Indapamide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INDAPEN (INDAPEN)

Composizione:

principio attivo: indapamide;

1 compressa rivestita contiene 2,5 mg di indapamide;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato;

rivestimento: cellulosa microcristallina, ipromellosa, acido stearico, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco, rotonde, biconvesse, con superficie ruvida.

Categoria farmacoterapeutica. Diuretici non tiazidici con moderata attività diuretica. Sulfonamidi semplici. Indapamide.

Codice ATC C03B A11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Indapamide è un diuretico sulfonammidico farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruri e, in misura minore, l'escrezione di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. L'effetto antipertensivo di indapamide si manifesta a dosi in cui l'effetto diuretico è trascurabile. Inoltre, il suo effetto antipertensivo persiste anche nei pazienti ipertesi sottoposti ad emodialisi.

Indapamide ha un'elevata lipofilicità e agisce a livello della parete vascolare, in particolare:

• modificando il flusso transmembrana degli ioni (soprattutto calcio), determinando una riduzione della contrattilità delle cellule muscolari lisce nei vasi sanguigni; stimola la sintesi di prostaglandina PGE2 e prostaciclina PGI2, che sono vasodilatatori e inibitori dell'aggregazione piastrinica. Tutto ciò porta a una riduzione della resistenza vascolare periferica totale e delle arteriole, determinando una diminuzione della pressione arteriosa.

Indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro del cuore.

In studi di osservazione a breve, medio e lungo termine su pazienti con ipertensione arteriosa è stato dimostrato che indapamide:

• non influenza il metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL;
• non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa associata a diabete mellito.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, indapamide viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 1-2 ore. Indapamide si accumula nei globuli rossi ed è legato alle proteine plasmatiche e ai globuli rossi per il 71-79%. Il tempo di dimezzamento (t_½) è di circa 15 ore. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro 4 giorni. Grazie alla sua elevata solubilità nei lipidi, il farmaco penetra attraverso le pareti fino ai vasi delle fibre muscolari lisce.

Il clearance renale rappresenta il 60-80% del clearance totale. La maggior parte di indapamide viene metabolizzata; solo il 5-7% della sostanza viene ritrovato nelle urine in forma invariata. Il 20-30% della dose somministrata viene escreto con le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'indapamide, ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale o ad altri sulfonamidi. Insufficienza renale grave. Encefalopatia epatica e gravi disturbi della funzione epatica. Ipopotassiemia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate:

Litio: Possibile aumento dei livelli plasmatici di litio e comparsa di sintomi da sovradosaggio a causa della ridotta escrezione del litio (come avviene anche con una dieta priva di sale). Se necessario somministrare un diuretico, è indispensabile effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio e adattarne la dose.

Combinazioni che richiedono cautela:

Medicinali che possono indurre l'insorgenza di torsione di punta (tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta):

• antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici:
  • fenotiazine (clorpromazina, ciampiramina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina);
  • benzamidi (amisulpride, sulpiride, sulpiride, tiapride);
  • butirofenoni (droperidolo, aloperidolo);
• altri medicinali: bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per via endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vinpocetina per via endovenosa.

L'uso concomitante di indapamide con i medicinali sopra elencati aumenta il rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsione di punta – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (l'ipopotassiemia rappresenta un fattore di rischio).

Prima di prescrivere tale combinazione, è necessario verificare il livello di potassio e, se necessario, correggerlo. Si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente, degli elettroliti plasmatici e dell'ECG. In caso di ipopotassiemia, si devono preferire medicinali che non inducono torsione di punta.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (per uso sistemico), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 e alte dosi di salicilati (oltre 3 g/die):

• possono ridurre l'effetto ipotensivo dell'indapamide;
• nei pazienti disidratati aumenta il rischio di insufficienza renale acuta (a causa della riduzione del filtrato glomerulare). Prima dell'inizio del trattamento è necessario ristabilire l'equilibrio idrico e verificare la funzionalità renale.

Inibitori dell'ACE. Possibile insorgenza di ipotensione arteriosa improvvisa e/o insufficienza renale acuta in pazienti con iponatriemia (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui l'uso precedente di un diuretico ha causato iponatriemia, è necessario: sospendere il diuretico per tre giorni prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE e, se necessario, riprendere successivamente la terapia con diuretico, oppure iniziare la terapia con inibitori dell'ACE a partire da una dose iniziale bassa, aumentandola gradualmente.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia l'inizio della terapia con inibitori dell'ACE deve avvenire con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico concomitante che causa perdita di potassio.

