Inbek

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU INBEK (INBEC)

Skład:

substancje czynne: abakawir, dolutegraviр i lamiwudyna;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera siarczan abakawiru odpowiadający 600 mg abakawiru, wodorostanek sodowy dolutegraviру odpowiadający 50 mg dolutegraviру, lamiwudynę 300 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, sodowa skrobioglikolian (typ A), powidon, stearyna magnezu, powłoka Opadry II Blue 85F505121 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, lak indygokarminy (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: tabletki owalne, powlekane powłoką filmową, od jasnoniebieskiego do niebieskiego koloru, z oznaczeniem tłoczonym „EM” z jednej strony i „35” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATX J05A R13.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Dolutegravirowir inhibuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracyjnego i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowym elementem cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa HIV).

Abakawir i lamiwudyna są silnymi, selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich 5'-trifosfatanów (TP), które są substancjami czynnymi o przedłużonym wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania, przy założeniu stosowania raz na dobę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lamiwudyna-TP (analog cytydyny) i karbowir-TP (aktywna trifosfatanowa forma abakawiru, analog guanozyny) są substratami i inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy HIV (RT). Jednakże ich główna aktywność przeciwwirusowa polega na włączeniu formy monofosforanowej do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania łańcucha. Trifosfatan abakawiru i trifosfatan lamiwudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Dolutegravirowir, abakawir i lamiwudyna wykazały hamowanie replikacji laboratoryjnych szczepów i klinicznych izolatów HIV w pewnej liczbie typów komórek, w tym transformowanych liniach limfocytów T, liniach pochodzących z monocytów/makrofagów, pierwotnych kulturach aktywowanych komórek mononuklearnych krwi obwodowej i monocytów/makrofagów. Stężenie leku konieczne do zahamowania replikacji wirusa o 50% (IC50 – stężenie półmaksymalne hamujące) zmienia się w zależności od typu wirusa i typu tkanki gospodarza.

IC50 dla dolutegravirowiru w różnych laboratoryjnych szczepach z wykorzystaniem komórek mononuklearnych krwi obwodowej wynosiło 0,5 nM, a w przypadku komórek MT-4 zakres wynosił 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano dla klinicznych izolatów bez większych różnic między podtypami; w zestawie 24 izolatów HIV-1 grup A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Średnia wartość IC50 dla abakawiru w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wahała się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM. Mediana średnich wartości IC50 dla lamiwudyny w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-1 wahała się w zakresie od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC50 w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-2 (LAV2 i EHO) wahała się w zakresie od 1,57 do 7,5 µM dla abakawiru i od 0,16 do 0,51 µM dla lamiwudyny.

Wartości IC50 abakawiru w porównaniu z podtypami grupy M HIV-1 (A-G) wahały się w zakresie od 0,002 do 1,179 µM w porównaniu z grupą O – od 0,022 do 1,21 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,024 do 0,49 µM. Dla lamiwudyny wartości IC50 w porównaniu z podtypami HIV-1 (A-G) wahały się w zakresie od 0,001 do 0,170 µM w porównaniu z grupą O – od 0,030 do 0,160 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,002 do 0,120 µM w komórkach mononuklearnych krwi obwodowej.

Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 i podtyp C lub CRF_AC, n = 13) od 37 nieleczonych pacjentów w Afryce i Azji wykazały wrażliwość na działanie abakawiru (IC50, wielokrotność pomiaru < 2,5) i lamiwudyny (IC50, wielokrotność pomiaru < 3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG z wielokrotnością pomiaru 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Izolaty grupy O od pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowymi lekami, zostały przetestowane pod kątem działania lamiwudyny i wykazały wysoką wrażliwość.

Kombinacja abakawiru i lamiwudyny wykazała aktywność przeciwwirusową w kulturach komórkowych przeciwko izolatom niebędącym podtypem B oraz izolatom HIV-2 z równoważną aktywnością przeciwwirusową dla izolatów podtypu B.

Działanie przeciwwirusowe w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegravirowiru lub innych leków przeciwwirusowych (przetestowane środki: stawudydyna, abakawir, efawirenz, nevirapyna, lopinawir, amprenawir, enfuwertyd, marawirok, adefovir i raltegravir). Ponadto rybarydyna nie miała istotnego wpływu na działanie dolutegravirowiru.

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w kulturze komórkowej nie było antaganizowane w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), takimi jak didanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudydyna, tenofovir, zalcitabina lub zydowudyna, ani z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takimi jak nevirapyna lub inhibitory proteazy (IP) amprenawir.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu lamiwudyny lub innych leków przeciwwirusowych (przetestowane leki: abakawir, didanozyna, nevirapyna, zalcitabina i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej

W 100% ludzkiej surowicy krwi średnie przesunięcie wielokrotności działania dolutegravirowiru wynosiło 75 razy, co doprowadziło do skorygowania IC90 białka do wartości 0,064 µg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanego zakresu (~ 49%) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w ramach zakresu terapeutycznego i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (poniżej 36%).

Odporność

Odporność in vitro (dolutegravirowir)

Seryjny pasaż służy do badania ewolucji oporności in vitro. W przypadku stosowania laboratoryjnego szczepu HIVIII w trakcie pasażu przez 112 dni pojawiają się mutacje powoli z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Te mutacje nie były obserwowane u pacjentów, którzy otrzymywali dolutegravirowir w badaniach klinicznych. Za pomocą szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (wielokrotność zmiany 3) i G193E (wielokrotność zmiany 3). Te mutacje zaobserwowano u pacjentów z wcześniej istniejącą opornością na raltegravir, którzy otrzymali dolutegravirowir (wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegravirowiru).

W dalszych eksperymentach z wyboru z wykorzystaniem klinicznych izolatów podtypu B mutacje R263K zostały zaobserwowane we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integracyjna R263K została zaobserwowana w jednym izolacie, G118R – w dwóch izolatach. O obecności R263K zgłaszano u dwóch oddzielnych pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe i nie otrzymywali inhibitorów integracji, ale bez wpływu na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro. G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegravirowir do mutacji specyficznych dla miejsca (wielokrotność zmiany 10), ale nie została wykryta u pacjentów, którzy otrzymywali dolutegravirowir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/eltitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie wpływają na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje wymienione jako wtórne, związane z inhibitory integracji (dla raltegraviru/eltitegraviru), są dodawane do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem Q148) w eksperymentach z mutacjami specyficznymi dla miejsca, wrażliwość dolutegravirowiru pozostaje na poziomie typu dzikiego lub zbliża się do niego. W przypadku wirusów z mutacją Q148 wzrost wielokrotności pomiaru dolutegravirowiru rozpatrywany jest jako liczba wtórnych mutacji. Wpływ mutacji na podstawie Q148 (H/R/K) był również zgodny z eksperymentami pasażu in vitro z mutanami specyficznymi dla miejsca. W seryjnym pasażu z mutanami specyficznymi dla miejsca na podstawie szczepu NL432 przy N155H lub E92Q dalszy wybór oporności nie był obserwowany (wielokrotność zmiany bez zmian na poziomie 1). W przeciwieństwie do tego, początkowy pasaż mutantów z mutacją Q148H (wielokrotność zmiany 1) i różnica w liczbie mutacji wtórnych związanych z raltegravirem prowadziła do akumulacji z istotnym wzrostem wielokrotności pomiaru do wartości > 10.

