Инбек

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНБЕК (INBEC)

Состав:

действующие вещества: абакавир, долутегравир и ламивудин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит сульфат абакавира, эквивалентный абакавиру 600 мг, натрий долутегравира, эквивалентный долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, лак индигокармина (Е 132)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-синего до синего цвета, с тиснением «ЕМ» на одной стороне и «35» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с удлинённым внутриклеточным периодом полувыведения при условии применения 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их основная противовирусная активность осуществляется за счёт включения монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток-хозяев.

Противовирусное действие in vitro

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC50 — полумаксимальная подавляющая концентрация), варьируется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 диапазон составлял 0,7–2 нМ. Подобные значения IC50 были отмечены для клинических изолятов без существенной разницы между субтипами; в наборе из 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A-G) колебались в диапазоне между 0,002 и 1,179 мкМ по сравнению с группой O — между 0,022 и 1,21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — между 0,024 и 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A-G) колебались в диапазоне от 0,001 до 0,170 мкМ по сравнению с группой O — от 0,030 до 0,160 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,002 до 0,120 мкМ в мононуклеарных клетках периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (IC50, кратность измерения < 2,5) и ламивудина (IC50, кратность измерения < 3,0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших противовирусную терапию, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала противовирусную активность в клеточных культурах против изолятов неподтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной противовирусной активностью для изолятов подтипа B.

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира.

Противовирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), такими как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), такими как невирапин или ингибитор протеазы (ИП) ампренавир.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было зафиксировано при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные лекарственные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки крови человека

В 100 % человеческой сыворотке крови среднее смещение кратности действия долутегравира составило 75 раз, что привело к корректировке IC90 к значению 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и низкое связывание с белками плазмы (менее 36 %).

Резистентность

Резистентность in vitro (долутегравир)

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. При применении лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток отобранные мутации появляются медленно с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не наблюдались у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации зафиксированы у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (указаны в списке как вторичные мутации для долутегравира).

В последующих экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и далее). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была зафиксирована в одном изоляте, G118R — в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру до сайт-специфических мутаций (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остаётся на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов с мутацией Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший отбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). Напротив, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравир-ассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению с значительным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность измерения по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир)

У пациентов, ранее не получавших лечение и получавших долутегравир + 2 НИОТ в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель).

У нереспондентов на предыдущее лечение, которые, тем не менее, не получали класс интегразы (исследование SAILING), замещения ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем (ФТ). Из этих четырёх два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предшествующие мутации интегразы; считается, что последний подвергался воздействию интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, вследствие передачи этого вируса. Мутация R263K была также отобрана in vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин)

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны с определёнными генотипическими изменениями в регионе кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе отбора абакавира in vitro мутация M184V возникла первой и привела к приблизительно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при кратности изменения 4,5. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору для двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности абакавира; возникала необходимость в комбинации трёх мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших лечение ламивудинсодержащей антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют существенно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрёстная резистентность между долутегравиром или абакавиром или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например с ингибиторами протеазы или ННИОТ, маловероятна.

Влияние на электрокардиограмму

При применении дозы долутегравира, превышавшей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никакого влияния на корригированный интервал QT не наблюдалось. Подобных исследований с абакавиром или ламивудином не проводили.

