Inbek

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE INBEC (INBEC)

Composizione:

principi attivi: abacavir, dolutegravir e lamivudina;

1 compressa rivestita con film contiene: solfato di abacavir equivalente a abacavir 600 mg, dolutegravir sodico equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg;

eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido di tipo A, povidone, magnesio stearato, rivestimento Opadry II Blue 85F505121 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, lacca di indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali rivestite con film di colore da blu chiaro a blu, con impresso «EM» su un lato e «35» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05AR13.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

L'abacavir e la lamivudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Sia l'abacavir che la lamivudina vengono metabolizzati in modo sequenziale all'interno delle cellule dalle chinasi intracellulari ai corrispondenti 5'-trifosfati (TP), che sono i principi attivi con un'emivita intracellulare prolungata, quando somministrati una volta al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il TP della lamivudina (analogo della citidina) e il TP del carbavir (forma trifosfato attiva dell'abacavir, analogo della guanosina) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale si realizza attraverso l'inserimento della forma monofosfato nella catena del DNA virale, portando all'interruzione della catena. I trifosfati dell'abacavir e della lamivudina mostrano un'affinità significativamente inferiore rispetto alle polimerasi del DNA delle cellule ospiti.

Attività antivirale in vitro

Il dolutegravir, l'abacavir e la lamivudina hanno dimostrato di inibire la replicazione di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV in diversi tipi di cellule, inclusi linfociti T trasformati, linee cellulari derivate da monociti/macrophagi, colture primarie di cellule mononucleari del sangue periferico attivate e monociti/macrophagi. La concentrazione del farmaco necessaria per inibire la replicazione virale del 50% (IC50 – concentrazione inibitoria semimassimale) varia in base al tipo di virus e al tipo di tessuto ospite.

L'IC50 del dolutegravir per diversi ceppi di laboratorio utilizzando cellule mononucleari del sangue periferico è stata di 0,5 nM, mentre con le cellule MT-4 l'intervallo è stato di 0,7–2 nM. IC50 simili sono state osservate per gli isolati clinici senza differenze significative tra i sottotipi; in un insieme di 24 isolati di HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio dell'IC50 è stato di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio dell'IC50 per 3 isolati di HIV-2 è stato di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

Il valore medio dell'IC50 per l'abacavir rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 è variato tra 1,4 e 5,8 µM. La mediana dei valori medi dell'IC50 per la lamivudina rispetto ai ceppi di laboratorio di HIV-1 è variata tra 0,007 e 2,3 µM. Il valore medio dell'IC50 rispetto ai ceppi di laboratorio di HIV-2 (LAV2 e EHO) è variato tra 1,57 e 7,5 µM per l'abacavir e tra 0,16 e 0,51 µM per la lamivudina.

I valori dell'IC50 dell'abacavir rispetto ai sottotipi del gruppo M di HIV-1 (A-G) sono variati tra 0,002 e 1,179 µM, rispetto al gruppo O tra 0,022 e 1,21 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,024 e 0,49 µM. Per la lamivudina, i valori dell'IC50 rispetto ai sottotipi di HIV-1 (A-G) sono variati tra 0,001 e 0,170 µM, rispetto al gruppo O tra 0,030 e 0,160 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,002 e 0,120 µM nelle cellule mononucleari del sangue periferico.

Gli isolati di HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 e sottotipo C o CRF_AC, n = 13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia hanno dimostrato sensibilità all'azione dell'abacavir (IC50, multiplo di misurazione < 2,5) e della lamivudina (IC50, multiplo di misurazione < 3,0), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con un multiplo di misurazione di 2,9 e 3,4 per l'abacavir. Gli isolati del gruppo O da pazienti non trattati con farmaci antivirali sono stati testati per l'azione della lamivudina e hanno mostrato un'elevata sensibilità.

La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale in colture cellulari contro isolati non sottotipo B e isolati di HIV-2 con attività antivirale equivalente per gli isolati sottotipo B.

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l'uso di dolutegravir o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Inoltre, la ribavirina non ha significativamente influenzato l'azione del dolutegravir.

L'attività antivirale dell'abacavir in coltura cellulare non è stata antagonizzata in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI) come didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, né con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) come nevirapina o con inibitori della proteasi (PI) come amprenavir.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato registrato con l'uso di lamivudina o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Effetto del siero umano

Nel 100% del siero umano, lo spostamento medio del multiplo di azione del dolutegravir è stato di 75 volte, portando alla correzione dell'IC90 proteica al valore di 0,064 µg/ml. Studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche indicano che l'abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~ 49%) alle proteine plasmatiche umane alle concentrazioni terapeutiche. La lamivudina produce una farmacocinetica lineare nell'ambito della gamma terapeutica e mostra un basso legame alle proteine plasmatiche (inferiore al 36%).