Klinicznie istotna wartość cięcia fenotypu (wielokrotność zmiany w porównaniu z wirusem typu dzikiego) nie jest określona; oporność genotypowa została uznana za lepszy czynnik prognostyczny dla uzyskania wyników.

705 izolatów opornych na raltegravir od pacjentów, którzy otrzymali raltegravir, zostało przeanalizowanych pod kątem wrażliwości na dolutegravirowir. Dolutegravirowir ma < 10-krotność pomiaru w porównaniu z 94% z 705 klinicznych izolatów.

Odporność in vivo (dolutegravirowir)

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i otrzymali dolutegravirowir + 2 NRTI w fazie IIb i III, nie zaobserwowano żadnego rozwoju oporności na klasę integracji ani na klasę NRTI (n = 876, okres obserwacji 48–96 tygodni).

U nieodpowiadających na poprzednie leczenie, którzy mimo to nie otrzymywali klasy integracji (badanie SAILING), substytucje inhibitora integracji obserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni), którzy otrzymali dolutegravirowir podany w kombinacji z wybranym przez badacza reżimem terapii tła (BT). Z tych czterech dwóch pacjentów wykazało unikalną substytucję integracji R263K z maksymalną wielokrotnością zmiany 1,93, jeden pacjent wykazał substytucję polimorficznej integracji V151V/I z maksymalną wielokrotnością zmiany 0,92 i jeden pacjent miał wcześniej istniejące mutacje integracji; uważa się, że ostatni doświadczył działania integracji lub został zainfekowany wirusem opornym na integrację, przez przekazanie tego wirusa. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz wyżej).

Odporność in vitro oraz in vivo (abakawir i lamiwudyna)

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir in vitro i in vivo związane są ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodonu RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F). W trakcie selekcji abakawiru in vitro mutacja M184V pojawiła się najpierw i doprowadziła do około dwukrotnego wzrostu IC50 poniżej klinicznego cięcia abakawiru przy wielokrotności zmiany 4,5. Kontynuacja pasażu przy wzroście stężenia leku doprowadziła do wyboru podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanty RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje odpowiadały za 7–8-krotny wzrost wrażliwości na abakawir; konieczność pojawiała się przy kombinacji trzech mutacji odpowiadających za ponad 8-krotną zmianę wrażliwości.

Oporność HIV-1 na lamiwudynę obejmuje rozwój zmian aminokwasów M184I lub M184V, blisko aktywnej części wirusowej revertranskryptazy. Ten wariant pojawia się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacyjną wirusa in vitro. M184V wiąże się z dwukrotnym wzrostem oporności na abakawir, ale nie odpowiada za kliniczną oporność na abakawir.

Izolaty oporne na abakawir mogą również wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. Kombinacja abakawir/lamiwudyna wykazała zmniejszoną wrażliwość na wirusy z substytucjami K65R z lub bez substytucji M184V/I oraz na wirusy z L74V plus substytucją M184V/I.

Przeciętna oporność między dolutegravirowirem lub abakawirem lub lamiwudyną a innymi lekami przeciwwirusowymi innych klas, np. inhibitorami proteazy lub NNRTI, jest mało prawdopodobna.

Wpływ na elektrokardiogram

Przy stosowaniu dawki dolutegravirowiru przekraczającej dawkę terapeutyczną około 3 razy nie zaobserwowano wpływu na skorygowany odstęp QT. Podobnych badań z abakawirem lub lamiwudyną nie przeprowadzono.

Farmakokinetyka

Tabletka z dolutegravirowirem/abakawirem/lamiwudyną wykazała bioekwiwalentność do tabletu dolutegravirowiru jako monodawki i tabletu z ustaloną dawką abakawir/lamiwudyna (ABC/3TC FDC), podawanego oddzielnie. To zostało wykazane w dwustronnym badaniu bioekwiwalentności dolutegravirowiru/abakawiru/lamiwudyny w jednej dawce (na czczo) w porównaniu z tabletem dolutegravirowiru 1 × 50 mg plus 1 tablet × 600 mg abakawiru/300 mg lamivudyny (na czczo) u zdrowych ochotników (n = 66). Wpływ diety o wysokiej zawartości tłuszczu na dolutegravirowir/abakawir/lamiwudynę, tabletka pokryta powłoką filmową, został zbadany w podgrupie pacjentów w tym badaniu (n = 12). Wartości maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) dolutegravirowiru w osoczu krwi w wyniku stosowania dolutegravirowiru/abakawiru/lamiwudyny z dietą o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37% i 48% wyższe niż po podaniu dolutegravirowiru/abakawiru/lamiwudyny na czczo. Nie uważa się tego za wynik klinicznie istotny (patrz „Wchłanianie”). Wpływ diety na zawartość abakawiru i lamivudyny w osoczu krwi po podaniu dolutegravirowiru/abakawiru/lamiwudyny z dietą o wysokiej zawartości tłuszczu był bardzo podobny do wcześniej uzyskanych wyników wpływu diety przy stosowaniu ABC/3TC FDC. Te wyniki wskazują, że dolutegravirowir/abakawir/lamiwudynę można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Właściwości farmakokinetyczne dolutegravirowiru, lamivudyny i abakawiru opisano poniżej.

Wchłanianie

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna są szybko wchłaniane po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność dolutegravirowiru nie została ustalona. Absolutna biodostępność doustnego abakawiru i lamivudyny u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 2–3 godziny (po dawce dla postaci leku w formie tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzina odpowiednio dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Wpływ dolutegravirowiru był zazwyczaj podobny u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegravirowiru w dawce 50 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi (średnie geometryczne [% CV]) na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej wynosiły: AUC(0-24) – 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax – 3,67 (20) µg/ml i Cmin – 1,11 (46) µg/ml. Po jednorazowej dawce 600 mg abakawiru średnie (CV) Cmax wyniosło 4,26 µg/ml (28%) i średnie (CV) AUC∞ wyniosło 11,95 µg·h/ml (21%). Po doustnym podaniu lamivudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) stężenie równowagi Cmax wyniosło 2,04 µg/ml (26%) i średnie (CV) AUC24 wyniosło 8,87 µg·h/ml (21%).

