Infusolid®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INFUZOLID® (INFUZOLID®)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid (en cálculo sobre sustancia seca al 100 %);

Excipientes: citrato sódico dihidrato; ácido cítrico monohidrato; cloruro de sodio; hidróxido de sodio; ácido clorhídrico diluido; agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento. Osmolaridad teórica 290 mosmol/l.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. La linezolid es un fármaco antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. Presenta actividad in vitro frente a bacterias aeróbicas grampositivas y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis proteica bacteriana mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (subunidad 23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida de ciertas especies puede variar geográfica y temporalmente; por ello, es recomendable consultar la información local sobre resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando la prevalencia de resistencia microbiana a nivel local sea tal que la utilidad del medicamento, al menos para algunos tipos de infecciones, sea dudosa, se recomienda consultar con un experto.

Microorganismos sensibles. Aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismos resistentes. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* La eficacia clínica se ha demostrado para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar su eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada. El mecanismo de acción de la linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética. Infusolid® contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción. La linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por tanto, la linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

La linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la Cmax aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0–∞, es similar en ambos casos.

Distribución. La linezolid se distribuye rápidamente a tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de la linezolid se une a proteínas plasmáticas, sin dependencia de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios adultos sanos es en promedio de 40–50 L. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma es de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma es de 0,55:1.

Metabolismo. La linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación de la enzima citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación. El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. La linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A. Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de un menor aclaramiento renal y no renal a concentraciones más altas del fármaco. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de la linezolid no se modifica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación a medida que empeora la gravedad de la disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRT, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia de usar linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No existe información sobre el efecto de la diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con disfunción hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos: neumonía hospitalaria y no hospitalaria; infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (el uso de linezolid en el tratamiento de úlceras por presión no ha sido estudiado); infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes; infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los componentes del medicamento. No se debe administrar linezolid durante el tratamiento con medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la administración de tales medicamentos. A excepción de los casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitoreo de la presión arterial, no se debe administrar linezolid a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes o que tomen simultáneamente los siguientes medicamentos: hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo; inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5‑HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (adrenalina, noradrenalina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Durante el uso del medicamento, se debe suspender la lactancia materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inhibidores de la monoaminooxidasa. El linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial. En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid aumenta el incremento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración simultánea de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg en promedio, en comparación con aumentos de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo agentes dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan en combinación con linezolid.

Interacciones serotoninérgicas potenciales. Las interacciones potenciales entre linezolid y dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano, no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión mental, alucinaciones, agitación, temblores, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia postcomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes tanto el linezolid como los medicamentos serotoninérgicos son esenciales se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina. En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, tales como salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450. El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la actividad de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoenzimas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días), en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % y un 32 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, durante la administración concomitante se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo del INR [relación normalizada internacional], mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos en pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar la relevancia clínica de estos resultados.

Antibióticos. Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no se modifica al administrar ambos medicamentos simultáneamente.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no se modifica al administrar ambos medicamentos simultáneamente.

Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes. No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre simultáneamente con vitamina C o vitamina E.

Características de la aplicación.

Mielosupresión. Durante el uso de linezolid se han notificado casos de mielosupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes. Tras la interrupción del tratamiento con linezolid, los parámetros hematológicos alterados regresaron a los niveles observados antes del inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid conlleva un mayor riesgo de alteraciones patológicas en la sangre en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis o no), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en estos pacientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados en sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El uso de linezolid en estos pacientes debe considerarse únicamente si se combina con un control riguroso del nivel de hemoglobina, parámetros del hemograma completo y, si es posible, del recuento de plaquetas. Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, debe interrumpirse el tratamiento, salvo en casos en que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y aplicarse estrategias terapéuticas adecuadas. Además, se recomienda realizar monitoreo semanal del hemograma completo (incluyendo niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre. En un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días. Asimismo, en el período poscomercialización se han notificado casos de anemia sideroblástica. Entre los casos en los que se conocía el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos. En un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 [21,5 %] frente a 58 de 363 [16,0 %]). El principal factor influyente en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva basal. Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares, pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o sin microorganismos detectados al inicio. El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y murieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones cutáneas y de tejidos blandos complicadas en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse únicamente si no existen otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento concomitante para la infección gramnegativa.

Diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos. Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea causada por Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea moderada hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo linezolid) y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento terapéutico adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial. El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del fármaco durante más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial. Excepto en casos en que sea posible observar al paciente por posibles aumentos de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de medicamentos como: simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina); vasopresores (por ejemplo, adrenalina, noradrenalina); agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico. Se han recibido notificaciones espontáneas de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver «Contraindicaciones»), excepto en casos en que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede presentarse un cuadro de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico. Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica que, en ocasiones, progresaron hasta pérdida de la visión en pacientes tratados con linezolid. Estos casos se referían principalmente a pacientes que recibieron tratamiento durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento). A todos los pacientes debe recomendársesles informar sobre cualquier síntoma de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar un examen oftalmológico urgente, si es necesario. Si un paciente toma linezolid durante más de 28 días, debe realizarse una evaluación visual periódica. En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales. El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar con el uso de linezolid en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para tuberculosis.

Convulsiones. Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de los casos, se identificó como factor de riesgo antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El linezolid es un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de fármacos y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso para enfermedades principales y/o tratamiento concomitante con medicamentos que puedan conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible realizar una observación y monitoreo cuidadosos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con alimentos ricos en tiramina. Los pacientes deben recibir recomendaciones para evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia. En el período poscomercialización se han notificado casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible, en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre linezolid e hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento con linezolid. En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Durante el tratamiento con linezolid se recomienda el control periódico del nivel de sodio en suero en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH. Si aparecen síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben tomarse medidas de apoyo adecuadas.