Resistenza

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Il passaggio seriale viene utilizzato per studiare l'evoluzione della resistenza in vitro. Con l'uso del ceppo di laboratorio HIVIII, durante un passaggio di 112 giorni, sono emerse lentamente mutazioni con sostituzioni nelle posizioni S153Y e F. Queste mutazioni non sono state osservate in pazienti che hanno ricevuto dolutegravir negli studi clinici. Con il ceppo NL432 sono state osservate mutazioni E92Q (multiplo di variazione 3) e G193E (multiplo di variazione 3). Queste mutazioni sono state osservate in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che hanno ricevuto dolutegravir (elencate come mutazioni secondarie per il dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione con isolati clinici sottotipo B, le mutazioni R263K sono state osservate in tutti e cinque gli isolati (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati sottotipo C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione dell'integrasi R263K è stata osservata in un isolato, G118R in due isolati. La presenza di R263K è stata riportata in due pazienti distinti con sottotipo B e sottotipo C che ricevevano terapia antiretrovirale senza inibitori dell'integrasi, ma senza effetto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. G118R riduce la sensibilità al dolutegravir alle mutazioni sito-specifiche (multiplo di variazione 10), ma non è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto dolutegravir nello studio di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità al dolutegravir in vitro come mutazioni singole. Quando le mutazioni elencate come secondarie associate all'inibitore dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir) vengono aggiunte alle mutazioni primarie (eccetto Q148) in esperimenti con mutanti sito-specifici, la sensibilità al dolutegravir rimane al livello del tipo selvaggio o vi si avvicina. Nel caso di virus con mutazione Q148, l'aumento del multiplo di misurazione del dolutegravir è considerato in base al numero di mutazioni secondarie aggiunte. L'impatto delle mutazioni basate su Q148 (H/R/K) è stato anche confermato con esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito-specifici. Nel passaggio seriale con mutanti sito-specifici basati sul ceppo NL432 con N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (multiplo di variazione invariato a 1). Al contrario, il passaggio iniziale di mutanti con mutazione Q148H (multiplo di variazione 1) e la differenza nel numero di mutazioni secondarie associate al raltegravir hanno portato all'accumulo con un significativo aumento del multiplo di misurazione a un valore > 10.

Il valore clinico significativo del cutoff fenotipico (multiplo di variazione rispetto al virus di tipo selvaggio) non è definito; la resistenza genotipica è stata considerata il miglior fattore prognostico per ottenere risultati.

705 isolati resistenti al raltegravir da pazienti che hanno ricevuto raltegravir sono stati analizzati per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha un multiplo di misurazione < 10 rispetto al 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo (dolutegravir)

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + 2 NRTI nella fase IIb e nella fase III, non è stata osservata alcuna emergenza di resistenza alla classe dell'integrasi o alla classe degli NRTI (n = 876, periodo di follow-up 48–96 settimane).

Nei non risponditori al trattamento precedente, che non avevano comunque ricevuto la classe degli inibitori dell'integrasi (studio SAILING), sono state osservate sostituzioni dell'inibitore dell'integrasi in 4/354 pazienti (periodo di follow-up 48 settimane) che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con un regime terapeutico di base (BR) scelto dal ricercatore. Di questi quattro, due pazienti hanno mostrato una sostituzione unica dell'integrasi R263K con un multiplo di variazione massimo di 1,93, un paziente ha mostrato una sostituzione polimorfica dell'integrasi V151V/I con un multiplo di variazione massimo di 0,92 e un paziente aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi; si ritiene che quest'ultimo abbia avuto esposizione all'integrasi o sia stato infettato da un virus resistente all'integrasi tramite trasmissione di questo virus. La mutazione R263K è stata anche selezionata in vitro (vedere sopra).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)

Gli isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir in vitro e in vivo sono associati a specifiche modifiche genotipiche nella regione del codone RT (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione dell'abacavir in vitro, la mutazione M184V è emersa per prima e ha portato a un aumento approssimativo di due volte dell'IC50 al di sotto della soglia clinica di abacavir con un multiplo di variazione di 4,5. La prosecuzione del passaggio con aumento della concentrazione del farmaco ha portato alla selezione di doppi mutanti RT 65R/184V e 74V/184V o del triplo mutante RT 74V/115Y/184V. Due mutazioni hanno determinato un aumento di 7–8 volte della sensibilità all'abacavir; era necessaria la combinazione di tre mutazioni per determinare un aumento di più di 8 volte della sensibilità.

La resistenza di HIV-1 alla lamivudina comprende lo sviluppo di cambiamenti dell'amminoacido M184I o M184V, vicino al sito attivo della reverstrascrittasi virale. Questa variante emerge sia in vitro che in pazienti infetti da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità ridotta alla lamivudina e una capacità replicativa virale ridotta in vitro. M184V è associato a un aumento di due volte della resistenza all'abacavir, ma non corrisponde a resistenza clinica all'abacavir.

Gli isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare una sensibilità ridotta alla lamivudina. La combinazione abacavir/lamivudina ha mostrato una sensibilità ridotta ai virus con sostituzioni K65R con o senza sostituzione M184V/I e ai virus con L74V più sostituzione M184V/I.

È improbabile una resistenza crociata tra dolutegravir o abacavir o lamivudina e farmaci antiretrovirali di altre classi, come inibitori della proteasi o NNRTI.

Effetto sull'elettrocardiogramma

Con una dose di dolutegravir che superava la dose terapeutica di circa 3 volte, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QT corretto. Studi simili con abacavir o lamivudina non sono stati condotti.