Фармакокинетика

Таблетка с долутегравиром/абакавиром/ламивудином продемонстрировала биоэквивалентность таблетке долутегравира как монодозе и таблетке с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в двустороннем перекрёстном исследовании биоэквивалентности долутегравира/абакавира/ламивудина в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жира на долутегравир/абакавир/ламивудин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, было изучено в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) долутегравира в плазме крови в результате применения долутегравира/абакавира/ламивудина с пищей с высоким содержанием жира были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения долутегравира/абакавира/ламивудина натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения долутегравира/абакавира/ламивудина с пищей с высоким содержанием жира было очень похожим на ранее полученные результаты влияния пищи при применении ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что долутегравир/абакавир/ламивудин можно применять независимо от приёма пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет приблизительно 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 2–3 часа (после дозы для лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC(0-24) — 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax — 3,67 (20) мкг/мл и Cmin — 1,11 (46) мкг/мл. После однократной дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составило 4,26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC∞ составило 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Cmax составило 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC24 составило 8,87 мкг·ч/мл (21 %).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови в результате применения лекарственного средства Инбек с пищей с высоким содержанием жира были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Инбека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приёме натощак. Эти результаты указывают на то, что лекарственное средство Инбек можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Видимый объём распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан как 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объём распределения как 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови на основе данных in vitro. Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне альбумина в сыворотке крови (< 35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными расстройствами печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ).

У 13 пациентов, ранее не получавших лечение, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в СМЖ и плазме составляет 30–44 %. Отмечены значения пиковых концентраций, которые были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировке 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в СМЖ и в сыворотке крови через 2–4 часа после перорального применения составляло приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью неизвестны.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме крови в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени — через CYP3A (9,7 % всей применённой дозы в исследовании баланса массы у человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизменённого вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит за счёт не всосавшегося действующего вещества или за счёт выведения желчными путями конъюгата глюкуронидата, который может далее распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), или N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), или метаболита, сформированного окислением на бензилкарбиноле (3,0 % общей дозы).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизменённого компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечиваются алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5’-карбоксиловая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие приблизительно 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизменённой и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий других веществ с ламивудином низка из-за низкой скорости метаболизма в печени (5–10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет приблизительно 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании фармакокинетического анализа популяции.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После множественных пероральных доз абакавира (300 мг 2 раза в сутки) статистически значимого накопления абакавира не зафиксировано. Элиминация абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизменённый абакавир в моче составляют приблизительно 83 % полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудин-TP составляет 16–19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счёт почечного клиренса (> 70 %) благодаря системе транспортировки органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина (CLcr) < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики / фармакодинамики

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Противовирусный ответ поддерживался от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовира-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудин-TP был продлён до 16–19 суток по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует о целесообразности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была назначена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Child–Pugh) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме крови была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Никакая корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучали. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетику абакавира изучали у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Child–Pugh), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушения функции печени.

На основании данных, полученных для абакавира, лекарственное средство Инбек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и соответствующими здоровыми добровольцами не отмечено. Долутегравир не изучали у пациентов, находившихся на диализе, поскольку разница в воздействии не ожидалась.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % абакавира выводится неизменённым с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна такой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрация в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса.

На основании данных по ламивудину, лекарственное средство Инбек не рекомендуется для применения пациентам с CLcr < 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина по пациентам в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с такой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до настоящего времени ограничены. Фармакокинетические показатели являются сопоставимыми с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Отсутствуют доказательства клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармагеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось снижение на 32 % клиренса долутегравира и увеличение на 46 % AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Отсутствуют доказательства необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев является сопоставимой с фармакокинетикой у граждан США. Отсутствуют доказательства в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Перед началом терапии препаратами, содержащими абакавир, необходимо проверить всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701 независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями аллеля HLA-B*5701.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфамприн) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственное средство Инбек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов относятся также и к Инбеку. Клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение лекарственного средства Инбек с другими лекарственными средствами, ингибирующими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через переносчик органических катионов (OCT2) и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, исходя из результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудина были схожи при совместном применении долутегравира или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo.

Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP.

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pg-p в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pg-p), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) отмечалось увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому корректировка дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибирование OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4. На основании данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение на 10–14 % клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрацию в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, фампридина (также известного как далфамприн), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов — тенофовира — ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключить на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин — ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции (абакавир — до 600 мг, ламивудин — 300 мг).

