Inbek

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INBEC (INBEC)

Composición:

Principios activos: abacavir, dolutegravir y lamivudina;

1 comprimido recubierto con película contiene: sulfato de abacavir equivalente a 600 mg de abacavir, dolutegravir sódico equivalente a 50 mg de dolutegravir, lamivudina 300 mg;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II Blue 85F505121 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, laca de índigo carmín (E 132)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos ovalados, recubiertos con película, de color azul claro a azul, con impresión en relieve «EM» en un lado y «35» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05AR13.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH, uniéndose al sitio activo de la enzima integrasa y bloqueando la etapa de integración del ADN retroviral, que es fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El abacavir y la lamivudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Tanto el abacavir como la lamivudina se metabolizan secuencialmente por quinasas intracelulares hasta sus correspondientes formas trifosfato (TP), que son los principios activos con una vida media intracelular prolongada, bajo condiciones de administración una vez al día (ver sección «Farmacocinética»). La lamivudina-TP (análogo de citidina) y la carbocitabina-TP (forma trifosfato activa del abacavir, análogo de guanosina) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH (TI). Sin embargo, su principal actividad antiviral se ejerce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminación de la cadena. Los trifosfatos del abacavir y de la lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

Actividad antiviral in vitro

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudina han demostrado inhibir la replicación de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH en varios tipos celulares, incluyendo líneas celulares transformadas de linfocitos T, líneas derivadas de monocitos/macrófagos, cultivos primarios de células mononucleares de sangre periférica activadas y monocitos/macrófagos. La concentración del fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50 % (IC50 – concentración inhibitoria media), varía según el tipo de virus y el tipo de tejido huésped.

La IC50 del dolutegravir frente a diferentes cepas de laboratorio utilizando células mononucleares de sangre periférica fue de 0,5 nM, y con células MT-4 osciló entre 0,7 y 2 nM. Se observaron valores IC50 similares para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos; en un conjunto de 24 aislados del VIH-1 de los grupos A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de IC50 fue de 0,2 nM (rango 0,02–2,14). El valor medio de IC50 para 3 aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango 0,09–0,61).

El valor medio de IC50 del abacavir frente a cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y VIH-1HXB2 osciló entre 1,4 y 5,8 µM. La mediana de los valores medios de IC50 de la lamivudina frente a cepas de laboratorio del VIH-1 osciló entre 0,007 y 2,3 µM. El valor medio de IC50 frente a cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV2 y EHO) osciló entre 1,57 y 7,5 µM para el abacavir y entre 0,16 y 0,51 µM para la lamivudina.

Los valores de IC50 del abacavir frente a subtipos del grupo M del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,002 y 1,179 µM, frente al grupo O entre 0,022 y 1,21 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,024 y 0,49 µM. Para la lamivudina, los valores de IC50 frente a subtipos del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,001 y 0,170 µM, frente al grupo O entre 0,030 y 0,160 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,002 y 0,120 µM en células mononucleares de sangre periférica.

Aislados del VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 y subtipo C o CRF_AC, n = 13) de 37 pacientes no tratados en África y Asia mostraron sensibilidad al abacavir (IC50, múltiplo de medición < 2,5) y a la lamivudina (IC50, múltiplo de medición < 3,0), excepto dos aislados CRF02_AG con múltiplos de medición de 2,9 y 3,4 para el abacavir. Los aislados del grupo O de pacientes no tratados con antivirales mostraron alta sensibilidad frente a la lamivudina.

La combinación de abacavir y lamivudina demostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislados no subtipo B y aislados del VIH-2 con actividad antiviral equivalente a los aislados del subtipo B.

Actividad antiviral en combinación con otros antivirales

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar dolutegravir con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir). Además, la ribavirina no afectó significativamente la actividad del dolutegravir.

La actividad antiviral del abacavir en cultivo celular no fue antagonizada en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (IN-TI), como didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, ni con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INN-TI), como nevirapina, o con el inhibidor de proteasa (IP) amprenavir.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar lamivudina con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina y zidovudina).

Efecto del suero sanguíneo humano

En suero humano al 100 %, el desplazamiento medio del múltiplo de acción del dolutegravir fue de 75 veces, lo que llevó a una corrección de la IC90 proteína a 0,064 µg/ml. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas (menos del 36 %).

Resistencia

Resistencia in vitro (dolutegravir)

El paso serial se utiliza para estudiar la evolución de la resistencia in vitro. Al aplicar la cepa de laboratorio HIVIII durante 112 días de paso, las mutaciones seleccionadas aparecen lentamente con sustituciones en las posiciones S153Y y F. Estas mutaciones no se observaron en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos. Con la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (múltiplo de cambio 3) y G193E (múltiplo de cambio 3). Estas mutaciones se han detectado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que recibieron dolutegravir (indicadas en la lista como mutaciones secundarias para dolutegravir).

En experimentos posteriores de selección con aislados clínicos del subtipo B, las mutaciones R263K se observaron en los cinco aislados (a las 20 semanas y posteriormente). En aislados del subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), la sustitución R263K de la integrasa se observó en un aislado y G118R en dos aislados. Se ha informado de R263K en dos pacientes separados con subtipo B y subtipo C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, pero sin efecto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. G118R reduce la sensibilidad al dolutegravir a mutaciones específicas del sitio (múltiplo de cambio 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) no afectan la sensibilidad al dolutegravir in vitro como mutaciones individuales. Cuando las mutaciones secundarias asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir) se añaden a las mutaciones primarias (excepto Q148) en experimentos con mutantes específicos del sitio, la sensibilidad al dolutegravir permanece en niveles del tipo salvaje o cercanos. En virus con mutaciones Q148, el aumento del múltiplo de medición del dolutegravir depende del número de mutaciones secundarias. El impacto de las mutaciones basadas en Q148 (H/R/K) también se confirmó con experimentos de paso in vitro y con mutantes específicos del sitio. En el paso serial con mutantes específicos del sitio basados en la cepa NL432, con N155H o E92Q no se observó selección adicional de resistencia (múltiplo de cambio sin cambios en 1). En contraste, el paso inicial de mutantes con la mutación Q148H (múltiplo de cambio 1) y variación en el número de mutaciones secundarias asociadas con raltegravir condujo a acumulación con un aumento significativo del múltiplo de medición a valores > 10.