Farmacocinetica

La compressa contenente dolutegravir/abacavir/lamivudina ha dimostrato bioequivalenza rispetto alla compressa di dolutegravir come dose singola e alla compressa a dose fissa abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), somministrata separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio incrociato in doppio cieco di bioequivalenza di dolutegravir/abacavir/lamivudina in dose singola (a digiuno) rispetto alla compressa di dolutegravir 1 × 50 mg più 1 compressa × 600 mg abacavir/300 mg lamivudina (a digiuno) in volontari sani (n = 66). L'effetto del cibo ad alto contenuto di grassi su dolutegravir/abacavir/lamivudina, compressa rivestita con film, è stato studiato in un sottogruppo di pazienti in questo studio (n = 12). I valori della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) del dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di dolutegravir/abacavir/lamivudina con cibo ad alto contenuto di grassi sono stati rispettivamente del 37% e del 48% più alti rispetto alla somministrazione di dolutegravir/abacavir/lamivudina a digiuno. Questo non è considerato un risultato clinicamente significativo (vedere «Assorbimento»). L'effetto del cibo sul contenuto di abacavir e lamivudina nel plasma dopo somministrazione di dolutegravir/abacavir/lamivudina con cibo ad alto contenuto di grassi è stato molto simile ai risultati precedenti dell'effetto del cibo ottenuti con ABC/3TC FDC. Questi risultati indicano che dolutegravir/abacavir/lamivudina può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento

Il dolutegravir, l'abacavir e la lamivudina vengono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta dell'abacavir orale e della lamivudina negli adulti è approssimativamente dell'83% e dell'80–85% rispettivamente. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel siero (tmax) è di 2–3 ore (dopo la dose per la forma farmaceutica compressa), 1,5 ore e 1,0 ora per dolutegravir, abacavir e lamivudina rispettivamente.

L'effetto del dolutegravir è stato generalmente simile in volontari sani e pazienti infetti da HIV-1. In pazienti adulti infetti da HIV-1, dopo somministrazione di dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici di equilibrio (media geometrica [% CV]) basati sull'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml e Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Dopo una dose singola di 600 mg di abacavir, la media (CV) di Cmax è stata di 4,26 µg/ml (28%) e la media (CV) di AUC∞ è stata di 11,95 µg·h/ml (21%). Dopo somministrazione orale di lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno per 7 giorni, la media (CV) di Cmax di equilibrio è stata di 2,04 µg/ml (26%) e la media (CV) di AUC24 è stata di 8,87 µg·h/ml (21%).

I valori di Cmax e AUC del dolutegravir nel plasma dopo somministrazione del medicinale Inbek con cibo ad alto contenuto di grassi sono stati rispettivamente del 37% e del 48% più alti rispetto alla somministrazione di Inbek a digiuno. Per l'abacavir è stato osservato un calo del 23% di Cmax, mentre i valori di AUC sono rimasti invariati. L'effetto della lamivudina è stato simile sia con il cibo che a digiuno. Questi risultati indicano che il medicinale Inbek può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione del dolutegravir (dopo somministrazione orale sotto forma di sospensione, Vd/F) è stato calcolato a 12,5 l. Studi endovenosi con abacavir e lamivudina hanno dimostrato un volume apparente di distribuzione medio di 0,8 e 1,3 l/kg rispettivamente.

Il dolutegravir ha un elevato grado di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche del sangue umano basato su dati in vitro. Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione del dolutegravir. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina nel siero (< 35 g/l), osservati in pazienti con disturbi epatici moderati. Studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche indicano che l'abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~ 49%) alle proteine plasmatiche umane alle concentrazioni terapeutiche. La lamivudina produce una farmacocinetica lineare nell'ambito della gamma terapeutica e mostra un basso legame alle proteine plasmatiche in vitro (< 36%).

Il dolutegravir, l'abacavir e la lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF).

In 13 pazienti precedentemente non trattati, in regime stabile di dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF è stata in media di 18 ng/ml (rispetto alla concentrazione non legata nel plasma, e superiore all'IC50). Studi con abacavir dimostrano che il rapporto AUC nel CSF e nel plasma è del 30–44%. Valori di concentrazione di picco osservati sono stati 9 volte superiori all'IC50 di abacavir di 0,08 µg/ml o 0,26 µM con somministrazione di abacavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra le concentrazioni di lamivudina nel CSF e nel siero del sangue 2–4 ore dopo somministrazione orale è stato approssimativamente del 12%. Il livello di penetrazione della lamivudina nel sistema nervoso centrale e il suo legame con l'efficacia clinica sono sconosciuti.

Il dolutegravir è presente nel sistema riproduttivo di uomini e donne. I valori di AUC nel liquido vaginale, nel tessuto della cervice e nel tessuto vaginale sono stati del 6–10% rispetto al valore corrispondente nel plasma allo stato stazionario. I valori di AUC sono stati del 7% nello sperma e del 17% nella mucosa rettale rispetto al valore corrispondente nel plasma sanguigno allo stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato tramite UGT1A1, in misura minore tramite CYP3A (9,7% della dose totale somministrata nello studio di bilancio di massa umana). Il dolutegravir è il componente circolante predominante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo invariato è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato come sostanza invariata nelle feci. Non è noto se ciò avvenga parzialmente o completamente attraverso il principio attivo non assorbito o attraverso l'eliminazione biliare del coniugato glucuronide, che può ulteriormente degradarsi per formare la miscela originale nel lume intestinale. Il 23% della dose orale totale viene eliminato nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), o come metabolita N-desalchilato (3,6% della dose totale), o come metabolita formato dall'ossidazione sul benzilcarbinolo (3,0% della dose totale).