Наличные и ожидаемые взаимодействия с отдельными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержатся в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение — как «↓», без изменений — как «↔», площадь под кривой «концентрация-время» — как «AUC», пиковая концентрация — как «Cmax», концентрация в конце интервала дозирования — как «Cτ»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной по отношению к изучаемым классам.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дети

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, окончательные риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса следует применять с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»)

Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, с другими симптомами, свидетельствующими о поражении нескольких органов. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе препарата реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались при применении абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни пациента и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов с положительными результатами исследования на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являвшихся носителями этой аллели, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

• Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.
• Терапию препаратом не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.
• Лечение препаратом Инбек необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Инбеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе для жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин.
• После прекращения лечения Инбеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности лечение препаратом Инбек или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять.
• Повторная терапия лекарственными средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к повторению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы артериальной гипотензии, угрожающие жизни, и летальные случаи.
• Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациентам, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, следует дать инструкции по утилизации остатков препарата.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупредительной карточкой», которую следует извлечь из упаковки препарата и постоянно носить при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности

О реакциях гиперчувствительности сообщали менее чем у 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались сыпью, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции.

Реакции гиперчувствительности при применении абакавира были должным образом оценены в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые 6 недель (медиана времени до возникновения составляет 11 дней) с начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие при применении абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как часть реакции гиперчувствительности при применении абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявлений респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут быть угрожающими для жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, прекратившие прием абакавира по другим причинам, кроме симптомов гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой летальностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающегося уровня аминотрансферазы.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С, получавшие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска требуют тщательного мониторинга.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут влиять также контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как повышение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Лекарственное средство Инбек не рекомендуется применять пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей противовирусной терапии против гепатита В или С следует учитывать соответствующую инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Препарат включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита В. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином, как правило, не считается достаточным средством лечения гепатита В, поскольку риск развития резистентности к гепатиту В является высоким. При применении препарата пациентам, коинфицированным гепатитом В, следует назначить дополнительную противовирусную терапию. Необходимо пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

При прекращении применения препарата пациентам, коинфицированным вирусом гепатита В, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита В, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто известная как PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа, однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Повышение уровня печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С, рекомендуется осуществлять контроль уровня печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом В или С» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, особенно выраженные при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцах, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Эти нарушения следует учитывать у каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, и имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Сердечно-сосудистые расстройства

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у пациентов и лечением абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. В целом имеющиеся данные от наблюдаемых когорт и из рандомизированных исследований несколько противоречивы, и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между применением абакавира и риском сердечно-сосудистых расстройств (в частности, инфаркта миокарда). На данный момент не существует единого установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении препарата необходимо принять меры предосторожности, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами

Пациенты должны осознавать, что лекарственное средство Инбек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ.

Применение у пациентов со средней почечной недостаточностью

У пациентов с ККр от 30 до 49 мл/мин, получающих лекарственное средство Инбек, AUC ламивудина может быть в 1,6–3,3 раза выше, чем у пациентов с ККр ≥ 50 мл/мин. Нет данных о безопасности в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых сравнивали лекарственное средство с абакавиром/долутегравиром/ламивудином с отдельными компонентами у пациентов с ККр от 30 до 49 мл/мин, получавших ламивудин с корректированной дозой. В оригинальных регистрационных исследованиях ламивудина в комбинации с зидовудином большая экспозиция ламивудина была связана с более высокой частотой гематологической токсичности (нейтропения и анемия), хотя прекращение лечения из-за нейтропении или анемии происходило в < 1 % пациентов. Могут возникать другие побочные реакции, связанные с ламивудином (такие как расстройства желудочно-кишечного тракта и печени).

Пациенты с постоянным ККр от 30 до 49 мл/мин, получающие лекарственное средство Инбек, должны находиться под наблюдением в отношении побочных реакций, связанных с ламивудином, в частности в отношении гематологической токсичности. При развитии новой нейтропении или анемии или их обострении показана коррекция дозы ламивудина в соответствии с информацией о назначении ламивудина, чего невозможно достичь с помощью лекарственного средства Инбек. Применение Инбека следует прекратить и использовать отдельные компоненты для построения схемы лечения.

