ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИНДАПЕН (INDAPEN)

Состав:

действующее вещество: indapamide;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг индапамида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, стеарат магния;

оболочка: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кислота стеариновая, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с шероховатой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Нетиазидные диуретики с умеренной диуретической активностью. Сульфонамиды, простые препараты. Индапамид.

Код АТХ С03В А11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индапамид — сульфонамидный диуретик, фармакологически родственный тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это приводит к увеличению экскреции натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскреции калия и магния, повышая, таким образом, диурез. Антигипертензивное действие индапамида проявляется при дозах, при которых диуретический эффект незначителен. Более того, его антигипертензивное действие сохраняется даже у гипертонических пациентов, находящихся на гемодиализе.

Индапамид обладает высокой липофильностью и действует на уровне сосудистой стенки, а именно:

изменяет трансмембранное движение ионов (в первую очередь кальция), что приводит к снижению сократительной способности гладких мышц сосудов; стимулирует синтез простагландина PGE₂ и простациклина PGI₂, которые являются вазодилататорами и ингибиторами агрегации тромбоцитов. Все это приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления артерий и артериол и обусловливает снижение артериального давления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

При краткосрочном, среднесрочном и длительном наблюдении за пациентами с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП;
не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета.

Фармакокинетика.

После перорального применения индапамид быстро и полностью всасывается, пиковая концентрация в крови достигается через 1–2 часа. Индапамид накапливается в эритроцитах и на 71–79 % связывается с белками плазмы крови и эритроцитами. Период полувыведения (t_1/2) составляет приблизительно 15 часов. Состояние динамического равновесия достигается через 4 дня. Благодаря высокой растворимости в липидах препарат проникает через стенки к сосудистым волокнам гладких мышц.

Почечный клиренс составляет 60–80 % от общего клиренса. Большая часть индапамида метаболизируется, 5–7 % вещества обнаруживается в моче в неизмененном виде. С калом выводится 20–30 % введенной дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к индапамиду, к любым другим компонентам препарата или к другим сульфонамидам. Тяжелая почечная недостаточность. Печеночная энцефалопатия и тяжелые нарушения функции печени. Гипокалиемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуемые комбинации:

Литий: Возможное повышение уровня лития в плазме крови и появление симптомов передозировки вследствие снижения выведения лития (так же, как и при бессолевой диете). Если необходимо назначение диуретика, требуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме и коррекция его дозы.

Комбинации, требующие осторожности:

Препараты, которые могут вызвать появление torsades de pointes (пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт):

антиаритмические препараты класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые антипсихотические препараты:
- фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);
- бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
- бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
другие лекарственные средства: бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенно.

При применении индапамида с вышеуказанными лекарственными средствами повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности torsades de pointes – пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (гипокалиемия является фактором риска).

Перед назначением такой комбинации проверяют уровень калия и, при необходимости, корректируют его. Необходимо контролировать клиническое состояние пациентов, электролиты плазмы и ЭКГ. При наличии гипокалиемии следует назначать препараты, которые не вызывают появления torsades de pointes.

Нестероидные противовоспалительные препараты (для системного применения), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (более 3 г/сут):

могут снижать гипотензивный эффект индапамида;
у пациентов с обезвоживанием повышается риск развития острой почечной недостаточности (вследствие снижения клубочковой фильтрации). Перед началом лечения необходимо восстановить водно-электролитный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы АПФ. Возможное развитие острой артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности у пациентов с гипонатриемией (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). Пациентам с артериальной гипертензией, у которых предыдущее применение диуретиков привело к гипонатриемии, необходимо: либо прекратить прием диуретиков за три дня до начала лечения ингибиторами АПФ, а затем, при необходимости, возобновить терапию диуретиком, либо начать назначение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с последующим постепенным увеличением дозы.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью начинать применение ингибитора АПФ следует с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы сопутствующего калий-выводящего диуретика.