No se ha definido un valor fenotípico de corte clínicamente significativo (múltiplo de cambio comparado con el virus tipo salvaje); la resistencia genotípica se considera el mejor factor pronóstico para obtener resultados.

705 aislados resistentes al raltegravir de pacientes que recibieron raltegravir se analizaron para sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un múltiplo de medición < 10 frente al 94 % de los 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir)

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + 2 IN-TI en fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa o a la clase de IN-TI (n = 876, periodo de seguimiento 48–96 semanas).

En pacientes no respondedores al tratamiento previo que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones de inhibidores de integrasa en 4/354 pacientes (periodo de seguimiento 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen terapéutico de fondo (RTF) elegido por el investigador. De estos cuatro, dos pacientes mostraron la sustitución única R263K de la integrasa con un múltiplo de cambio máximo de 1,93, un paciente mostró la sustitución polimórfica V151V/I con un múltiplo de cambio máximo de 0,92 y un paciente tenía mutaciones previas de la integrasa; se considera que este último experimentó efecto de integrasa o fue infectado con un virus resistente a la integrasa por transmisión. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (ver arriba).

Resistencia in vitro e in vivo (abacavir y lamivudina)

Los aislados resistentes al abacavir del VIH-1 in vitro e in vivo están asociados con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). En la selección con abacavir in vitro, la mutación M184V ocurrió primero y condujo a un aumento aproximado de dos veces en la IC50 por debajo del corte clínico del abacavir con un múltiplo de cambio de 4,5. La continuación del paso con aumento de la concentración del fármaco condujo a la selección de dobles mutantes de la TI 65R/184V y 74V/184V o del triple mutante de la TI 74V/115Y/184V. Dos mutaciones correspondieron a un aumento de 7–8 veces en la sensibilidad al abacavir; se necesitó la combinación de tres mutaciones para un cambio superior a 8 veces en la sensibilidad.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina incluye el desarrollo de cambios en el aminoácido M184I o M184V, cerca del sitio activo de la reversotranscriptasa viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron terapia antirretroviral que contenía lamivudina. Los mutantes M184V muestran una sensibilidad considerablemente reducida a la lamivudina y una capacidad replicativa viral reducida in vitro. M184V se asocia con un aumento de dos veces en la resistencia al abacavir, pero no es responsable de resistencia clínica al abacavir.

Los aislados resistentes al abacavir también pueden mostrar sensibilidad reducida a la lamivudina. La combinación abacavir/lamivudina mostró sensibilidad reducida frente a virus con sustituciones K65R con o sin sustitución M184V/I y frente a virus con L74V más sustitución M184V/I.

La resistencia cruzada entre dolutegravir o abacavir o lamivudina y otros antirretrovirales de diferentes clases, como inhibidores de proteasa o INN-TI, es poco probable.

Efecto sobre el electrocardiograma

Con una dosis de dolutegravir que supera aproximadamente tres veces la dosis terapéutica, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QT corregido. No se realizaron estudios similares con abacavir o lamivudina.

Farmacocinética

El comprimido de dolutegravir/abacavir/lamivudina demostró bioequivalencia con el comprimido de dolutegravir como dosis única y con el comprimido de dosis fija abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), administrado por separado. Esto se demostró en un estudio cruzado de bioequivalencia de dosis única de dolutegravir/abacavir/lamivudina en ayunas comparado con un comprimido de dolutegravir 1 × 50 mg más un comprimido de 600 mg de abacavir/300 mg de lamivudina (en ayunas) en voluntarios sanos (n = 66). El efecto de una comida rica en grasas sobre el comprimido recubierto con película de dolutegravir/abacavir/lamivudina se estudió en un subgrupo de pacientes en este estudio (n = 12). Los valores de concentración máxima (Cmax) y área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) del dolutegravir en plasma tras la administración de dolutegravir/abacavir/lamivudina con una comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración en ayunas. Esto no se considera clínicamente significativo (ver «Absorción»). El efecto de la comida sobre los niveles de abacavir y lamivudina en plasma tras la administración de dolutegravir/abacavir/lamivudina con una comida rica en grasas fue muy similar a los resultados previos sobre el efecto de la comida obtenidos con ABC/3TC FDC. Estos resultados indican que dolutegravir/abacavir/lamivudina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Las propiedades farmacocinéticas del dolutegravir, lamivudina y abacavir se describen a continuación.

Absorción

El dolutegravir, abacavir y lamivudina se absorben rápidamente tras la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es aproximadamente del 83 % y 80–85 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) es de 2–3 horas (tras la dosis para la forma farmacéutica comprimido), 1,5 horas y 1,0 hora para dolutegravir, abacavir y lamivudina, respectivamente.

El efecto del dolutegravir fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes infectados con VIH-1. En pacientes adultos infectados con VIH-1, tras la administración de dolutegravir a una dosis de 50 mg una vez al día, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario (media geométrica [% CV]) basados en el análisis farmacocinético poblacional fueron: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml y Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmax media (CV) fue de 4,26 µg/ml (28 %) y la AUC∞ media (CV) fue de 11,95 µg·h/ml (21 %). Tras la administración oral de lamivudina a una dosis de 300 mg una vez al día durante 7 días, la Cmax media en estado estacionario (CV) fue de 2,04 µg/ml (26 %) y la AUC24 media (CV) fue de 8,87 µg·h/ml (21 %).