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% della dose ricevuta viene eliminato dai reni come componente invariato. I principali percorsi di metabolismo nell'uomo sono forniti dall'alcol deidrogenasi e dalla glucuronidazione, con la formazione di acido 5'-carbossilico e 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose ricevuta. Questi metaboliti vengono eliminati nelle urine.

La maggior parte della lamivudina viene eliminata invariata e solo una piccola parte subisce metabolismo. La lamivudina viene principalmente eliminata dai reni in forma invariata. La probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina è bassa a causa della bassa velocità di metabolismo epatico (5–10%).

Interazione con farmaci

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato-glucuronosiltransferasi UGT1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto alcun effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci che sono substrati di enzimi o trasportatori principali (vedere la sezione «Interazione con altri farmaci e altri tipi di interazione»).

In vitro, il dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione

Il tempo di emivita del dolutegravir è di circa 14 ore. Il chiarimento totale (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infetti da HIV sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Il tempo medio di emivita dell'abacavir è di 1,5 ore. Il tempo medio geometrico di emivita finale del principio attivo intracellulare carbavir trifosfato (TP) allo stato di equilibrio è di 20,6 ore. Dopo molte dosi orali di abacavir (300 mg due volte al giorno) non è stato osservato alcun accumulo statisticamente significativo di abacavir. L'eliminazione dell'abacavir avviene attraverso il metabolismo nel fegato con successiva eliminazione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l'abacavir invariato nelle urine corrispondono a circa l'83% della dose ricevuta di abacavir. Il resto viene eliminato nelle feci.

Il tempo di emivita atteso della lamivudina è di 5–7 ore. Per i pazienti che ricevono lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno, il tempo di emivita finale della lamivudina-TP è di 16–19 ore. Il chiarimento sistemico medio della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg, principalmente attraverso il chiarimento renale (> 70%) grazie al sistema di trasporto di cationi organici. Studi con pazienti con insufficienza renale dimostrano che con disturbi renali il chiarimento della lamivudina è ridotto. Per i pazienti con clearance della creatinina (CLcr) < 50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

In uno studio randomizzato con classificazione per dosi in pazienti infetti da HIV-1, che hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521), è stata dimostrata un'azione antivirale rapida e dose-dipendente con una riduzione media di 2,5 log10 dell'RNA HIV-1 all'11° giorno per la dose di 50 mg. La risposta antivirale è stata mantenuta da 3 a 4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Farmacocinetica intracellulare

Il tempo medio geometrico di emivita finale intracellulare di carbavir-TP allo stato di equilibrio è di 20,6 ore rispetto al tempo medio geometrico di emivita di abacavir nel plasma di 2,6 ore. Il tempo di emivita finale intracellulare di lamivudina-TP è stato prolungato a 16–19 giorni rispetto al tempo di emivita di lamivudina nel plasma di 5–7 ore, indicando la validità della somministrazione una volta al giorno per abacavir e lamivudina.

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina. Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e a 8 volontari sani di controllo abbinati. Mentre la concentrazione totale nel plasma era simile, è stato osservato un aumento di 1,5–2 volte dell'esposizione al dolutegravir nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. Nessun aggiustamento della dose è considerato necessario per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L'effetto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato. L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica dell'abacavir è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo la scala di Child-Pugh) che hanno ricevuto una dose singola di 600 mg. Il risultato ha mostrato un aumento medio dell'AUC di abacavir di 1,89 volte [1,32; 2,70] e del tempo di emivita di abacavir di 1,58 [1,22; 2,04] volte. Non è possibile raccomandare una riduzione della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della significativa variabilità nell'impatto delle diverse esposizioni all'abacavir.

I dati ottenuti da pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dimostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è statisticamente significativamente influenzata dal deterioramento della funzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti per l'abacavir, il medicinale Inbek non è raccomandato per pazienti con insufficienza epatica moderata e grave.

Insufficienza renale

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Solo una piccola parte del principio attivo dolutegravir viene metabolizzata dai reni. Uno studio sulla farmacocinetica del dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min). Nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e volontari sani corrispondenti è stata osservata. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi, poiché non si prevedeva alcuna differenza nell'impatto.

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% di abacavir viene eliminato invariato nelle urine. La farmacocinetica dell'abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella di pazienti con funzione renale normale.

Gli studi sulla lamivudina dimostrano che la concentrazione nel plasma (AUC) aumenta in pazienti con compromissione della funzione renale a causa del ridotto chiarimento.

Sulla base dei dati sulla lamivudina, il medicinale Inbek non è raccomandato per pazienti con CLcr < 50 ml/min.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi di popolazione di pazienti infetti da HIV-1, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica del dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir, abacavir e lamivudina per pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Bambini

È stato dimostrato che la farmacocinetica di 50 mg di dolutegravir in 10 adolescenti (età da 12 a 17 anni) infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali è comparabile per livello di esposizione a quella negli adulti che ricevono dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno.