В любом случае необходимо проводить контроль функции почек (креатинин плазмы) в течение первых двух недель лечения ингибитором АПФ.

Препараты, одновременное назначение с которыми может вызвать развитие гипокалиемии: глюко- и минералокортикоиды (для системного применения), амфотерицин В (внутривенно), тетракозактин, слабительные препараты, стимулирующие перистальтику: повышают риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать уровень калия в плазме крови, особенно при одновременной терапии сердечными гликозидами. Рекомендуется назначать слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки

Гипокалиемия и гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и контроль ЭКГ, а при необходимости — корректировать лечение.

Баклофен усиливает антигипертензивное действие препарата. В начале терапии необходимо восстановить водно-электролитный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Комбинации, требующие особого внимания:

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания:

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен):

Такая комбинация не исключает возможность развития гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью, или гиперкалиемии. Необходимо проводить мониторинг уровня калия в плазме крови, контроль ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин: повышается риск развития лактоацидоза при развитии функциональной почечной недостаточности вследствие приема диуретиков, особенно петлевых диуретиков. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: при возникновении дегидратации, вызванной приемом диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Необходимо восстановить водно-электролитный баланс до назначения йодсодержащих контрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептики: усиливается риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция: возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус: возможно повышение креатинина плазмы без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактин (системного действия): снижение гипотензивного действия индапамида вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов.

Особенности применения.

У пациентов с нарушениями функции печени применение тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии, особенно при нарушениях электролитного баланса. В таком случае применение индапамида следует немедленно прекратить.

Светочувствительность. Сообщалось о случаях реакций светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций рекомендуется прекратить лечение диуретиками. Если существует необходимость повторного назначения диуретиков, рекомендуется защищать чувствительные участки кожи от солнца или от источников искусственного ультрафиолетового излучения.

Водный и электролитный баланс:

Уровень натрия в плазме крови

Измеряют перед началом лечения и далее регулярно. Снижение уровня натрия в плазме крови может первоначально протекать бессимптомно, поэтому рекомендуется его регулярный контроль; у пожилых пациентов и пациентов с циррозом печени уровень натрия следует измерять чаще. Лечение любыми диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия с гиповолемией может привести к развитию дегидратации и ортостатической гипотензии; сопутствующая потеря ионов хлора может вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз (частота и выраженность этого явления низкие).

Уровень калия в плазме крови

Снижение уровня калия в плазме крови с развитием гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Риск развития гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) следует предупреждать у определенных групп высокого риска, в частности у пожилых пациентов, истощенных и/или получающих полимедикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени в сочетании с отеками и асцитом, пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и увеличивает риск развития аритмий.

Пациенты с удлинением интервала QТ также являются группой риска независимо от того, является ли это состояние врожденным или ятрогенным. В этом случае гипокалиемия, как и брадикардия, является фактором, способствующим развитию тяжелых аритмий, в частности потенциально летальной тахикардии типа «пируэт». Во всех указанных выше случаях рекомендовано более частое измерение уровня калия в плазме крови. Первое измерение уровня калия в плазме следует проводить в течение первой недели от начала лечения. При выявлении гипокалиемии следует проводить ее коррекцию. Гипокалиемия, связанная с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может плохо поддаваться лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Магний в плазме крови

Показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное временное повышение уровня кальция в плазме крови. Явная гиперкальциемия может быть следствием ранее нераспознанного гиперпаратиреоза. До изучения функции паращитовидной железы лечение следует отменить.

Уровень глюкозы в крови

У пациентов, страдающих диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией может наблюдаться тенденция к увеличению частоты приступов подагры.

Функция почек и диуретики

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны только при нормальной функции почек или при ее минимальных нарушениях (уровень креатинина в плазме — ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пожилых пациентов уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу.