Los valores de Cmax y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración del medicamento Inbec con una comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración de Inbec en ayunas. Para el abacavir se observó una reducción del 23 % en Cmax y los valores de AUC permanecieron sin cambios. El efecto de la lamivudina fue similar tanto con comida como en ayunas. Estos resultados indican que el medicamento Inbec puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

El volumen aparente de distribución del dolutegravir (tras administración oral en forma de suspensión, Vd/F) se calculó en 12,5 l. Los estudios intravenosos con abacavir y lamivudina mostraron un volumen aparente medio de distribución de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente.

El dolutegravir tiene un alto grado de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas según datos in vitro. La unión del dolutegravir a proteínas plasmáticas no depende de la concentración del dolutegravir. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica unión mínima de la radiactividad a los componentes celulares sanguíneos. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina en suero (< 35 g/l), observado en pacientes con trastornos hepáticos moderados. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas in vitro (< 36 %).

El dolutegravir, abacavir y lamivudina están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

En 13 pacientes previamente no tratados, en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en LCR fue de 18 ng/ml (comparado con la concentración no unida en plasma y por encima de la IC50). Los estudios con abacavir muestran que la relación AUC en LCR y plasma es del 30–44 %. Se observaron valores de concentración pico 9 veces superiores a la IC50 del abacavir de 0,08 µg/ml o 0,26 µM tras la administración de abacavir a 600 mg dos veces al día. La relación media entre las concentraciones de lamivudina en LCR y suero sanguíneo a las 2–4 horas tras la administración oral fue aproximadamente del 12 %. El grado de penetración de la lamivudina en el sistema nervioso central y su relación con la eficacia clínica son desconocidos.

El dolutegravir está presente en el sistema reproductivo de hombres y mujeres. Los valores de AUC en fluido vaginal, tejido cervical y tejido vaginal representaron el 6–10 % del valor correspondiente en plasma en estado estacionario. Los valores de AUC fueron del 7 % en semen y del 17 % en mucosa rectal del valor correspondiente en plasma sanguíneo en estado estacionario.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1, en menor medida a través de CYP3A (9,7 % de la dosis total administrada en un estudio de equilibrio de masa humana). El dolutegravir es el componente circulante predominante en plasma; la excreción renal de principio activo sin cambios es baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis oral total se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto ocurre parcial o completamente por el principio activo no absorbido o por la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede descomponerse posteriormente para formar la mezcla original en la luz intestinal. El 23 % de la dosis oral total se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito N-desalquilado (3,6 % de la dosis total) o metabolito formado por oxidación en el bencilcarbinol (3,0 % de la dosis total).

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % de la dosis administrada se excreta renalmente sin cambios. Las vías principales de metabolismo en humanos son la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidación, que producen ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, que representan aproximadamente el 66 % de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en orina.

La mayor parte de la lamivudina se excreta sin cambios y solo una pequeña parte se metaboliza. La lamivudina se excreta principalmente por riñón sin cambios. La probabilidad de interacciones metabólicas con otras sustancias es baja debido a la baja tasa de metabolismo hepático (5–10 %).

Interacción con medicamentos

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas UGT1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basado en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de las principales enzimas o transportadores (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OCT1 humano.

Eliminación

El periodo de semieliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento total (CL/F) es de aproximadamente 1 l/h en pacientes infectados con VIH basado en el análisis farmacocinético poblacional.

El periodo medio de semieliminación del abacavir es de 1,5 horas. El periodo medio geométrico de semieliminación final de la sustancia activa intracelular carbocitabina trifosfato (TP) en concentración estacionaria es de 20,6 horas. Tras múltiples dosis orales de abacavir (300 mg dos veces al día) no se observó acumulación estadísticamente significativa de abacavir. La eliminación del abacavir ocurre mediante metabolismo hepático con excreción posterior de metabolitos principalmente en orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios en orina equivalen a aproximadamente el 83 % de la dosis administrada de abacavir. El resto se excreta en heces.

El periodo de semieliminación esperado de la lamivudina es de 5 a 7 horas. En pacientes que reciben lamivudina a una dosis de 300 mg una vez al día, el periodo final de semieliminación de lamivudina-TP es de 16–19 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, principalmente por aclaramiento renal (> 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que con trastornos renales se reduce la excreción de lamivudina. Para pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) < 50 ml/min se requiere reducción de dosis (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Relación farmacocinética / farmacodinámica

En un estudio aleatorizado de escalonamiento de dosis en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521), se demostró una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis con una reducción media de ARN VIH-1 de 2,5 log10 al día 11 para la dosis de 50 mg. La respuesta antiviral se mantuvo de 3 a 4 días tras la última dosis en el grupo de 50 mg.

Farmacocinética intracelular

El periodo medio geométrico final de semidesintegración intracelular de carbocitabina-TP en estado estacionario es de 20,6 horas en comparación con el periodo medio geométrico de semidesintegración del abacavir en plasma de 2,6 horas. El periodo final de semidesintegración intracelular de lamivudina-TP se prolongó a 16–19 días en comparación con el periodo de semidesintegración de lamivudina en plasma de 5–7 horas, lo que respalda la justificación de la dosificación una vez al día para abacavir y lamivudina.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia hepática

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado. El dolutegravir se metaboliza y excreta principalmente por vía hepática. Una dosis única de 50 mg de dolutegravir se administró a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala Child-Pugh) y 8 voluntarios sanos control emparejados. Aunque la concentración total en plasma fue similar, se observó un aumento de 1,5–2 veces en la exposición al dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. No se considera necesaria ninguna ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir. El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética del abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 600 mg. El resultado mostró un aumento medio de la AUC del abacavir de 1,89 veces [1,32; 2,70] y del periodo de semieliminación del abacavir de 1,58 [1,22; 2,04] veces. No se puede recomendar reducción de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la alta variabilidad en el impacto de diferentes exposiciones al abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave muestran que la farmacocinética de la lamivudina no se ve estadísticamente afectada por alteraciones en la función hepática.