In ogni caso è necessario monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime due settimane di trattamento con inibitori dell'ACE.

Farmaci il cui uso concomitante può causare ipopotassiemia: glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per uso sistemico), anfotericina B (per via endovenosa), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi: aumentano il rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). È necessario monitorare e, se necessario, correggere i livelli plasmatici di potassio; particolare attenzione va prestata quando si somministrano concomitantemente glicosidi cardiaci. Si raccomanda l'uso di lassativi che non stimolano la peristalsi.

Glicosidi cardiaci

L'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia favoriscono gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e magnesio, il controllo dell'ECG e, se necessario, la correzione della terapia.

Baclofene potenzia l'effetto antipertensivo del medicinale. All'inizio della terapia è necessario ristabilire l'equilibrio idroelettrolitico del paziente e monitorare la funzionalità renale.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione:

Allopurinolo. L'uso concomitante con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Combinazioni che richiedono attenzione:

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene):

Questa combinazione non esclude la possibilità di insorgenza di ipopotassiemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale, né di iperkaliemia. È necessario monitorare il potassio plasmatico, effettuare il controllo ECG e, se necessario, correggere la terapia.

Metformina: aumenta il rischio di acidosi lattica in caso di insufficienza renale funzionale indotta dall'assunzione di diuretici, in particolare diuretici dell'ansa. Non somministrare metformina se il livello plasmatico di creatinina supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione causata dall'assunzione di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati.

Antidepressivi triciclici, neurolettici: aumenta il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Sali di calcio: possibile insorgenza di ipercalcemia a causa della ridotta eliminazione renale del calcio.

Ciclosporina, tacrolimus: possibile aumento della creatinina plasmatica senza effetto sul livello circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (per uso sistemico): riduzione dell'effetto ipotensivo dell'indapamide a causa della ritenzione idrica e di ioni sodio indotta dai corticosteroidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili può portare allo sviluppo di encefalopatia epatica, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico. In tale situazione, l'uso di indapamide deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità in pazienti che assumevano diuretici tiazidici e tiazidici-simili. In caso di comparsa di tali reazioni, si raccomanda l'interruzione del trattamento con diuretici. Se necessario riprendere la terapia con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Bilancio idrico ed elettrolitico:

Livello di sodio nel plasma

Deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento e successivamente in modo regolare. L'iponatriemia può inizialmente manifestarsi in forma asintomatica, pertanto è raccomandato un controllo regolare; nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, il livello di sodio deve essere misurato più frequentemente. Il trattamento con qualsiasi diuretico può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia con ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica; la perdita concomitante di ioni cloruro può causare alcalosi metabolica secondaria compensatoria (frequenza ed entità di questo fenomeno sono basse).

Livello di potassio nel plasma

La riduzione del livello di potassio nel plasma con insorgenza di ipokaliemia rappresenta il principale rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. Il rischio di sviluppare ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in determinati gruppi a rischio, in particolare nei pazienti anziani, debilitati e/o sottoposti a terapia polifarmacologica, nei pazienti con cirrosi epatica associata a edemi e ascite, nei pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali pazienti, l'ipokaliemia accentua la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e aumenta il rischio di sviluppare aritmie.

I pazienti con intervallo Q\T prolungato costituiscono anch'essi un gruppo a rischio, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia congenita o iatrogena. In questi casi, l'ipokaliemia, così come la bradicardia, rappresenta un fattore favorente lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare tachicardia torsione di punta potenzialmente letale. In tutti i casi sopra indicati, si raccomanda un monitoraggio più frequente del livello di potassio nel plasma. La prima misurazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall'inizio del trattamento. In caso di riscontro di ipokaliemia, deve essere corretta. L'ipokaliemia associata a bassa concentrazione di magnesio nel siero può risultare difficile da trattare se non viene corretto anche il livello di magnesio nel siero.

Magnesio nel plasma

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli ad essi correlati, compresa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio nel plasma

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Un'ipercalcemia evidente può essere il segno di un iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. Prima di procedere allo studio della funzionalità delle paratiroidi, il trattamento deve essere sospeso.

Livello di glucosio nel sangue

Nei pazienti affetti da diabete, specialmente in presenza di ipokaliemia, è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue.