Wartości Cmax i AUC dolutegravirowiru w osoczu krwi w wyniku podania leku Inbek z dietą o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37% i 48% wyższe niż po podaniu Inbeku na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 23%, a wartości AUC pozostały bez zmian. Wpływ lamivudyny był podobny zarówno przy podaniu z posiłkiem, jak i na czczo. Te wyniki wskazują, że lek Inbek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Widoczny objętość rozkładu dolutegravirowiru (po doustnym podaniu w postaci zawiesiny, Vd/F) obliczono na 12,5 l. Badania wewnątrzżylowe z abakawirem i lamivudyną wykazały średnią widoczną objętość rozkładu odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.

Dolutegravirowir ma wysoki stopień wiązania (> 99%) z białkami osocza ludzkiej krwi na podstawie danych in vitro. Wiązanie dolutegravirowiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegravirowiru. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Frakcja niezwiązana dolutegravirowiru w osoczu wzrasta przy niskim poziomie albumin w surowicy krwi (< 35 g/l), co obserwuje się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanym zakresie (~ 49%) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w ramach zakresu terapeutycznego i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza in vitro (< 36%).

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna są obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR).

U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i byli na stabilnym reżimie dolutegravirowiru w połączeniu z abakawirem/lamivudyną, stężenie dolutegravirowiru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (w porównaniu z niezwiązanym stężeniem w osoczu i powyżej IC50). Badania z abakawirem wykazują, że stosunek AUC w PMR do osocza wynosi 30–44%. Zaobserwowane wartości stężeń szczytowych były 9 razy wyższe niż IC50 abakawiru 0,08 µg/ml lub 0,26 µM przy podawaniu abakawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę. Średni stosunek stężeń lamivudyny w PMR do surowicy krwi 2–4 godziny po doustnym podaniu wynosił około 12%. Poziom przenikania lamivudyny do układu nerwowego centralnego i jego związek z efektywnością kliniczną są nieznane.

Dolutegravirowir jest obecny w układzie rozrodczym mężczyzn i kobiet. Wartości AUC w płynie pochwowym, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiły 6–10% odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie równowagi. Wartości AUC wynosiły 7% w nasieniu i 17% w śluzówce odbytnicy w porównaniu do odpowiedniego wskaźnika w osoczu krwi w stanie równowagi.

Biowymiana

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany przez UGT1A1, w mniejszym stopniu – przez CYP3A (9,7% całkowitej dawki w badaniu bilansu masy u człowieka). Dolutegravirowir jest głównym krążącym składnikiem w osoczu; wydalanie nerek niezmienionej substancji czynnej jest niskie (< 1% dawki). 53% całkowitej doustnej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej substancji z kałem. Nie wiadomo, czy częściowo czy całkowicie dzieje się to przez nieabsorbowaną substancję czynną lub przez wydalanie żółciowe koniugatu glukuronidatu, który może dalej ulegać rozkładowi do pierwotnej mieszaniny w światle jelita. 23% całkowitej doustnej dawki wydalane jest z moczem w postaci glukuronidu dolutegravirowiru (18,9% całkowitej dawki), lub metabolitu N-dezalkilowanego (3,6% całkowitej dawki), lub metabolitu utworzonego przez utlenienie na benzylkarbinolu (3,0% całkowitej dawki).

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2% podanej dawki wydalane jest nerkami w postaci niezmienionej substancji. Główne drogi metabolizmu u człowieka zapewniają alkoholdehydrogenaza i glukuronidacja, w wyniku czego powstają 5'-kwas karboksylowy i 5'-glukuronid, które stanowią około 66% podanej dawki. Te metabolity są wydalane z moczem.

Większość lamivudyny jest wydalana w niezmienionej formie i tylko niewielka część podlega metabolizmowi. Lamivudyna jest głównie wydalana nerkami w niezmienionej formie. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych innych substancji z lamivudyną jest niskie ze względu na niską szybkość metabolizmu w wątrobie (5–10%).

Interakcja z lekami

In vitro dolutegravirowir nie wykazał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridynodifosfato-glukuronozylotransferazy UGT1A1 lub UGT2B7, ani transporterów P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. In vitro dolutegravirowir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się wpływu dolutegravirowiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravirowir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegravirowiru wynosi około 14 godzin. Całkowity klirens (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej.

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi 1,5 godziny. Średni geometryczny końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowej substancji czynnej karbowirtrifosfatanu (TP) w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny. Po wielu doustnych dawkach abakawiru (300 mg 2 razy na dobę) nie zaobserwowano istotnego statystycznie akumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm w wątrobie z późniejszym wydaleniem metabolitów głównie z moczem. Metabolity i niezmieniony abakawir w moczu wynoszą około 83% podanej dawki abakawiru. Reszta jest wydalana z kałem.

Oczekiwany okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Dla pacjentów otrzymujących lamivudynę w dawce 300 mg 1 raz na dobę końcowy okres półtrwania lamivudyny-TP wynosi 16–19 godzin. Średni klirens systemowy lamivudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, głównie poprzez klirens nerkowy (> 70%) dzięki systemowi transportu kationów organicznych. Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazują, że przy zaburzeniach nerek zmniejsza się wydalanie lamivudyny. Dla pacjentów z klirens kreatyniny (CLcr) < 50 ml/min konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyki / farmakodynamiki

W randomizowanym badaniu z rankingiem dawek u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali dolutegravirowir jako monoterapię (ING111521), wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się od 3 do 4 dni po ostatniej dawce w grupie stosującej dawkę 50 mg.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

Średnie geometryczne końcowego okresu półrozpadu wewnątrzkomórkowego karbowiru-TP w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półrozpadu abakawiru w osoczu 2,6 godziny. Końcowy okres półrozpadu wewnątrzkomórkowego lamivudyny-TP został wydłużony do 16–19 dni w porównaniu z okresem półrozpadu lamivudyny w osoczu 5–7 godzin, co świadczy o uzasadnieniu dawkowania raz na dobę dla abakawiru i lamivudyny.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny oddzielnie. Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedna dawka 50 mg dolutegravirowiru została podana 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 dobranym zdrowym ochotnikom kontrolnym. W czasie, gdy całkowite stężenie w osoczu krwi było podobne, zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie ekspozycji dolutegravirowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Żadna korekta dawki nie jest uważana za konieczną dla pacjentów z zaburzeniami wątroby od lekkich do umiarkowanych. Wpływ ciężkich zaburzeń wątroby na farmakokinetykę dolutegravirowiru nie został zbadany. Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh), którzy otrzymali jednorazową dawkę 600 mg. Wynik wykazał średnie zwiększenie AUC abakawiru o 1,89 razy [1,32; 2,70] i okresu półtrwania abakawiru o 1,58 [1,22; 2,04] razy. Nie można zalecać zmniejszenia dawki pacjentom z lekkimi zaburzeniami wątroby ze względu na znaczną zmienność wpływu różnych ekspozycji abakawiru.