Basado en datos del abacavir, el medicamento Inbec no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado.

Solo una pequeña parte del principio activo dolutegravir se metaboliza renalmente. Se realizó un estudio farmacocinético del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min). No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos emparejados. No se estudió el dolutegravir en pacientes en diálisis, ya que no se esperaba diferencia en el efecto.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % del abacavir se excreta sin cambios en orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal.

Los estudios con lamivudina muestran que la concentración en plasma (AUC) aumenta en pacientes con alteración de la función renal debido al aclaramiento reducido.

Basado en datos de lamivudina, el medicamento Inbec no se recomienda para pacientes con CLcr < 50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis poblacional en pacientes infectados con VIH-1, no se observó impacto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos del dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Pediátricos

Se ha demostrado que la farmacocinética de 50 mg de dolutegravir en 10 adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a 17 años), previamente tratados con antirretrovirales, fue comparable en nivel de exposición a la de adultos que recibieron dolutegravir a una dosis de 50 mg una vez al día.

Los datos en adolescentes que recibieron una dosis diaria de 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables con los registrados en adultos.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan el fármaco

No hay evidencia de impacto clínicamente significativo del polimorfismo de enzimas que metabolizan fármacos sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando modelos farmacogenómicos de estudios clínicos en voluntarios sanos con genotipos UGT1A1 (n = 7), se observó una reducción del 32 % en el aclaramiento del dolutegravir y un aumento del 46 % en la AUC comparado con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal a través de UGT1A1 (n = 41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló ningún impacto clínicamente significativo del sexo sobre la administración de dolutegravir. No hay evidencia que respalde la necesidad de ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el efecto del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos.

Ascendencia racial

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló ningún impacto clínicamente significativo de la ascendencia racial sobre la exposición al dolutegravir. La farmacocinética de una dosis única de dolutegravir en japoneses es comparable a la de ciudadanos estadounidenses. No hay evidencia que respalde la necesidad de ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el efecto de la ascendencia racial sobre los parámetros farmacocinéticos.

Coinfección con virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección con virus de hepatitis C no tiene impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos farmacocinéticos en pacientes con coinfección con virus de hepatitis B son limitados (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (véase las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»).

Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir, se debe realizar una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en todos los pacientes infectados por el VIH, independientemente de su origen racial (véase la sección «Instrucciones de uso»). No se debe administrar abacavir a pacientes que sean portadores del alelo HLA-B*5701.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al dolutegravir, abacavir, lamivudina o a cualquier excipiente del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos que tengan un margen terapéutico estrecho y que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos (OCT2), incluyendo fampridina (también conocida como dalfampridina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos

El medicamento Inbec contiene dolutegravir, abacavir y lamivudina, por lo tanto, cualquier interacción específica de estos componentes también se aplica a Inbec. No se espera ninguna interacción medicamentosa clínicamente significativa entre dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética de dolutegravir, abacavir y lamivudina

El dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo por UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp y BCRP. La administración concomitante del medicamento Inbec con otros medicamentos que inhiban UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 y/o P-gp puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir. Los medicamentos que induzcan estos enzimas o transportadores pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (véase la tabla 1).

La absorción de dolutegravir se reduce por ciertos agentes antiácidos (véase la tabla 1).

El abacavir se metaboliza por las enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de la enzima UDP-glucuroniltransferasa o de componentes que se eliminan a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición al abacavir.

La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina ocurre a través del transportador de catiónes orgánicos (OCT2) y los transportadores que eliminan medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K). La administración concomitante de lamivudina con inhibidores de OCT y MATE puede aumentar la exposición a lamivudina. El dolutegravir es un inhibidor de OCT2 y MATE1; sin embargo, según los resultados de estudios cruzados, las concentraciones de lamivudina fueron similares con o sin dolutegravir, lo que indica que el dolutegravir no afecta la exposición a lamivudina in vivo.

El abacavir y la lamivudina no son significativamente metabolizados por las enzimas CYP.

En estudios in vitro, el abacavir no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4. Por lo tanto, no se espera que los medicamentos que modulen estos transportadores afecten los niveles plasmáticos de abacavir.

A pesar de que el abacavir y la lamivudina también son sustratos de BCRP y Pg-p en estudios in vitro, los estudios clínicos indican ausencia de cambios significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se administra concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inhibidores de BCRP y Pg-p), y es poco probable que los inhibidores de estos transportadores alteren la farmacocinética de lamivudina, considerando su alta biodisponibilidad. En estudios in vitro, la lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Al administrar trimetoprima (inhibidor de los transportadores mencionados), se observó un aumento de la concentración plasmática de lamivudina, aunque esta interacción no se considera clínicamente relevante, por lo que no se recomienda ajuste de la dosis de lamivudina. La lamivudina es sustrato del transportador hepático de absorción OCT1. Debido al papel insignificante del hígado en la eliminación de lamivudina, una interacción medicamentosa por inhibición de OCT1 probablemente no sea clínicamente significativa.

Efecto de dolutegravir, abacavir y lamivudina sobre la farmacocinética de otras sustancias

In vivo, el dolutegravir no afecta la acción del midazolam, que es un marcador de CYP3A4. Basado en datos in vitro y/o in vivo, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de enzimas o transportadores principales como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (véase la sección «Farmacocinética»).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales OCT2 y MATE1. In vivo, en pacientes se observó una reducción del 10–14 % en el aclaramiento de creatinina (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (véase la tabla 1 y la sección «Contraindicaciones»).