I dati per adolescenti che ricevono una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina sono attualmente limitati. Gli indicatori farmacocinetici sono comparabili ai parametri registrati negli adulti.

Polimorfismo degli enzimi che metabolizzano il farmaco

Non ci sono prove di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo degli enzimi che metabolizzano i farmaci sulla farmacocinetica del dolutegravir. In un'analisi metagenomica utilizzando modelli farmacogenomici selezionati negli studi clinici con volontari sani con genotipi UGT1A1 (n = 7), è stato osservato una riduzione del 32% del chiarimento del dolutegravir e un aumento del 46% dell'AUC rispetto ai valori nei pazienti con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Sesso

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e di fase III con pazienti adulti non ha rilevato alcun effetto clinicamente significativo del sesso sull'uso del dolutegravir. Non ci sono prove della necessità di aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla base dell'effetto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Appartenenza razziale

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e di fase III con pazienti adulti non ha rilevato alcun effetto clinicamente significativo dell'appartenenza razziale sull'esposizione al dolutegravir. La farmacocinetica di una dose singola di dolutegravir in giapponesi è comparabile a quella nei cittadini statunitensi. Non ci sono prove a favore della necessità di correzione della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla base dell'effetto dell'appartenenza razziale sui parametri farmacocinetici.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un effetto clinicamente significativo sull'esposizione al dolutegravir. I dati farmacocinetici per pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati (vedere la sezione «Particolari precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento di adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg, infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti per l’uso»).

Prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti abacavir, tutti i pazienti sieropositivi devono essere sottoposti a test per la presenza dell'allele HLA-B*5701, indipendentemente dall'etnia (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»). Abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701.

Controindicazioni

Ipersensibilità a dolutegravir, abacavir, lamivudina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT2), inclusa fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il medicinale Inbek contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina; pertanto, qualsiasi interazione specifica per questi singoli componenti si applica anche a Inbek. Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina

Dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato da UGT1A1. Dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp e BCRP. La somministrazione concomitante di Inbek con altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 1).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere tabella 1).

Abacavir viene metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcol deidrogenasi; la somministrazione concomitante con induttori o inibitori degli enzimi UDP-glucuroniltransferasi o con composti eliminati attraverso l'alcol deidrogenasi può alterare l'esposizione ad abacavir.

Lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva di lamivudina nell'urina avviene tramite il trasportatore di cationi organici (OCT2) e i trasportatori di eliminazione di farmaci e tossine (MATE1 e MATE2-K). La somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori di OCT e MATE può aumentare l'esposizione a lamivudina. Dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1; tuttavia, in base ai risultati di uno studio incrociato, le concentrazioni di lamivudina sono risultate simili con o senza somministrazione concomitante di dolutegravir, indicando che dolutegravir non influisce sull'esposizione a lamivudina in vivo.

Abacavir e lamivudina non sono significativamente metabolizzati dagli enzimi CYP.

Negli studi in vitro, abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. Pertanto, non si prevede che i medicinali che modulano questi trasportatori influiscano sui livelli plasmatici di abacavir.

Nonostante abacavir e lamivudina siano substrati di BCRP e P-gp negli studi in vitro, studi clinici hanno dimostrato l'assenza di variazioni significative della farmacocinetica di abacavir quando somministrato con lopinavir/ritonavir (inibitori di BCRP e P-gp), ed è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori modifichino la farmacocinetica di lamivudina, considerata la sua elevata biodisponibilità. Negli studi in vitro, lamivudina è un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. Con l'uso di trimetoprim (inibitore di questi trasportatori), è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina, ma questa interazione non è considerata clinicamente rilevante; pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose di lamivudina. Lamivudina è un substrato del trasportatore epatico OCT1. Tuttavia, grazie al ruolo minimo del fegato nell'eliminazione di lamivudina, un'interazione farmacologica dovuta all'inibizione di OCT1 è improbabile che sia clinicamente significativa.

Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altre sostanze

In vivo, dolutegravir non influenza l'azione del midazolam, un marcatore di CYP3A4. Sulla base di dati in vitro e/o in vivo, non si prevede che dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, nei pazienti è stato osservato una riduzione del 10-14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE1). In vivo, dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (ad esempio, fampridina, nota anche come dalfampridina, metformina) (vedere tabella 1 e sezione «Controindicazioni»).

In vitro, dolutegravir inibisce l'accumulo renale di anioni organici trasportati tramite OAT1 e OAT3. Tuttavia, a causa dell'assenza di effetto in vivo sulla farmacocinetica del tenofovir (substrato di trasporto di anioni organici), un'inibizione in vivo di OAT1 è improbabile. L'inibizione in vivo di OAT3 non è stata studiata. Dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali la cui secrezione dipende da OAT3.