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby wykazują, że farmakokinetyka lamivudyny nie jest statystycznie istotnie wpływana przez zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych uzyskanych dla abakawiru, lek Inbek nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny oddzielnie.

Tylko niewielka część substancji czynnej dolutegravirowiru jest metabolizowana przez nerki. Badanie farmakokinetyki dolutegravirowiru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min). Nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) a odpowiednimi zdrowymi ochotnikami. Dolutegravirowir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ nie przewidywano różnicy w działaniu.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2% abakawiru jest wydalane niezmienione z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do takiej u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Badania lamivudyny wykazują, że stężenie w osoczu krwi (AUC) wzrasta u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek ze względu na zmniejszony klirens.

Na podstawie danych dotyczących lamivudyny, lek Inbek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z CLcr < 50 ml/min.

Pacjenci starsi

Na podstawie analizy populacyjnej pacjentów zakażonych HIV-1 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę dolutegravirowiru.

Dane farmakokinetyczne dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny dotyczące pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone.

Dzieci

Wykazano, że farmakokinetyka 50 mg dolutegravirowiru u 10 zakażonych HIV-1 nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, była porównywalna pod względem ekspozycji z taką u dorosłych otrzymujących dolutegravirowir w dawce 50 mg raz na dobę.

Dane dotyczące nastolatków otrzymujących dawkę dobową 600 mg abakawiru i 300 mg lamivudyny są dotychczas ograniczone. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z parametrami rejestrowanymi u dorosłych pacjentów.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ polimorfizmu enzymów metabolizujących leki na farmakokinetykę dolutegravirowiru. W metaanalizie z wykorzystaniem modeli farmakogenomicznych wybranych w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników z genotypami UGT1A1 (n = 7) zaobserwowano zmniejszenie klirensu dolutegravirowiru o 32% i wzrost AUC o 46% w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1 (n = 41).

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem zsumowanych danych farmakokinetycznych badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu płci na stosowanie dolutegravirowiru. Nie ma dowodów na konieczność korekty dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Przynależność rasowa

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem zsumowanych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu przynależności rasowej na ekspozycję dolutegravirowiru. Farmakokinetyka jednorazowej dawki dolutegravirowiru u Japończyków jest porównywalna z farmakokinetyką u obywateli USA. Nie ma dowodów na korzyść konieczności korekty dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu przynależności rasowej na parametry farmakokinetyczne.

Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że koinfekcja wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję dolutegravirowiru. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała od 40 kg zakażonych wirusem HIV (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przed rozpoczęciem terapii lekami zawierającymi abakawir należy sprawdzić u wszystkich pacjentów zakażonych HIV obecność allelu HLA-B*5701 niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Abakawiru nie należy podawać pacjentom, którzy są nosicielami allelu HLA-B*5701.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych (OCT2), w tym fampirydyną (znanej również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Lek Inbek zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie oddziaływania związane z poszczególnymi składnikami dotyczą również Inbeku. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji lekowych między dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną.

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny

Dolutegrawir jest wydalany głównie poprzez metabolizm przez UGT1A1. Dolutegrawir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Inbek z innymi lekami, które hamują UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/lub P-gp, może zwiększyć stężenie dolutegrawiru w osoczu. Leki, które indukują te enzymy lub przenośniki, mogą obniżyć stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabić efekt terapeutyczny dolutegrawiru (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegrawiru jest obniżone pod wpływem niektórych środków przeciwwskazowych (patrz tabela 1).

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronosylotransferazy (UGT) i alkoholodehydrogenazy; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymu UDP-glukuronosylotransferazy lub substancji wydalanych przez alkoholodehydrogenazę może zmienić ekspozycję na abakawir.

Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywna sekrecja nerkowa lamuwudyny do moczu zachodzi poprzez przenośnik kationów organicznych (OCT2) oraz przenośniki eliminujące leki i toksyny (MATE1 i MATE2-K). Jednoczesne stosowanie lamuwudyny z inhibitorami OCT i MATE może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę. Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak na podstawie wyników badań krzyżowych stężenia lamuwudyny były podobne przy współstosowaniu dolutegrawiru lub bez niego, co wskazuje, że dolutegrawir nie wpływa na ekspozycję na lamiwudynę in vivo.

Abakawir i lamiwudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy CYP.

W badaniach in vitro abakawir nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. Dlatego nie oczekuje się, że leki wpływające na te przenośniki mogą wpływać na stężenie abakawiru w osoczu.

Mimo że abakawir i lamiwudyna są również substratami BCRP i Pg-p w badaniach in vitro, badania kliniczne wskazują na brak istotnych zmian farmakokinetyki abakawiru przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem (inhibitory BCRP i Pg-p), a także mało prawdopodobne jest, że inhibitory tych przenośników mogą zmieniać farmakokinetykę lamuwudyny, biorąc pod uwagę jej wysoką biodostępność. W badaniach in vitro lamiwudyna jest substratem MATE1, MATE2-K i OCT2. Przy stosowaniu trimetoprimu (inhibitor powyższych przenośników) zaobserwowano zwiększenie stężenia lamuwudyny w osoczu, jednak interakcja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, dlatego nie zaleca się korekty dawki lamuwudyny. Lamivudyna jest substratem przenośnika wątrobowego OCT1. Ze względu na niewielką rolę wątroby w wydalaniu lamuwudyny interakcja lekowa poprzez inhibicję OCT1 mało prawdopodobnie jest klinicznie istotna.

Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamuwudyny na farmakokinetykę innych substancji

In vivo dolutegrawir nie wpływa na działanie midazolamu, będącego markerem CYP3A4. Na podstawie danych in vitro oraz/ lub in vivo nie oczekuje się wpływu dolutegrawiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub P-gp (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegrawir hamował przenośniki nerkowe OCT2 i MATE1. In vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośnika OCT2 i MATE1). In vivo dolutegrawir może zwiększać stężenie w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE1 (np. fampirydyny (znanej również jako dalfampirydyna), metformyny) (patrz tabela 1 i sekcja „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegrawir hamował akumulację organicznych anionów transportowych w nerkach OAT1 i OAT3. Ze względu na brak wpływu na farmakokinetykę in vivo substratu transportu organicznych anionów tenofofowiru, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowania OAT3 in vivo nie badano. Dolutegrawir może zwiększać stężenie leków w osoczu, których sekrecja zależy od OAT3.

Abakawir i lamiwudyna nie hamują ani nie indukują enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) i wykazują brak hamowania lub słabe hamowanie OATP1B3, BCRP, P-gp lub MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że hamowanie P-gp i BCRP przez abakawir nie może być wykluczone na poziomie jelitowym. Lamivudyna wykazuje brak hamowania lub słabe hamowanie przenośników leków MATE1 lub OCT3, abakawir wykazuje minimalne hamowanie OCT1 i OCT2. Dlatego nie oczekuje się, że abakawir i lamiwudyna będą mogły zmieniać stężenie leków w osoczu będących substratami tych enzymów lub przenośników. In vitro lamivudyna hamuje OCT1 i OCT2.

Mimo że abakawir jest inhibitorem MATE1, a lamivudyna inhibitorem OCT1 i OCT2 in vitro, mają one niski potencjał wpływu na stężenie substratów tych przenośników w osoczu przy terapeutycznych poziomach ekspozycji (abakawir – do 600 mg, lamivudyna – 300 mg).

Istniejące i przewidywane interakcje z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi zawarte są w tabeli 1 (zwiększenie oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, pole pod krzywą stężenie-czas jako „AUC”, szczytowe stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przedziału dawkowania jako „Cτ”). Tabela nie może być uważana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych klas.

Tabela 1

Współdziałanie z innymi lekami

• Dzieci *

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

Przekazywanie HIV

Mimo że skuteczna terapia przeciwwirusowa znacznie zmniejszyła ryzyko przeniesienia wirusa drogą seksualną, całkowitego wykluczenia ryzyka nie można dokonać. Środki zapobiegające przeniesieniu wirusa należy podejmować zgodnie z obowiązującymi przepisami krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Zastosowanie abakawiru i dolutegravirowu wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które charakteryzują się ogólnymi objawami, takimi jak gorączka i/lub wysypka, oraz innymi objawami wskazującymi na uszkodzenie wielu narządów. Nie jest możliwe klinicznie ustalenie, czy abakawir i dolutegravirow w składzie leku powodują reakcje nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości częściej obserwowano w wyniku stosowania abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu pacjenta i czasem kończyły się śmiercią, jeśli nie udzielono odpowiedniej pomocy. Ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności allelu HLA-B*5701. Jednakże u pacjentów, którzy nie byli nosicielami tego allelu, reakcje nadwrażliwości na abakawir obserwowano, ale z niską częstością.

W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:

• Stan HLA-B*5701 należy zawsze udokumentować przed rozpoczęciem terapii.
• Leczenie lekiem nie powinno być przepisywane pacjentom z dodatnim stanem HLA-B*5701 lub z ujemnym stanem HLA-B*5701 i podejrzeniem reakcji nadwrażliwości na abakawir w poprzedniej terapii zawierającej abakawir.
• Leczenie lekiem Inbek należy natychmiast przerwać, nawet w przypadku braku allelu HLA-B*5701, w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie w natychmiastowym przerwaniu leczenia Inbek po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nasilenia reakcji i zagrożenia życia pacjenta. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego, w tym aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny.
• Po przerwaniu leczenia Inbek z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości nie można nigdy ponownie wznawiać leczenia lekiem Inbek ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir lub dolutegravirow.
• Ponowna terapia lekami zawierającymi abakawir po podejrzeniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty są zazwyczaj cięższe niż podczas poprzedniego leczenia i mogą obejmować napady hipotensji tętniczej, które mogą zagrażać życiu, oraz przypadki śmiertelne.
• Aby uniknąć ponownego leczenia abakawirem i dolutegravirowem, pacjenci, u których podejrzewano reakcje nadwrażliwości, powinni otrzymać instrukcje dotyczące utylizacji pozostałych dawek leku.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności zapoznania się z ulotką oraz „Kartą ostrzegawczą”, którą należy wyjąć z opakowania leku i stale nosić przy sobie.

Kliniczny obraz reakcji nadwrażliwości

O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano u < 1 % pacjentów otrzymujących leczenie dolutegravirowem w badaniach klinicznych, a te reakcje charakteryzowały się wysypką, zaburzeniami ogólnoustrojowymi i czasem dysfunkcją narządów, w tym ciężkimi reakcjami hepatobilarnymi.

Reakcje nadwrażliwości związane z zastosowaniem abakawiru zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych i w trakcie obserwacji pozarejestracyjnych. Objawy, które zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 6 tygodniach (mediana czasu do wystąpienia wynosi 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości związane z zastosowaniem abakawiru obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy i objawy, które obserwowano jako część reakcji nadwrażliwości związanej z zastosowaniem abakawiru, szczegółowo opisano w sekcji „Działania niepożądane”, w tym objawy oddechowe i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby zrozumieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej interpretacji reakcji nadwrażliwości jako przejawów choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się przy kontynuowaniu leczenia i mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Objawy te zazwyczaj ustępują po przerwaniu stosowania abakawiru.

W rzadkich przypadkach pacjenci, którzy przerwali przyjmowanie abakawiru z powodów innych niż objawy nadwrażliwości, również doświadczyli zagrażających życiu reakcji w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia abakawirem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wznowienie przyjmowania abakawiru u takich pacjentów powinno odbywać się w warunkach możliwości zapewnienia natychmiastowej pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa

Przy stosowaniu analogów nukleozydów obserwowano kwasicę mleczanową, która była zazwyczaj skojarzona z hepatomegalią i stężeniem wątroby. Wczesne objawy (hiperlaktemia objawowa) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), osłabienie, utratę apetytu, spadek masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśniowe).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj pojawia się po kilku miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, progresyjnej hepatomegalii lub szybko rosnącego poziomu aminotransferazy.