In vitro, el dolutegravir inhibe la acumulación de aniones orgánicos transportadores en riñones OAT1 y OAT3. Debido a la ausencia de efecto sobre la farmacocinética in vivo del tenofovir (sustrato de transportadores de aniones orgánicos), es poco probable que ocurra inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. El dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya secreción depende de OAT3.

El abacavir y la lamivudina no inhiben ni inducen enzimas CYP (como CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y muestran ausencia de inhibición o inhibición débil de OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. Los datos in vitro indican que no se puede excluir la inhibición de P-gp y BCRP por abacavir a nivel intestinal. La lamivudina muestra ausencia de inhibición o inhibición débil de los transportadores MATE1 u OCT3; el abacavir muestra inhibición mínima de OCT1 y OCT2. Por lo tanto, no se espera que el abacavir y la lamivudina alteren la concentración plasmática de medicamentos que sean sustratos de estos enzimas o transportadores. In vitro, la lamivudina inhibe OCT1 y OCT2.

A pesar de que el abacavir es un inhibidor de MATE1 y la lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro, tienen un bajo potencial de influir en la concentración plasmática de los sustratos de estos transportadores a niveles terapéuticos de exposición (abacavir – hasta 600 mg, lamivudina – 300 mg).

Las interacciones conocidas y esperadas con medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales seleccionados se incluyen en la tabla 1 (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔», el área bajo la curva concentración-tiempo como «AUC», la concentración máxima como «Cmax» y la concentración al final del intervalo de dosificación como «Cτ»). La tabla no es exhaustiva, pero representa adecuadamente las clases estudiadas.

Tabla 1

Interacción con otros medicamentos

Niños

Los estudios de interacción se realizaron solo con participación de pacientes adultos.

Características de uso

Transmisión del VIH

Aunque el uso eficaz de la terapia antirretroviral ha reducido considerablemente el riesgo de transmisión del virus por vía sexual, no se puede excluir completamente el riesgo final. Se deben adoptar medidas para prevenir la transmisión del virus de acuerdo con la legislación nacional vigente.

Reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»)

El uso de abacavir y dolutegravir está asociado con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»), caracterizadas por síntomas generales como fiebre y/o erupción cutánea, junto con otros síntomas que indican afectación multiorgánica. No es posible determinar clínicamente si abacavir y dolutegravir en el medicamento provocan reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se han observado con mayor frecuencia con el uso de abacavir, algunas de ellas han sido potencialmente mortales y, en ocasiones, han tenido un desenlace letal si no se proporcionó la asistencia adecuada al paciente. El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es alto en pacientes con resultados positivos en la prueba de presencia del alelo HLA-B*5701. Sin embargo, se han observado reacciones de hipersensibilidad a abacavir en pacientes que no son portadores de este alelo, aunque con baja frecuencia.

Por lo tanto, deben seguirse las siguientes reglas:

• El estado del HLA-B*5701 debe documentarse siempre antes de iniciar la terapia.
• No se debe administrar el medicamento a pacientes con estado HLA-B*5701 positivo ni a pacientes con estado HLA-B*5701 negativo que tengan sospecha de reacciones de hipersensibilidad a abacavir en un régimen terapéutico previo con abacavir.
• El tratamiento con el medicamento Inbec debe interrumpirse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha una reacción de hipersensibilidad. Retrasar la interrupción inmediata del tratamiento con Inbec tras el inicio de una reacción de hipersensibilidad puede provocar la progresión de la reacción y poner en peligro la vida del paciente. Se recomienda el monitoreo del estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas y la bilirrubina.
• Tras la interrupción del tratamiento con Inbec por sospecha de reacción de hipersensibilidad, nunca se debe reanudar el tratamiento con Inbec ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir o dolutegravir.
• La reanudación del tratamiento con medicamentos que contengan abacavir tras una reacción de hipersensibilidad sospechosa puede provocar la reaparición de los síntomas en cuestión de horas. Tales recaídas suelen ser más graves que durante el tratamiento previo y pueden incluir episodios de hipotensión arterial que pueden poner en peligro la vida, así como casos letales.
• Para evitar la reutilización de abacavir y dolutegravir, a los pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad se les debe proporcionar instrucciones sobre la eliminación de los restos del medicamento.
• Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de leer el prospecto y la «Tarjeta de advertencia», que debe extraerse del envase del medicamento y conservarse siempre consigo.

Cuadro clínico de las reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en < 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dolutegravir en estudios clínicos, y estas reacciones se caracterizaron por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones hepatobiliares graves.

Las reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de abacavir han sido evaluadas adecuadamente en estudios clínicos y durante el seguimiento poscomercialización. Los síntomas, que generalmente aparecen durante las primeras 6 semanas (la mediana del tiempo hasta la aparición es de 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de abacavir incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados como parte de la reacción de hipersensibilidad a abacavir se describen detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante comprender que tales síntomas pueden llevar a una interpretación errónea de las reacciones de hipersensibilidad como manifestaciones de enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos síntomas generalmente desaparecen tras la interrupción del uso de abacavir.

En casos raros, pacientes que interrumpieron el uso de abacavir por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales en cuestión de horas tras reanudar el tratamiento con abacavir (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en tales pacientes debe realizarse solo si es posible proporcionar atención médica de emergencia.

Acidosis láctica

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha observado acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), debilidad general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica se caracteriza por una alta tasa de letalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o niveles de aminotransferasas que aumentan rápidamente.

Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres con sobrepeso) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C que recibieron tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden tener cierto riesgo.

Los pacientes en grupos de alto riesgo requieren monitoreo cuidadoso.

Masa corporal y parámetros metabólicos

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos, hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de lípidos, mientras que para el aumento de peso no existe tal evidencia. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de alteraciones lipídicas debe realizarse según indicaciones clínicas.