Acido urico

Nei pazienti con iperuricemia può verificarsi una tendenza all'aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono efficaci solo con funzionalità renale normale o con alterazioni minime (livello di creatinina nel plasma inferiore a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso.

L'ipovolemia secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico nelle fasi iniziali del trattamento può causare una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina. Con funzionalità renale normale, una temporanea insufficienza renale funzionale non ha rilevanza clinica, ma può peggiorare un'insufficienza renale già esistente.

Atleti

L'uso del medicinale può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di norma, si manifestano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia anamnestica alle sulfonamidi o alla penicillina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico utero-placentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

I dati sull'escrezione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato l'assenza di effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non ci si attende un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Indapen non influenza la velocità di reazione, tuttavia durante il trattamento in singoli casi possono manifestarsi reazioni diverse legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio della terapia o in caso di associazione con un altro agente ipotensivo. Di conseguenza, può peggiorare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Per somministrazione orale: una compressa (2,5 mg) al giorno, preferibilmente al mattino. La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare, con un po’ d’acqua.

L’uso di dosi più elevate del medicinale non determina un aumento dell’effetto antipertensivo, ma aumenta l’effetto diuretico.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»)

L’uso del medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici e tiazidici simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa.

Età avanzata (vedi sezione «Avvertenze speciali»)

Nei pazienti anziani, il livello plasmatico della creatinina deve essere adeguato all’età, al peso corporeo e al sesso. Indapene può essere somministrato ai pazienti anziani se la funzionalità renale non è compromessa o solo lievemente ridotta.

Insufficienza epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»)

Il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica.

Bambini

Indapene non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

Non è stata dimostrata tossicità di indapamide alla dose di 40 mg, pari a 16 volte la dose terapeutica.

Sintomi

I segni di intossicazione acuta comprendono alterazioni idro-elettrolitiche come iponatriemia e ipokaliemia. Il sovradosaggio di indapamide può manifestarsi con nausea, vomito, ipotensione arteriosa, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, poliuria o oliguria, che può evolvere in anuria causata da ipovolemia.

Trattamento

Le misure iniziali comprendono la rapida eliminazione del farmaco assunto mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell’equilibrio idro-elettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente di tipo dermatologico, nei pazienti predisposti a sviluppare reazioni allergiche ed asmatiche, e rash maculopapulare.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati, sia clinicamente che con esami di laboratorio, sono dose-dipendenti.

Gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con indapamide sono elencati di seguito in base alla frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Apparato emolinfopoietico

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: ipocloremia, ipomagnesemia.

Molto raro: ipercalcemia.

Sistema nervoso

Raro: vertigini, affaticamento, cefalea, parestesia.

Frequenza non nota: sincope.

Organo della vista

Frequenza non nota: miopia, visione offuscata, disturbi visivi, essudato coroideale.

Sistema cardiaco

Molto raro: aritmia.

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), che può portare a esito fatale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema vascolare

Molto raro: ipotensione arteriosa.

Apparato gastrointestinale

Non frequente: vomito.

Raro: nausea, costipazione, secchezza della bocca.

Molto raro: pancreatite.

Apparato epatobiliare

Molto raro: alterazioni della funzionalità epatica.

Frequenza non nota: in caso di insufficienza epatica può verificarsi encefalopatia epatica, epatite.

Pelle e tessuti cutanei

Frequente: reazioni di ipersensibilità, rash maculopapulare.

Non frequente: porpora.

Molto raro: angioedema, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson.

Frequenza non nota: possibile peggioramento del lupus eritematoso sistemico acuto preesistente, reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Apparato renale e delle vie urinarie

Molto raro: insufficienza renale.

Esami diagnostici

Frequenza non nota: prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), aumento della glicemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), aumento dell'acido urico ematico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), aumento degli enzimi epatici.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Non frequente: disfunzione erettile.

Descrizione di singole reazioni avverse

Negli studi di Fase II e III, confrontando le dosi di indapamide da 1,5 mg e 2,5 mg, è stato osservato un effetto dose-dipendente dell'indapamide sui livelli plasmatici di potassio:

Indapamide 1,5 mg: livello di potassio nel plasma <3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: livello di potassio nel plasma <3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,41 mmol/l.

Periodo di validità.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister; 2 o 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Farmaceutico stabilimento «Polpharma» S.A. /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A.

Indirizzo dello stabilimento e luogo di esercizio dell'attività.

Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.