Analogi nukleozydów należy przepisywać z ostrożnością każdemu pacjentowi (szczególnie kobietom z nadmierną masą ciała) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka rozwoju choroby wątroby i stężenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymali leczenie interferonem alfa i rybawiryną, mogą mieć pewne ryzyko.

Pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka wymagają starannego monitorowania.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Masa ciała, poziom lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W przypadku wzrostu poziomu lipidów w niektórych przypadkach potwierdzono wpływ leczenia, podczas gdy wzrost masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomu lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność leku nie były oceniane u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Lek Inbek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby obecnymi przed rozpoczęciem leczenia, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń wątrobowych podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku postępu choroby wątroby należy rozważyć częściowe lub całkowite przerwanie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, mają ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku przepisywania wspomagającej terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu B lub C należy wziąć pod uwagę odpowiednią ulotkę do stosowania medycznego tych leków.

Lek zawiera lamiwudynę, która jest składnikiem leczenia zapalenia wątroby typu B. Abakawir i dolutegravirow nie wywierają takiego działania. Monoterapia lamiwudyną zazwyczaj nie jest uważana za wystarczającą metodę leczenia zapalenia wątroby typu B, ponieważ ryzyko rozwoju oporności na wirusa zapalenia wątroby typu B jest wysokie. W przypadku stosowania leku pacjentom zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B należy przepisać dodatkową terapię przeciwwirusową. Należy stosować się do odpowiednich ulotek do stosowania medycznego.

W przypadku przerwania stosowania leku pacjentom zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B zaleca się okresowe monitorowanie badań wątrobowych oraz markerów replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, ponieważ zaprzestanie stosowania lamiwudyny może prowadzić do nasilenia zapalenia wątroby.

Zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia CART. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (często znane jako PCP). Wszystkie objawy zapalenia należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności, jednak oczekiwany czas do wystąpienia choroby był bardziej zmienny, dlatego te zjawiska mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Wzrost poziomu enzymów wątrobowych jest zgodny z zespołem odbudowy odporności, który obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C przed rozpoczęciem leczenia dolutegravirowem. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C zaleca się monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych (patrz „Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C” oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z zydowudyną, didanozyną i stawudydyną. Były doniesienia o przypadkach dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na inhibitory nukleozydowe w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w trybach leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, o których informowano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Były rzadkie doniesienia o późnych zaburzeniach neurologicznych (nadciśnienie tętnicze, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te zaburzenia należy wziąć pod uwagę u każdego dziecka, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym i ma ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne krajowe rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Obserwacyjne badania epidemiologiczne wykazały związek między zawałem mięśnia sercowego u chorych a leczeniem abakawirem. Głównie byli to pacjenci z wcześniejszą terapią przeciwwirusową. Dane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę zawałów mięśnia sercowego, nie można wykluczyć nieznacznego wzrostu ryzyka. Ogólnie dane z obserwowanych kohort i z randomizowanych badań są nieco sprzeczne i nie mogą ani potwierdzić, ani obalić związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem abakawiru a ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności zawałem mięśnia sercowego). Obecnie nie istnieje jednoznacznie ustalony mechanizm biologiczny wyjaśniający potencjalny wzrost ryzyka. Przy przepisywaniu leku należy podjąć środki ostrożności, aby zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka (takie jak palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto przy leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych należy rozważyć alternatywne opcje leczenia schematowi zawierającemu abakawir.

Osteonekroza

Chociaż etiologia osteonekrozy jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), były doniesienia o przypadkach osteonekrozy u pacjentów z postępującą infekcją HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności z ruchem powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunistycznymi

Pacjenci powinni być świadomi, że lek Inbek lub inne leki przeciwwirusowe nie wyleczą infekcji HIV i mogą u nich rozwijać się infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunistycznymi oraz inne powikłania infekcji HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną opieką lekarską lekarzy mających doświadczenie w leczeniu tych chorób związanych z HIV.

Stosowanie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek

U pacjentów z CLcr od 30 do 49 ml/min, którzy otrzymują lek Inbek, AUC lamiwudyny może być 1,6–3,3 razy wyższe niż u pacjentów z CLcr ≥ 50 ml/min. Brak danych o bezpieczeństwie w randomizowanych kontrolowanych badaniach porównujących lek z abakawirem/dolutegravirowem/lamiwudyną z oddzielnymi składnikami u pacjentów z CLcr od 30 do 49 ml/min, którzy otrzymywali lamiwudynę z dostosowaną dawką. W pierwotnych badaniach rejestracyjnych lamiwudyny w połączeniu z zydowudyną większa ekspozycja na lamiwudynę była związana z wyższą częstością toksyczności hematologicznej (neutropenia i anemia), choć przerwanie leczenia z powodu neutropenii lub anemii miało miejsce u < 1 % pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia przewodu pokarmowego i wątroby).

Pacjenci z trwałym CLcr od 30 do 49 ml/min, którzy otrzymują lek Inbek, powinni być monitorowani pod kątem działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, w szczególności toksyczności hematologicznej. W przypadku rozwoju nowej neutropenii lub anemii lub ich nasilenia zalecane jest dostosowanie dawki lamiwudyny zgodnie z informacjami o stosowaniu lamiwudyny, czego nie można osiągnąć za pomocą leku Inbek. Stosowanie Inbek należy przerwać i używać oddzielnych składników do budowy schematu leczenia.

Odporność na lek

Ponieważ zalecana dawka dolutegravirowu dla pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg 2 razy na dobę, stosowanie leku Inbek nie jest zalecane u pacjentów z opornością na inhibitor integrazy.

Interakcje z innymi lekami

Ponieważ zalecana dawka dolutegravirowu wynosi 50 mg 2 razy na dobę, jednoczesne stosowanie leku z etywaryną (bez wspomaganych inhibitorów proteazy), efawirenzem, nevirapinem, ryfampicyną, typrenawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalą i naparstnikiem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inbek nie powinien być przepisywany razem z wielowartościowymi lekami przeciwwątrobowymi zawierającymi kationy. Inbek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu tych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek Inbek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu preparatów wapnia lub suplementów diety zawierających żelazo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravirow zwiększa stężenie metformyny. Lekarz powinien rozważyć dostosowanie dawki metformyny na początku i przy kończeniu leczenia wspomaganego dolutegravirowem w celu utrzymania kontroli glikemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek przy wspomaganym leczeniu z dolutegravirowem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (etap 3a, CLcr 45–59 ml/min), zaleca się również szczególną uwagę. Lekarz powinien szczególnie rozważyć kwestię obniżenia dawki metformyny.