Enfermedad hepática

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con enfermedad hepática grave. No se recomienda el uso del medicamento Inbec en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con alteraciones de la función hepática previas al inicio del tratamiento, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de trastornos hepáticos durante el uso de terapia antirretroviral combinada y deben ser monitoreados según la práctica estándar. En caso de progresión de enfermedades hepáticas, se debe considerar la interrupción parcial o completa del tratamiento.

Pacientes con hepatitis B o C crónica

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. Si se prescribe terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, se debe considerar la información correspondiente para uso médico de esos medicamentos.

El medicamento contiene lamivudina, que es un componente del tratamiento de la hepatitis B. Abacavir y dolutegravir no tienen este efecto. La monoterapia con lamivudina generalmente no se considera suficiente para el tratamiento de la hepatitis B, ya que el riesgo de desarrollo de resistencia a la hepatitis B es alto. Al administrar el medicamento a pacientes coinfectados con hepatitis B, se debe añadir terapia antiviral adicional. Se debe consultar la información correspondiente para uso médico.

Si se interrumpe el uso del medicamento en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar controles periódicos tanto de pruebas hepáticas como de marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que la suspensión del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Síndrome de recuperación inmune

En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (a menudo conocida como PCP). Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y administrarse tratamiento cuando sea necesario. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune, aunque el tiempo esperado hasta el inicio de la enfermedad es más variable, por lo que estos eventos pueden ocurrir meses después del inicio del tratamiento.

El aumento de las pruebas hepáticas es consistente con el síndrome de recuperación inmune, observado en algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C antes del inicio del tratamiento con dolutegravir. En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, se recomienda monitorear los niveles de pruebas hepáticas (véase «Pacientes con hepatitis B o C crónica» y la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diversos grados, especialmente cuando se combinan con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal, principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos a menudo fueron transitorios. Hubo informes raros de alteraciones neurológicas tardías (hipertensión arterial, convulsiones, trastornos del comportamiento). Actualmente no se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cada niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Alteraciones cardiovasculares

Estudios epidemiológicos observacionales han mostrado una asociación entre el infarto de miocardio en pacientes y el tratamiento con abacavir. Principalmente se trataba de pacientes con antecedentes de terapia antirretroviral. Los datos de estudios clínicos identificaron un número limitado de infartos de miocardio, no pudiéndose excluir un ligero aumento del riesgo. En general, los datos de cohortes observacionales y de estudios aleatorizados son algo contradictorios, y no pueden confirmar ni descartar una relación causal entre el uso de abacavir y el riesgo de alteraciones cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio). Actualmente no existe un mecanismo biológico establecido que explique un posible aumento del riesgo. Al prescribir el medicamento, deben tomarse precauciones para minimizar todos los factores de riesgo (como tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de alteraciones cardiovasculares, deben considerarse opciones terapéuticas alternativas a los regímenes que contienen abacavir.

Necrosis ósea

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que, si experimentan dolor en las articulaciones, rigidez articular o dificultad para moverse, deben consultar a un médico.

Infecciones causadas por organismos oportunistas

Los pacientes deben comprender que el medicamento Inbec ni otros medicamentos antirretrovirales curan la infección por VIH y que pueden desarrollar infecciones causadas por organismos oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica cuidadosa de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Uso en pacientes con insuficiencia renal moderada

En pacientes con CLcr entre 30 y 49 ml/min que reciben el medicamento Inbec, el AUC de lamivudina puede ser 1,6–3,3 veces mayor que en pacientes con CLcr ≥ 50 ml/min. No hay datos sobre seguridad en estudios controlados aleatorizados que comparen el medicamento con abacavir/dolutegravir/lamivudina con sus componentes individuales en pacientes con CLcr entre 30 y 49 ml/min que recibieron lamivudina con dosis ajustada. En los estudios originales de registro de lamivudina en combinación con zidovudina, una mayor exposición a lamivudina se asoció con mayor frecuencia de toxicidad hematológica (neutropenia y anemia), aunque la interrupción del tratamiento por neutropenia o anemia ocurrió en < 1 % de los pacientes. Pueden ocurrir otras reacciones adversas relacionadas con lamivudina (como trastornos gastrointestinales y hepáticos).

Los pacientes con CLcr estable entre 30 y 49 ml/min que reciben el medicamento Inbec deben estar bajo vigilancia por reacciones adversas relacionadas con lamivudina, especialmente toxicidad hematológica. Si se desarrolla nueva neutropenia o anemia o empeora, se debe ajustar la dosis de lamivudina según la información sobre su uso, lo cual no es posible con el medicamento Inbec. El uso de Inbec debe interrumpirse y deben usarse componentes individuales para construir el esquema de tratamiento.

Resistencia al medicamento

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir para pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso del medicamento Inbec en pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa.

Interacción con otros medicamentos

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda la administración concomitante del medicamento con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se debe administrar Inbec junto con antiácidos polivalentes catiónicos. Se recomienda administrar Inbec 2 horas antes o 6 horas después de la administración de estos medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se recomienda administrar el medicamento Inbec 2 horas antes o 6 horas después de la administración de suplementos de calcio o hierro (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. El médico debe considerar ajustar la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento concomitante con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante monitorear la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, CLcr 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar especialmente la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda administrar el medicamento Inbec con ningún otro medicamento que contenga dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina, excepto cuando se indique ajuste de dosis de dolutegravir por interacción medicamentosa (véase la sección «Características de uso»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

El medicamento Inbec puede usarse durante el embarazo solo si existe necesidad clínica. Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 casos de uso) indican ausencia de asociación entre el uso de dolutegravir y malformaciones congénitas o toxicidad fetal/neonatal. En mujeres embarazadas que recibieron abacavir, una cantidad significativa de datos (más de 1000 casos de uso) tampoco indica teratogenicidad o toxicidad feto/neonatal. Datos similares (más de 1000 casos de uso) existen también para lamivudina.