Вторичная гиповолемия вследствие потери воды и натрия под действием диуретика на начальном этапе лечения может привести к снижению уровня клубочковой фильтрации. Это может вызвать повышение уровня мочевины в крови и креатинина в плазме крови. При нормальной функции почек временная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

Спортсмены

Применение препарата может стать причиной положительной реакции при допинг-контроле.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно более быстрое прекращение применения лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении индапамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Последствием длительного применения тиазидного диуретика во II триместре беременности может быть снижение объема циркулирующей крови у беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.

Период кормления грудью

Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Возможны развитие повышенной чувствительности к производным сульфонамидов и гипокалиемии. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью связано со снижением или даже подавлением лактации. Индапамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Индапен не влияет на скорость реакции, однако при применении препарата в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при комбинации с другим гипотензивным средством. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения: одна таблетка (2,5 мг) в сутки, желательно утром. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой.

Применение более высоких доз препарата не приводит к увеличению антигипертензивного эффекта, однако диуретический эффект усиливается.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

Применение препарата противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, если функция почек не нарушена или нарушена незначительно.

Пожилой возраст (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Пациентам пожилого возраста Индапен можно назначать, если функция почек не нарушена или нарушена незначительно.

Печеночная недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

При тяжелом нарушении функции печени лечение препаратом противопоказано.

Дети.

Индапен не рекомендуется применять для лечения детей и подростков из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности его применения у этой группы пациентов.

Передозировка.

Токсическое действие индапамида в дозе до 40 мг, что в 16 раз выше терапевтической дозы, не подтверждено.

Симптомы

Признаками острого отравления являются нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипонатриемия и гипокалиемия. Передозировка индапамидом может сопровождаться тошнотой, рвотой, артериальной гипотензией, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, полиурией или олигурией, которая может перейти в анурию, вызванную гиповолемией.

Лечение

Первоначальные меры включают быстрое выведение принятых веществ путём промывания желудка и/или применения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о возникновении таких побочных реакций, как гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, в основном дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезные высыпания.

Большинство нежелательных эффектов, выявленных как по клиническим признакам, так и по лабораторным показателям, являются дозозависимыми.

Побочные явления, наблюдавшиеся при лечении индапамидом, указаны ниже по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень редко: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и нарушений обмена веществ

Часто: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: гипонатриемия (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: гипохлоремия, гипомагниемия.

Очень редко: гиперкальциемия.

Со стороны нервной системы

Редко: головокружение, утомляемость, головная боль, парестезия.

Частота неизвестна: обморок.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: миопия, нечеткость зрения, нарушение зрения, хориоидальный выпот.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко: аритмия.

Частота неизвестна: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsades de pointes), которая может привести к летальному исходу (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Со стороны сосудистой системы

Очень редко: артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: рвота.

Редко: тошнота, запор, сухость во рту.

Очень редко: панкреатит.

Со стороны печеночно-желчной системы

Очень редко: нарушение функции печени.

Частота неизвестна: при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии, гепатит.

Со стороны кожи и её производных

Часто: реакции гиперчувствительности, макулопапулезные высыпания.

Нечасто: пурпура.

Очень редко: ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Частота неизвестна: возможно обострение существующего системного красного волчанки, реакции фоточувствительности (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: почечная недостаточность.

Исследования

Частота неизвестна: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»), повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»), повышение уровня мочевой кислоты в крови (см. раздел «Особенности применения»), повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: эректильная дисфункция.

Описание отдельных побочных реакций

В ходе исследований II и III фазы при сравнении доз индапамида 1,5 мг и 2,5 мг было выявлено дозозависимое действие индапамида на уровень калия в плазме крови:

Индапамид 1,5 мг: уровень калия в плазме крови <3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов, а <3,2 ммоль/л — у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.

Индапамид 2,5 мг: уровень калия в плазме крови <3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов, а <3,2 ммоль/л — у 10 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,41 ммоль/л.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 2 или 3, или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фармацевтический завод «Польфарма» С. А./

Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.