Резистентность к препарату

Поскольку рекомендованная доза долутегравира для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы составляет 50 мг 2 раза в сутки, применение препарата Инбек не рекомендуется пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки, одновременное применение препарата с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инбек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Инбек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Инбек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (стадия 3а, ККр 45–59 мл/мин), рекомендуется также особая внимательность. Врачу следует особенно рассмотреть вопрос снижения дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Инбек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин, за исключением случаев, когда коррекция дозы долутегравира показана из-за лекарственного взаимодействия (см. раздел «Особенности применения»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Лекарственное средство Инбек можно применять во время беременности только в случае клинической необходимости. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 случаев применения) свидетельствует об отсутствии связи между применением долутегравира и возникновением врожденных пороков развития или токсичности для плода/новорожденного. У беременных, получавших абакавир, значительный объем данных (более 1000 случаев применения) также не указывает на тератогенность или фето-/неонатальную токсичность. Аналогичные данные (более 1000 случаев применения) есть и для ламивудина.

Что касается применения тройной комбинации во время беременности, имеющиеся данные отсутствуют или ограничены (менее 300 беременностей).

Два масштабных мониторинговых исследования по результатам беременности (более 14000 беременностей) в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини, а также другие источники, не свидетельствуют о повышенном риске возникновения дефектов нервной трубки после воздействия долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0,5–1 случай на 1000 новорожденных (0,05–0,1 %).

Данные исследования Tsepamo показали отсутствие значимых различий в распространенности дефектов нервной трубки (0,11 %) среди младенцев, чьи матери получали долутегравир на момент зачатия (более 9400 случаев), по сравнению с теми, кто принимал другие антиретровирусные схемы без долутегравира (0,11 %) или женщинами без ВИЧ (0,07 %).

Исследование в Эсватини также показало одинаковую распространенность дефектов нервной трубки (0,08 %) среди младенцев от матерей, принимавших долутегравир на момент зачатия (более 4800 случаев), и среди женщин без ВИЧ (0,08 %).

По данным Антиретровирусного регистра беременности (APR), анализ более 1000 случаев применения долутегравира в I триместре, более 1000 случаев применения абакавира в I триместре и более 1000 случаев применения ламивудина в I триместре не выявил повышенного риска возникновения значимых врожденных пороков развития по сравнению с фоновым уровнем или с женщинами, инфицированными ВИЧ. Что касается тройной комбинации долутегравир + ламивудин + абакавир у беременных, данные APR отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев в I триместре).

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных для долутегравира не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие, включая дефекты нервной трубки.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови плода была примерно в 1,3 раза выше, чем концентрация в плазме крови матери.

На данный момент недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорожденных.

Исследования на животных с абакавиром показали токсическое воздействие на эмбрион и плод у крыс, но не у кроликов. Исследования на животных с ламивудином выявили повышение частоты ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс.

Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Дисфункция митохондрий

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Долутегравир в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека (показано, что среднее соотношение концентраций долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Данных о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко кормящих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основании исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходивших лечение по поводу ВИЧ, концентрация абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормили грудью, была очень низкой (< 4 % от уровня концентрации в сыворотке крови кормящих матерей) и прогрессивно снижалась до уровня, не определяемого, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Инбек не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Инбека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг)

Рекомендуемая доза препарата для взрослых и детей составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Препарат не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить.

Препарат представляет собой таблетку с фиксированной дозой, которую не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из компонентов специалист может назначить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы

Пропущенную дозу препарата можно принять, если до установленного времени приема следующей дозы осталось более 4 часов. Если до следующей дозы осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует — необходимо продолжить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о необходимости применения дозировки, отличной от той, что назначается более молодым взрослым пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»). В этой возрастной группе рекомендуется особое наблюдение с учетом возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменение гематологических показателей.