En cuanto al uso de la triple combinación durante el embarazo, los datos disponibles son ausentes o limitados (menos de 300 embarazos).

Dos grandes estudios de vigilancia de resultados del embarazo (más de 14000 embarazos) en Botsuana (Tsepamo) y Esuatini, así como otras fuentes, no indican un riesgo aumentado de defectos del tubo neural tras exposición a dolutegravir. La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 recién nacidos (0,05–0,1 %).

Los datos del estudio Tsepamo mostraron ausencia de diferencias significativas en la prevalencia de defectos del tubo neural (0,11 %) entre lactantes cuyas madres recibieron dolutegravir en el momento de la concepción (más de 9400 casos), en comparación con aquellas que recibieron otros esquemas antirretrovirales sin dolutegravir (0,11 %) o mujeres sin VIH (0,07 %).

El estudio en Esuatini también mostró una prevalencia similar de defectos del tubo neural (0,08 %) entre lactantes de madres que tomaron dolutegravir en el momento de la concepción (más de 4800 casos) y mujeres sin VIH (0,08 %).

Según el Registro Antirretroviral en Embarazo (APR), el análisis de más de 1000 casos de uso de dolutegravir en el primer trimestre, más de 1000 casos de uso de abacavir en el primer trimestre y más de 1000 casos de uso de lamivudina en el primer trimestre no mostró un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas en comparación con el nivel basal o con mujeres infectadas con VIH. En cuanto a la triple combinación dolutegravir + lamivudina + abacavir en embarazadas, los datos del APR son ausentes o limitados (menos de 300 casos en el primer trimestre).

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, no se observó efecto adverso de dolutegravir sobre el desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural.

Dolutegravir atraviesa la placenta en humanos. En mujeres embarazadas con VIH, la mediana de concentración de dolutegravir en sangre del cordón umbilical fetal fue aproximadamente 1,3 veces mayor que la concentración en plasma materno.

Actualmente hay datos insuficientes sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos.

Estudios en animales con abacavir mostraron toxicidad sobre el embrión y feto en ratas, pero no en conejos. Estudios en animales con lamivudina mostraron aumento en la pérdida embrionaria temprana en conejos, pero no en ratas.

Abacavir y lamivudina pueden inhibir la replicación celular del ADN, y abacavir mostró carcinogenicidad en estudios en animales. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Disfunción mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro y in vivo diversos grados de daño mitocondrial. Se han notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o tras el nacimiento (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia

Dolutegravir se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana (se ha demostrado que la relación media de concentración de dolutegravir en leche materna y plasma materno es de 0,033). Los datos sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes son insuficientes.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche materna humana.

Basado en estudios de más de 200 parejas de madres y lactantes tratados por VIH, la concentración de abacavir en el suero de lactantes amamantados fue muy baja (< 4 % del nivel en suero materno de madres lactantes) y disminuyó progresivamente hasta niveles no detectables cuando el lactante alcanzó las 24 semanas de edad. No hay datos sobre la seguridad del uso de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses.

No se recomienda que las mujeres embarazadas infectadas con VIH amamanten a sus lactantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva

No hay datos sobre el efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en hombres o mujeres. Los estudios en animales no demostraron efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva de machos o hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos

El medicamento Inbec no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos. Los pacientes deben informarse sobre casos de mareo durante el uso de dolutegravir. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Inbec al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos y operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis

La terapia debe ser prescrita por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

Adultos y niños (con peso corporal de 40 kg o más)

La dosis recomendada del medicamento para adultos y niños es de 1 comprimido una vez al día.

No se debe administrar este medicamento a adultos o niños con peso corporal inferior a 40 kg, ya que el comprimido contiene una dosis terapéutica fija que no puede reducirse.

Este medicamento es una formulación de dosis fija que no se recomienda administrar a pacientes que requieran ajuste de la dosis. Si fuera necesario interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los principios activos, el especialista puede recurrir a los medicamentos individuales de dolutegravir, abacavir o lamivudina. En tal caso, el médico debe seguir las instrucciones de uso médico de cada uno de estos medicamentos.

Dosis olvidadas

Se puede tomar la dosis olvidada si faltan al menos 4 horas para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada; se debe continuar con el horario habitual de administración.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más son limitados. No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran una dosificación diferente a la de los adultos más jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). A este grupo de edad se recomienda un seguimiento especial debido a los cambios relacionados con la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con CLcr < 50 ml/min (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No existen datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento INBEK, salvo en casos de necesidad especial. Es necesario un seguimiento cuidadoso en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6), incluyendo el monitoreo del nivel plasmático de abacavir cuando sea necesario (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento puede tomarse con o sin alimentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños

Actualmente no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 12 años.

Sobredosis

No se han descrito síntomas ni signos específicos de sobredosis aguda de dolutegravir, abacavir o lamivudina, más allá de los incluidos en la lista de reacciones adversas.

El tratamiento posterior debe basarse en criterios clínicos o en las recomendaciones del centro nacional de intoxicaciones, cuando sea posible. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de INBEK. En caso de sobredosis, los pacientes deben recibir el tratamiento adecuado si es necesario, con el control correspondiente. Dado que la lamivudina puede eliminarse mediante diálisis, podría considerarse una hemodiálisis prolongada para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. No se sabe si el abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. Debido a que el dolutegravir tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente durante la diálisis.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad

Actualmente, los datos clínicos sobre la seguridad del medicamento son limitados. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia y que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con dolutegravir y abacavir/lamivudina (a partir de estudios clínicos de Fase IIb-IIIb, se recopilaron datos de 679 pacientes que recibieron combinaciones de dolutegravir, abacavir y lamivudina y que previamente no habían recibido tratamiento antirretroviral) fueron náuseas (12 %), insomnio (7 %), mareo (6 %) y cefalea (6 %).