Suprainfección. El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado durante ensayos clínicos. El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en un 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis relacionada con el fármaco. En caso de suprainfección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos de pacientes especiales. El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»). El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»). No es necesario ajustar la dosis del fármaco según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función reproductiva. El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en los parámetros de calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva masculina es desconocido.

Ensayos clínicos. La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas. En estudios clínicos controlados no participaron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves ni gangrena. Por lo tanto, la experiencia en el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares. 1 ml de solución contiene 3,6 mg (1080 mg / 300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. No debe usarse linezolid durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Lactancia. Los estudios en animales han demostrado que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de la aplicación» y «Reacciones adversas») durante la toma de linezolid y se les debe recomendar no conducir automóviles ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del agente patógeno, la localización y la gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica. Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se basan en los resultados de estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones podría ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos. La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días. No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en casos de infecciones acompañadas de bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con linezolid para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad de linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Las recomendaciones sobre la dosificación según las indicaciones se indican en la tabla a continuación.

* Recién nacidos < 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días de edad (< 34 semanas de gestación) presentan valores más bajos de aclaramiento sistémico de linezolid y valores más altos de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica insuficiente al medicamento, puede considerarse la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los recién nacidos a término menores de 7 días de edad deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

** Se utiliza linezolid en otra forma farmacéutica que permita una dosificación adecuada.

Instrucciones de uso. El linezolid para inyecciones intravenosas se presenta en bolsas de infusión unidosis listas para usar. Inmediatamente antes de la administración, retire la bolsa protectora contra la luz y realice una inspección visual del medicamento para detectar partículas mecánicas; comprima la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para asegurarse de que esté intacta. No utilice la solución si la bolsa presenta fugas, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los residuos de solución no utilizada deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes.

La infusión intravenosa se administra durante 30-120 minutos. No conecte las bolsas de infusión en serie. No añada otros medicamentos a esta solución. Cuando se administre linezolid intravenoso simultáneamente con otros agentes, cada medicamento debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración de cada uno. Si se utiliza un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con el linezolid y con el otro medicamento que se administre, antes y después de la administración del linezolid para inyecciones intravenosas.

Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %; solución inyectable de dextrosa al 5 %; solución inyectable de Ringer lactato.

Casos principales de incompatibilidad. Se ha observado incompatibilidad física cuando la solución de linezolid se administró por vía intravenosa a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotiornato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim-sulfametoxazol. Además, el linezolid para inyecciones intravenosas fue químicamente incompatible con el ceftriaxona sódica.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, el linezolid debe administrarse después de la hemodiálisis en pacientes que reciben este tratamiento (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

Puede administrarse desde los primeros días de vida.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta del medicamento durante el primer día de vida. Sin embargo, no se espera acumulación excesiva del medicamento con esta dosificación durante la primera semana de vida del neonato, debido al rápido aumento del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida (ver sección «Posología y forma de administración»).

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que reciben la misma dosis.

Sobredosis. No existe antídoto específico. No se han registrado casos de sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicándose su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas. Poco frecuentes: vaginitis. Raras: colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Sistema sanguíneo y sistema linfático. Frecuentes: anemia^*. Poco frecuentes: leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia. Raras: pancitopenia*. Frecuencia desconocida: mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Sistema inmunitario. Frecuencia desconocida: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y nutrición. Poco frecuentes: hiponatremia. Frecuencia desconocida: acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo. Poco frecuentes: convulsiones*, hipoestesia, parestesia. Frecuencia desconocida: síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Órganos de la vista. Poco frecuentes: visión borrosa*. Raras: defecto del campo visual*. Frecuencia desconocida: neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Órganos del oído y del equilibrio. Poco frecuentes: acúfenos.

Sistema cardiaco. Poco frecuentes: arritmia (taquicardia).

Sistema vascular. Frecuentes: hipertensión arterial. Poco frecuentes: accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Tracto gastrointestinal. Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia. Poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios de color de la lengua. Raras: decoloración de la superficie de los dientes.

Sistema hepatobiliar. Frecuentes: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina. Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina total.

Piel y tejido subcutáneo. Frecuentes: prurito, erupción cutánea. Poco frecuentes: urticaria, dermatitis, sudoración excesiva. Frecuencia desconocida: lesiones cutáneas bullosas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Riñón y sistema urinario. Frecuentes: aumento de la urea en sangre. Poco frecuentes: insuficiencia renal, aumento del nivel de creatinina, poliuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias. Poco frecuentes: alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Frecuentes: fiebre, dolor localizado. Poco frecuentes: escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Estudios. Bioquímica. Frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o del nivel postprandial (no en ayunas) de glucosa, disminución del nivel de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución del nivel de potasio o bicarbonato. Poco frecuentes: aumento del nivel de sodio o calcio, disminución de la glucosa sin ayuno, aumento o disminución del nivel de cloruros.

Hematología. Frecuentes: aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución del nivel de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos. Poco frecuentes: aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo».

^ En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, la anemia se observó en el 2,0 % de los pacientes. Durante el uso de un medicamento no autorizado en un programa humanitario en pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 %, en comparación con el 12,3 % entre los pacientes tratados durante > 28 días. La frecuencia de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % en aquellos tratados durante > 28 días.

Reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se han evaluado como reacciones graves en casos aislados: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática tras la administración de linezolid, un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible, en pacientes con diabetes mellitus que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

Durante el período poscomercialización, en pacientes que recibieron linezolid, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños. El contenido del sobre debe usarse inmediatamente después de abrirlo.

Incompatibilidad. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 300 ml en un sobre de polímero, colocado en una bolsa con revestimiento metálico.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sociedad Anónima Privada «Infuzia», Ucrania.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 23219, región de Vinnytsia, distrito de Vinnytsia, pueblo de Vinnitski Jutori, carretera Nemirivske, 84A.