Нарушения функции почек

Препарат не рекомендуется для применения пациентам с КК < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Клинические данные по применению у пациентов со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому применение препарата Инбек не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Child–Pugh — 5–6) требуется тщательное наблюдение, включая мониторинг концентрации абакавира в плазме крови при необходимости (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Перорально.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет в настоящее время не установлены.

Передозировка

Специфических симптомов или признаков острой передозировки долутегравиром, абакавиром или ламивудином, кроме указанных в перечне побочных реакций, не установлено.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, если это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Инбеком не существует. В случае передозировки пациенты должны получать соответствующую терапию при необходимости с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться при помощи диализа, для лечения передозировки может применяться длительный гемодиализ, хотя это не изучалось. Неизвестно, выводится ли абакавир при перитонеальном диализе или гемодиализе. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Клинические данные по безопасности препарата на данный момент ограничены. Побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего и которые, возможно или вероятно, были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (данные собраны из клинических исследований фазы IIb–IIIb по 679 пациентам, получавшим комбинацию долутегравира, абакавира и ламивудина и ранее не принимавшим антиретровирусные препараты), включали тошноту (12 %), бессонницу (7 %), головокружение (6 %) и головную боль (6 %).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), перечисленные в таблице 2, часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому у пациентов с любыми из этих симптомов следует тщательно исключить гиперчувствительность к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи многоформной эритемы, синдрома Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза, при которых не удавалось исключить реакции гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть прекращено навсегда.

Наиболее тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются как минимум связанными с лечением компонентами препарата, на основании данных клинических исследований и пострегистрационного применения, приведены в таблице 2 и классифицированы по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 − < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100), редко (≥ 1/10000 − < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин при анализе сводных данных клинических исследований фазы IIb–IIIb, в целом соответствуют профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина.

Различий в тяжести каких-либо побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов выявлено не было.

Таблица 2

Сводка побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных, полученных в ходе клинических исследований фазы IIb–IIIb или пострегистрационного применения, а также побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и пострегистрационного применения при их использовании с другими антиретровирусными средствами

Описание отдельных побочных реакций

Реакции гиперчувствительности

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь, с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении нескольких органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 дней, хотя реакции при применении абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Инбекомом следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основании клинических данных. Повторное применение Инбекома или других препаратов, содержащих абакавир и долутегравир, позже недопустимо. Подробную информацию по ведению пациентов при подозрении на реакцию гиперчувствительности к Инбекому смотрите в разделе «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные нарушения и иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы данной реакции гиперчувствительности указаны ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в период после регистрации препарата. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось по крайней мере у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти у всех пациентов, у которых развивались реакции гиперчувствительности, присутствовали лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или напоминающая крапивницу) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание (см. таблицу 3).

Таблица 3

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения, угрожать жизни пациента и в редких случаях быть летальными.

Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности, как правило, более тяжелые, чем при первоначальном лечении, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают редко при повторном применении абакавира у пациентов, у которых до прекращения приема абакавира наблюдался только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше), и очень редко отмечались у пациентов, которые возобновили лечение без предшествующих симптомов гиперчувствительности (то есть пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели метаболизма

Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались при восстановлении иммунного ответа, однако время начала заболевания было вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови отмечалось в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня составило 12,6 мкмоль/л через 96 недель после начала лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира.

Коинфекция вирусом гепатита В или С

В исследованиях III фазы включали пациентов с гепатитом В и/или С, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был схожим с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения.

Дети

Данные клинических исследований по применению препарата детям отсутствуют. Отдельные компоненты лекарственного средства исследовались у детей в возрасте от 12 до 17 лет.

В связи с ограниченным количеством имеющихся данных по применению только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет, дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, выявлено не было.

Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовались отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию, и получавших это лечение (данные по применению абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, не сообщалось.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем.

По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем; по 1 пластиковому флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № P-1 и P-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза II, MIDC, Хиндиевади, Пуна – 411 057, Махараштра, Индия.