Kombinacja lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek Inbek nie jest zalecany do stosowania z jakimikolwiek lekami zawierającymi dolutegravirow, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy dostosowanie dawki dolutegravirowu jest wskazane z powodu interakcji lekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek Inbek można stosować w czasie ciąży tylko w przypadku klinicznej potrzeby. Duża ilość danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 przypadków stosowania) wskazuje na brak związku między stosowaniem dolutegravirowu a występowaniem wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka. U ciężarnych, które otrzymywały abakawir, znaczna ilość danych (ponad 1000 przypadków stosowania) również nie wskazuje na teratogenność lub toksyczność płodową/neonatalną. Analogiczne dane (ponad 1000 przypadków stosowania) są również dostępne dla lamiwudyny.

W odniesieniu do stosowania trójkomponentowej kombinacji w czasie ciąży dostępne dane są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 ciąż).

Dwa duże badania monitorujące wyniki ciąży (ponad 14000 ciąż) w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, a także inne źródła, nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej po narażeniu na dolutegravirow. Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji mieści się w granicach 0,5–1 przypadek na 1000 noworodków (0,05–0,1 %).

Dane badania Tsepamo wykazały brak istotnych różnic w częstości występowania wad rurki nerwowej (0,11 %) wśród niemowląt, których matki otrzymywały dolutegravirow w momencie poczęcia (ponad 9400 przypadków), w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali inne schematy terapii przeciwwirusowej bez dolutegravirow (0,11 %) lub kobietami bez HIV (0,07 %).

Badanie w Eswatini również wykazało taką samą częstość występowania wad rurki nerwowej (0,08 %) wśród niemowląt matek, które przyjmowały dolutegravirow w momencie poczęcia (ponad 4800 przypadków), jak i u kobiet bez HIV (0,08 %).

Dane z Rejestru Antyretrowirusowego w Ciaży (APR) wykazały, że analiza ponad 1000 przypadków stosowania dolutegravirowu w I trymestrze, ponad 1000 przypadków stosowania abakawiru w I trymestrze i ponad 1000 przypadków stosowania lamiwudyny w I trymestrze nie wykazała zwiększonego ryzyka wystąpienia istotnych wad wrodzonych w porównaniu z poziomem tła lub z kobietami zakażonymi HIV. W odniesieniu do trójkomponentowej kombinacji dolutegravirow + lamiwudyna + abakawir u ciężarnych dane APR są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków w I trymestrze).

W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach dla dolutegravirowu nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad rurki nerwowej.

Dolutegravirow przenika przez łożysko u ludzi. U ciężarnych kobiet żyjących z HIV mediana stężenia dolutegravirowu we krwi pępowinowej płodu była około 1,3 razy wyższa niż stężenie we krwi matki.

Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu dolutegravirowu na noworodków.

Badania na zwierzętach z abakawirem wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód u szczurów, ale nie u królików. Badania na zwierzętach z lamiwudyną wykazały zwiększoną częstość wcześniejszej śmierci embrionalnej u królików, ale nie u szczurów.

Abakawir i lamiwudyna są w stanie hamować replikację komórkową DNA, a abakawir wykazał kancerogenność w badaniach na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Dysfunkcja mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów wykazały in vitro i in vivo różne poziomy uszkodzenia mitochondriów. Donoszono o dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-negatywnych, które otrzymywały analogi nukleozydów in utero i/lub po urodzeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Dolutegravirow w niewielkich ilościach wydzielany jest do mleka ludzkiego (średnie stężenie dolutegravirowu w mleku w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegravirowu na noworodków/niemowlęta są niewystarczające.

Abakawir i jego metabolity wydzielane są do mleka ssących szczurów. Abakawir wydzielany jest również do mleka ludzkiego.

Na podstawie badań ponad 200 par matek i niemowląt leczonych z powodu HIV stężenie abakawiru w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią było bardzo niskie (< 4 % poziomu stężenia w surowicy krwi matek karmiących piersią) i stopniowo spadało do poziomu nieokreślonego, gdy niemowlę osiągnęło 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny dzieciom poniżej 3 miesięcy życia.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu dolutegravirowu, abakawiru lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegravirowu, abakawiru lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Lek Inbek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy poinformować o przypadkach zawrotów głowy podczas stosowania dolutegravirowu. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych Inbek przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Terapię powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli i dzieci (o masie ciała od 40 kg)

Zalecana dawka leku dla dorosłych i dzieci to 1 tabletka 1 raz na dobę.

Nie należy stosować leku u dorosłych i dzieci o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę terapeutyczną, której nie można zmniejszyć.

Lek jest środkiem w postaci tablet z ustaloną dawką, którego nie zaleca się stosować pacjentom wymagającym dostosowania dawki. W przypadku konieczności przerwania przyjmowania lub dostosowania dawki jednego z przepisanych substancji czynnych, specjalista może zastosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, abakawir lub lamiwudynę. W takim przypadku lekarz powinien kierować się instrukcją do medycznego stosowania każdego z tych leków.

Pominięte dawki

Pominiętą dawkę leku można przyjąć, jeśli do ustalonego czasu przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 4 godziny. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 4 godziny, pominiętej dawki nie należy przyjmować – należy kontynuować normalny schemat stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Brak danych sugerujących, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawkowania różnego od dawkowania stosowanego u młodszych pacjentów dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Grupie tej zaleca się szczególne monitorowanie ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak obniżenie funkcji nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z CLcr < 50 ml/min (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Abakawir metabolizowany jest głównie w wątrobie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, dlatego stosowanie leku Inbek nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków szczególnej konieczności. U pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby (indeks Childa-Puga – 5–6) wymagany jest szczegółowy nadzór, w tym monitorowanie stężenia abakawiru we krwi pacjenta w razie potrzeby (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Doustne.

Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 12 roku życia nie zostały dotychczas ustalone.

Przedawkowanie

Nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów lub oznak ostrego przedawkowania dolutegraviru, abakawiru ani lamiwudyny poza tymi, które znajdują się na liście działań niepożądanych.

Dalsze leczenie powinno być uzasadnione klinicznie lub zalecane przez krajowy ośrodek trucizn, jeśli to możliwe. Nie istnieje specyficzny antydotum na leczenie przedawkowania Inbeku. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie, jeśli jest to konieczne, z odpowiednim nadzorem. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana przez dializę, do leczenia przedawkowania można rozważyć długotrwałą hemodializę, choć nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany przez dializę oporną lub hemodializę. Ponieważ dolutegravir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas dializy.