Abacavir e lamivudina non inibiscono né inducono gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e mostrano assenza di inibizione o debole inibizione di OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. Dati in vitro indicano che non si può escludere l'inibizione di P-gp e BCRP da parte di abacavir a livello intestinale. Lamivudina mostra assenza di inibizione o debole inibizione dei trasportatori di farmaci MATE1 o OCT3; abacavir mostra inibizione minima di OCT1 e OCT2. Pertanto, non si prevede che abacavir e lamivudina modifichino la concentrazione plasmatica di medicinali substrati di questi enzimi o trasportatori. In vitro, lamivudina inibisce OCT1 e OCT2.

Nonostante abacavir sia un inibitore di MATE1 e lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2 in vitro, entrambi hanno un basso potenziale di influenzare la concentrazione plasmatica dei substrati di questi trasportatori a livelli terapeutici di esposizione (abacavir fino a 600 mg, lamivudina fino a 300 mg).

Le interazioni note e previste con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati sono riportate nella tabella 1 (l'aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓», nessun cambiamento con «↔», l'area sotto la curva concentrazione-tempo con «AUC», la concentrazione massima con «Cmax», la concentrazione al termine dell'intervallo di dosaggio con «Cτ»). La tabella non è esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali

Pediatria

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Trasmissione dell'HIV

Nonostante l'efficace terapia antiretrovirale abbia notevolmente ridotto il rischio di trasmissione del virus per via sessuale, non si possono escludere completamente i rischi residui. Le misure preventive contro la trasmissione del virus devono essere adottate in conformità con la normativa regolatoria nazionale.

Reazioni di ipersensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»)

L'uso di abacavir e dolutegravir è associato al rischio di reazioni di ipersensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»), caratterizzate da sintomi sistemici come febbre e/o eruzione cutanea, accompagnati da altri sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Non è possibile stabilire clinicamente se abacavir e dolutegravir, in combinazione nel medicinale, causino reazioni di ipersensibilità. Reazioni di ipersensibilità sono state più frequentemente osservate con l'uso di abacavir, alcune delle quali hanno avuto esiti potenzialmente letali e talvolta fatali se non si è intervenuti tempestivamente. Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con esito positivo al test per l'allele HLA-B*5701. Tuttavia, reazioni di ipersensibilità ad abacavir si sono verificate anche in pazienti non portatori di questo allele, sebbene con frequenza più bassa.

Pertanto, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni:

• Lo stato HLA-B*5701 deve essere sempre documentato prima dell'inizio della terapia.
• Il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato in pazienti con stato HLA-B*5701 positivo o con stato HLA-B*5701 negativo ma con sospetta reazione di ipersensibilità ad abacavir in una precedente terapia contenente abacavir.
• Il trattamento con Inbek deve essere interrotto immediatamente, anche in assenza dell'allele HLA-B*5701, in caso di sospetta reazione di ipersensibilità. Ritardare l'interruzione immediata del trattamento con Inbek dopo l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità può portare al peggioramento della reazione e mettere a rischio la vita del paziente. Si raccomanda il monitoraggio dello stato clinico, comprese le transaminasi epatiche e la bilirubina.
• Dopo l'interruzione del trattamento con Inbek a causa di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Inbek o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir non deve mai essere ripreso.
• La ripetuta somministrazione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta reazione di ipersensibilità può provocare il ripristino dei sintomi entro poche ore. Tali recidive sono generalmente più gravi rispetto a quelle precedenti e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letali e decessi.
• Per evitare un nuovo trattamento con abacavir e dolutegravir, ai pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità deve essere fornita un'adeguata istruzione sulla corretta eliminazione di eventuali rimanenze del medicinale.
• I pazienti devono essere informati della necessità di leggere il foglio illustrativo e la «Carta di avvertenza», che deve essere estratta dalla confezione del medicinale e portata sempre con sé.

Quadro clinico delle reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in < 1 % dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatobiliari.

Le reazioni di ipersensibilità associate all'uso di abacavir sono state adeguatamente valutate negli studi clinici e durante il monitoraggio post-commercializzazione. I sintomi, che generalmente compaiono entro le prime 6 settimane (mediana del tempo di insorgenza: 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, possono manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia.

Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità associate all'uso di abacavir comprendono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi osservati come parte della reazione di ipersensibilità ad abacavir sono descritti dettagliatamente nella sezione «Effetti indesiderati», inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante comprendere che tali sintomi possono portare a un'errata interpretazione della reazione di ipersensibilità come manifestazione di una malattia respiratoria (pneumonia, bronchite, faringite) o di gastroenterite. I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento e possono mettere a rischio la vita del paziente. Tali sintomi di solito regrediscono dopo l'interruzione di abacavir.

In rari casi, pazienti che avevano interrotto l'assunzione di abacavir per motivi diversi dai sintomi di ipersensibilità hanno manifestato reazioni potenzialmente letali entro poche ore dal ripristino del trattamento con abacavir (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La ripresa dell'assunzione di abacavir in tali pazienti deve avvenire solo in presenza di possibilità di assistenza medica immediata.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è stata osservata con l'uso di analoghi nucleosidici, generalmente associata a epatomegalia con steatosi epatica. I sintomi iniziali (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi benigni a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito e dolore addominale), debolezza generale, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro accelerato e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).

L'acidosi lattica è caratterizzata da alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica generalmente dopo diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotrasferasi.

Analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne con sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e alcol). I pazienti coinfetti dal virus dell'epatite C che ricevono terapia con interferone alfa e ribavirina possono presentare un certo rischio.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a monitoraggio attento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Peso corporeo, livelli di lipidi nel siero e glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. I fattori che influenzano questi parametri possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi esistono conferme dell'impatto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo tali conferme non sono disponibili. Il monitoraggio dei livelli di lipidi nel siero e della glicemia deve essere effettuato secondo i protocolli terapeutici approvati. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche

La sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state valutate in pazienti con gravi malattie epatiche. Il medicinale Inbek non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di disturbi epatici durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la pratica standard. In caso di peggioramento delle malattie epatiche, si deve considerare la possibilità di interrompere parzialmente o completamente il trattamento.

Pazienti con epatite B o C cronica

I pazienti con epatite B o C cronica che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. Quando si prescrive una terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve considerare il foglio illustrativo appropriato per questi medicinali.

Il medicinale contiene lamivudina, componente del trattamento dell'epatite B. Abacavir e dolutegravir non hanno tale effetto. La monoterapia con lamivudina generalmente non è considerata un trattamento adeguato per l'epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza all'epatite B è elevato. Quando si somministra il medicinale a pazienti coinfetti da epatite B, deve essere prescritta una terapia antivirale aggiuntiva. Si devono seguire le istruzioni appropriate per l'uso medico.

Dopo l'interruzione del medicinale in pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test epatici che dei marker di replicazione del virus dell'epatite B, poiché l'interruzione di lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumonite da Pneumocystis jiroveci (spesso nota come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato se necessario. Malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) sono state osservate anche in contesti di ricostituzione immunitaria, ma il tempo di insorgenza previsto è altamente variabile, pertanto questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

L'aumento dei livelli degli enzimi epatici è coerente con la sindrome da ricostituzione immunitaria, osservata in alcuni pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C prima dell'inizio del trattamento con dolutegravir. Nei pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C, si raccomanda il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici (vedere «Pazienti con epatite B o C cronica» e sezione «Effetti indesiderati»).

Disfunzione mitocondriale

Analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente pronunciate quando somministrati con stavitidina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente in regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipazemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici tardivi (ipertensione arteriosa, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino e con gravi disturbi clinici di eziologia sconosciuta, specialmente di natura neurologica. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Disturbi cardiovascolari

Studi epidemiologici osservazionali hanno mostrato un'associazione tra infarto miocardico e trattamento con abacavir. Principalmente si trattava di pazienti con pregressa terapia antiretrovirale. I dati degli studi clinici hanno rilevato un numero limitato di infarti miocardici, non escludendo un lieve aumento del rischio. Nel complesso, i dati provenienti da coorti osservazionali e studi randomizzati sono in parte contraddittori e non possono né confermare né escludere un legame causale tra l'uso di abacavir e il rischio di disturbi cardiovascolari (in particolare infarto miocardico). Attualmente non esiste un meccanismo biologico consolidato per spiegare un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive il medicinale, si devono adottare misure preventive per minimizzare tutti i fattori di rischio (come fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nel trattamento di pazienti con alto rischio di disturbi cardiovascolari, si devono considerare opzioni terapeutiche alternative allo schema contenente abacavir.

Necrosi ossea

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con infezione da HIV in avanzamento e/o con lunga durata di terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento, devono consultare un medico.

Infezioni da organismi opportunistici

I pazienti devono essere consapevoli che il medicinale Inbek o altri farmaci antiretrovirali non curano l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni da organismi opportunistici e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto controllo clinico da parte di medici esperti nel trattamento di queste malattie associate all'HIV.

Uso in pazienti con insufficienza renale moderata

Nei pazienti con clearance della creatinina (CLcr) da 30 a 49 ml/min che ricevono il medicinale Inbek, l'AUC di lamivudina può essere da 1,6 a 3,3 volte più alta rispetto ai pazienti con CLcr ≥ 50 ml/min. Non sono disponibili dati sulla sicurezza da studi controllati randomizzati che confrontino il medicinale con abacavir/dolutegravir/lamivudina con i singoli componenti in pazienti con CLcr da 30 a 49 ml/min che ricevono lamivudina con dose aggiustata. Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, un'esposizione maggiore a lamivudina è stata associata a una maggiore frequenza di tossicità ematologica (neutropenia e anemia), sebbene l'interruzione del trattamento per neutropenia o anemia si sia verificata in < 1 % dei pazienti. Possono verificarsi altre reazioni avverse associate a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con CLcr stabile da 30 a 49 ml/min che ricevono il medicinale Inbek devono essere monitorati per reazioni avverse associate a lamivudina, in particolare tossicità ematologica. In caso di insorgenza di nuova neutropenia o anemia o peggioramento di queste condizioni, è indicata l'aggiustamento della dose di lamivudina secondo le informazioni riportate nel foglio illustrativo di lamivudina, cosa non ottenibile con il medicinale Inbek. L'uso di Inbek deve essere interrotto e devono essere utilizzati i singoli componenti per costruire lo schema terapeutico.

