Chutory, ul. Niemirowskie Szosse, nr 84A.