Niepożądane reakcje

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa leku są obecnie ograniczone. Najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami, które mogły lub najprawdopodobniej były powiązane z dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną (dane zebrane z badań klinicznych fazy IIb–IIIb u 679 pacjentów przyjmujących kombinację dolutegravirowu, abakawiru i lamiwudyny, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwwirusowych) były nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%).

Wiele niepożądanych reakcji (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka), wymienionych w tabeli 2, często występuje u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnymi z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem nadwrażliwości na abakawir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)). Znane są bardzo rzadkie przypadki eritemu wielopostaciowego, zespołu Stevensa–Johnsona lub toksycznego nekrodermitu epidermalnego, gdy nie udało się wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach stosowanie leków zawierających abakawir należy bezwzględnie przerwać.

Najcięższą niepożądaną reakcją, która najprawdopodobniej mogła być związana z leczeniem dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną i obserwowaną u pojedynczych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Opis wybranych niepożądanych reakcji” w tej sekcji).

Niepożądane reakcje uznawane za co najmniej powiązane z leczeniem składnikami leku na podstawie danych z badań klinicznych i stosowania po rejestracji wymieniono w tabeli 2 i sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Niepożądane reakcje obserwowane przy stosowaniu kombinacji dolutegravirow + abakawir/lamivudyna w analizie zsumowanych danych z badań klinicznych fazy IIb–IIIb odpowiadają ogólnie profilom niepożądanych reakcji dla poszczególnych składników: dolutegravirowu, abakawiru i lamivudyny.

Nie zaobserwowano różnic w nasileniu żadnych niepożądanych reakcji przy stosowaniu kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.

Tabela 2

Podsumowanie niepożądanych reakcji związanych z kombinacją dolutegravirow + abakawir/lamivudyna w analizie zsumowanych danych uzyskanych podczas badań klinicznych fazy IIb–IIIb lub po rejestracji oraz niepożądanych reakcji na dolutegravirow, abakawir i lamivudynę z badań klinicznych i stosowania po rejestracji przy ich stosowaniu w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości

Abakawir i dolutegravirozwiązane są z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które najczęściej obserwowano podczas stosowania abakawiru. Reakcje nadwrażliwości związane z każdym z tych leków (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i/lub wysypka, z dodatkowymi objawami wskazującymi na zaangażowanie wielu narządów. Czas do wystąpienia reakcji związanych z abakawirem i dolutegravirozwyku zazwyczaj wynosił 10–14 dni, choć reakcje po stosowaniu abakawiru mogą rozwinąć się w dowolnym momencie podczas leczenia. Leczenie Inbekiem należy natychmiast przerwać, jeśli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości na podstawie danych klinicznych. Późniejsze ponowne stosowanie Inbeka lub innych leków zawierających abakawir i dolutegravirozwyku jest niedopuszczalne. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące postępowania z pacjentami w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na Inbeka, zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności”.

Reakcje nadwrażliwości na dolutegravirozwyku

Objawy obejmowały wysypkę, zmiany ogólnoustrojowe i czasem zaburzenia czynności narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby.

Reakcje nadwrażliwości na abakawir

Objawy tej reakcji nadwrażliwości wymieniono poniżej. Zostały one zidentyfikowane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po rejestracji. Objawy zgłaszane u co najmniej 10% pacjentów wskazano pogrubieniem.

Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijały się reakcje nadwrażliwości, mieli gorączkę i/lub wysypkę (zazwyczaj makulopapularną lub w postaci pokrzywki) jako część tego zespołu, jednak reakcje występowały również bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie i niedowolność (patrz tabela 3).

Tabela 3

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się w trakcie kontynuacji leczenia, stanowić zagrożenie dla życia pacjenta i w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.

Wznowienie przyjmowania abakwiry po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybkie powrót objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty reakcji nadwrażliwości są zazwyczaj cięższe niż na początku leczenia i mogą obejmować napady zagrażającej życiu hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne. Podobne reakcje występują również rzadko po ponownym zastosowaniu abakwiry u pacjentów, którzy wcześniej mieli tylko jeden z kluczowych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem stosowania abakwiry, oraz bardzo rzadko obserwowano je u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie bez wcześniejszych objawów nadwrażliwości (tzn. pacjenci wcześniej wykazywali odpowiednią tolerancję wobec abakwiry).

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelne, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Parametry metaboliczne

Masa ciała, poziom lipidów surowicy krwi oraz glukoza we krwi mogą wzrastać w trakcie terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osteonekroza

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym HIV lub długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół odzyskiwania odpowiedzi immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe infekcje oportunistyczne. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odzyskiwania odpowiedzi immunologicznej, jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był zmienny, a te zjawiska mogą pojawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zmiany w parametrach laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia stosowania dolutegrawiru, a ten parametr pozostał stabilny przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynoszące 12,6 µmol/l obserwowano po 96 tygodniach leczenia. Uważa się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zgłaszano również bezobjawowe podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK), głównie związane z obciążeniem fizycznym podczas stosowania dolutegrawiru.

Wirusowe współzakażenie wirusem zapalenia wątroby B lub C

W badaniach fazy III włączano pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, którzy otrzymywali dolutegrawir, pod warunkiem, że wyjściowe wartości testów wątrobowych nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C był podobny do obserwowanego u pacjentów bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub C, mimo że poziomy AST i ALT były wyższe w podgrupie zakażonej wirusem zapalenia wątroby B i/lub C we wszystkich grupach leczonych.

Dzieci

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci. Oddzielne składniki leku badano u dzieci w wieku od 12 do 17 lat.

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących stosowania wyłącznie dolutegrawiru w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat nie stwierdzono dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych.

Składniki pojedyncze – abakwira i lamiwudyna – badano oddzielnie i w kombinacji nukleozydowej, w połączeniu z terapią przeciwwirusową w leczeniu dwóch grup dzieci zakażonych HIV, które wcześniej nie otrzymywały terapii przeciwwirusowej oraz tych, które ją otrzymywały (dane dotyczące stosowania abakwiry i lamiwudyny niemowlętom w wieku do 3 miesięcy są ograniczone). Nie zgłaszano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

30 lub 90 tabletek w plastikowym słoiku zawierającym pojemnik z żelem krzemionkowym.

30 lub 90 tabletek w plastikowym słoiku zawierającym pojemnik z żelem krzemionkowym; 1 plastikowy słoik w tekturowej opakowce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Plac nr P-1 i P-2, ITBT Park, Faza II, MIDC, Hindivadi, Pune – 411 057, Maharashtra, Indie.