Muchas de las reacciones adversas indicadas en la Tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) ocurren frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente para descartar hipersensibilidad a abacavir (ver sección «Instrucciones de uso»). Se han descrito casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, cuando no se pudo excluir una reacción de hipersensibilidad a abacavir. En tales casos, el uso de medicamentos que contengan abacavir debe interrumpirse de forma permanente.

La reacción adversa más grave que probablemente pudo estar relacionada con el uso de dolutegravir y abacavir/lamivudina y que se observó en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y lesiones hepáticas graves (ver sección «Instrucciones de uso» y el apartado «Descripción de reacciones adversas individuales» en esta sección).

Las reacciones adversas consideradas al menos relacionadas con el tratamiento con los componentes del medicamento, según datos de estudios clínicos y del uso poscomercialización, se indican en la Tabla 2 y se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 - < 1/100), rara (≥ 1/10000 - < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Las reacciones adversas observadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina, en el análisis integrado de datos de estudios clínicos de Fase IIb-IIIb, son en general coherentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes individuales: dolutegravir, abacavir y lamivudina.

No se han observado diferencias en la gravedad de reacciones adversas entre el uso de la combinación y el de los componentes individuales.

Tabla 2

Resumen de reacciones adversas asociadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina en el análisis integrado de datos procedentes de ensayos clínicos de Fase IIb-IIIb o del uso poscomercialización, así como reacciones adversas a dolutegravir, abacavir y lamivudina procedentes de estudios clínicos y del uso poscomercialización cuando se utilizaron junto con otros medicamentos antirretrovirales.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad

El abacavir y la dolutegravir están asociados con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad, que se observaron más frecuentemente con el uso de abacavir. Las reacciones de hipersensibilidad a cada uno de estos medicamentos (descritas más adelante) comparten ciertas características comunes, tales como fiebre y/o erupción cutánea, junto con otros síntomas que indican la afectación de múltiples órganos. El tiempo hasta el inicio de las reacciones asociadas con abacavir y dolutegravir fue generalmente de 10 a 14 días, aunque las reacciones debidas al abacavir pueden desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con Inbecom debe interrumpirse inmediatamente si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad basándose en los datos clínicos. No se debe reintentar posteriormente el tratamiento con Inbecom ni con otros medicamentos que contengan abacavir o dolutegravir. Para obtener información detallada sobre la gestión de pacientes en caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad a Inbecom, véase la sección «Instrucciones de uso».

Hipersensibilidad a la dolutegravir

Los síntomas incluyeron erupción cutánea, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático.

Hipersensibilidad al abacavir

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se indican a continuación. Fueron identificados en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización. Si al menos el 10 % de los pacientes informaron un signo o síntoma determinado, dicho síntoma se indica en negrita.

Casi todos los pacientes que desarrollaron reacciones de hipersensibilidad presentaron fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticariforme) como parte de este síndrome, aunque también se produjeron reacciones en ausencia de fiebre o erupción. Otros síntomas clave incluyen manifestaciones gastrointestinales, respiratorias o sistémicas, tales como letargo y malestar general (véase la tabla 3).

Tabla 3

Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento, poner en peligro la vida del paciente y, en casos raros, ser fatales.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad puede provocar un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estas recaídas de reacciones de hipersensibilidad suelen ser más graves que las presentadas inicialmente y pueden incluir episodios de hipotensión arterial potencialmente mortales y casos letales. Reacciones similares también se han producido ocasionalmente tras la reintroducción de abacavir en pacientes que previamente solo presentaron uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de la interrupción del tratamiento, y muy raramente se han observado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin haber presentado previamente síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes que previamente toleraron adecuadamente el abacavir).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, durante el tratamiento con análogos de nucleósidos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH en estadio avanzado o tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de recuperación inmunitaria

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARCC), puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmunitaria, aunque el tiempo de inicio de la enfermedad ha sido variable, y estos fenómenos pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cambios en parámetros de laboratorio

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, que se mantuvo estable durante 96 semanas. En el estudio SINGLE, la desviación media respecto al valor basal fue de 12,6 µmol/l a las 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan modificaciones en la tasa de filtración glomerular.

También se han notificado aumentos asintomáticos de la creatinfosfocinasa (CK), principalmente asociados con ejercicio físico, durante el tratamiento con dolutegravir.

Coinfección por virus de la hepatitis B o C

En los estudios de fase III se incluyeron pacientes con hepatitis B y/o C que recibieron dolutegravir, siempre que los valores basales de las pruebas hepáticas no superaran cinco veces el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al observado en pacientes sin coinfección por virus de la hepatitis B o C, aunque los niveles de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento.

Pediatría

No existen datos de estudios clínicos sobre el uso del medicamento en niños. Los componentes individuales del medicamento han sido estudiados en pacientes de entre 12 y 17 años.

Debido al número limitado de datos disponibles sobre el uso exclusivo de dolutegravir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes pediátricos de 12 a 17 años, no se han identificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Los monopreparados de abacavir y lamivudina han sido estudiados por separado y en combinación nucleósida, junto con terapia antirretroviral, para el tratamiento de dos grupos de niños infectados por VIH, tanto en tratamiento previo como sin tratamiento previo (los datos sobre el uso de abacavir y lamivudina en lactantes menores de 3 meses son limitados). No se han notificado tipos adicionales de reacciones adversas, excepto las observadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

30 ó 90 comprimidos en frasco de plástico que contiene un recipiente con gel de sílice.

30 ó 90 comprimidos en frasco de plástico que contiene un recipiente con gel de sílice; 1 frasco de plástico en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Plot No. P-1 and P-2, ITBP Park, Phase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.