Resistenza al farmaco

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir per pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso del medicinale Inbek non è raccomandato in pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Interazioni con altri medicinali

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l'uso concomitante del medicinale con etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Inbek non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiacidi polivalenti contenenti cationi. Si raccomanda di assumere Inbek 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di questi medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il medicinale Inbek si raccomanda di assumere 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o ferro (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Il medico deve considerare l'aggiustamento della dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La metformina è eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi medicinali può aumentare il rischio di acidosi lattica in pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, CLcr 45–59 ml/min), raccomandando particolare attenzione. Il medico deve considerare attentamente la riduzione della dose di metformina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il medicinale Inbek non è raccomandato con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina, salvo nei casi in cui sia indicata la correzione della dose di dolutegravir a causa di interazioni farmacologiche (vedere sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale Inbek può essere usato durante la gravidanza solo in caso di necessità clinica. Un'ampia quantità di dati su donne in gravidanza (oltre 1000 casi di utilizzo) non indica alcun legame tra l'uso di dolutegravir e malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale. In donne in gravidanza trattate con abacavir, un'ampia mole di dati (oltre 1000 casi di utilizzo) non indica teratogenicità o tossicità fetale/neonatale. Dati simili (oltre 1000 casi di utilizzo) sono disponibili anche per lamivudina.

Per quanto riguarda l'uso della combinazione tripla durante la gravidanza, i dati disponibili sono assenti o limitati (meno di 300 gravidanze).

Due ampi studi di monitoraggio sugli esiti della gravidanza (oltre 14.000 gravidanze) in Botswana (Tsepamo) e in Eswatini, nonché altre fonti, non indicano un aumento del rischio di difetti del tubo neurale dopo esposizione a dolutegravir. La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 nati (0,05–0,1%).

I dati dello studio Tsepamo non mostrano differenze significative nell'incidenza di difetti del tubo neurale (0,11%) nei neonati le cui madri assumevano dolutegravir al momento del concepimento (oltre 9400 casi), rispetto a quelle che assumevano altre terapie antiretrovirali senza dolutegravir (0,11%) o donne senza HIV (0,07%).

Lo studio in Eswatini ha mostrato un'incidenza simile di difetti del tubo neurale (0,08%) nei neonati di madri che assumevano dolutegravir al momento del concepimento (oltre 4800 casi) e nelle donne senza HIV (0,08%).

Secondo il Registro Antiretrovirale in Gravidanza (APR), l'analisi di oltre 1000 casi di uso di dolutegravir nel I trimestre, oltre 1000 casi di uso di abacavir nel I trimestre e oltre 1000 casi di uso di lamivudina nel I trimestre non ha rilevato un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite rispetto al livello di base o alle donne infette da HIV. Per la combinazione tripla dolutegravir + lamivudina + abacavir in gravidanza, i dati APR sono assenti o limitati (meno di 300 casi nel I trimestre).

Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale.

Dolutegravir attraversa la placenta nell'uomo. In donne in gravidanza con HIV, la mediana della concentrazione di dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale fetale era circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione nel plasma materno.

Attualmente i dati sull'impatto di dolutegravir sui neonati sono insufficienti.

Gli studi sugli animali con abacavir hanno mostrato tossicità sull'embrione e sul feto nei ratti, ma non nei conigli. Gli studi sugli animali con lamivudina hanno mostrato un aumento della perdita embrionale precoce nei conigli, ma non nei ratti.

Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione cellulare del DNA e abacavir ha mostrato carcinogenicità negli studi sugli animali. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Disfunzione mitocondriale

Analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo vari livelli di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento

Dolutegravir è escreto in piccole quantità nel latte materno umano (il rapporto medio tra concentrazione nel latte e nel plasma materno è 0,033). I dati sull'impatto di dolutegravir sui neonati/lattanti sono insufficienti.

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti in allattamento. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di studi su oltre 200 coppie madre-lattante trattate per HIV, la concentrazione di abacavir nel siero del lattante allattato al seno era molto bassa (< 4% del livello nel siero materno) e diminuiva progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il lattante raggiungeva le 24 settimane di vita. Non ci sono dati sulla sicurezza di abacavir e lamivudina nei bambini sotto i 3 mesi di età.

Alle donne HIV-positive in gravidanza non è raccomandato allattare al seno il neonato in nessuna circostanza per evitare la trasmissione dell'HIV.

Funzione riproduttiva

Non ci sono dati sull'impatto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari

Il medicinale Inbek non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare automezzi o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Inbek devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di guidare automezzi o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere prescritto da un medico specialista esperto nella gestione dell’infezione da HIV.

Dosi

Adulti e bambini (con peso corporeo pari o superiore a 40 kg)

La dose raccomandata del medicinale per adulti e bambini è di 1 compressa una volta al giorno.

Il medicinale non deve essere somministrato ad adulti e bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché la compressa contiene una dose terapeutica fissa che non può essere ridotta.

Il medicinale è una compressa a dose fissa non raccomandata per pazienti che richiedono un aggiustamento posologico. Se necessario interrompere l’assunzione o aggiustare la dose di una delle sostanze attive contenute, il medico specialista può ricorrere ai singoli medicinali contenenti doluteravir, abacavir o lamivudina. In tal caso, il medico dovrà seguire il foglio illustrativo di ciascuno di questi medicinali.

Dosi dimenticate

Se si dimentica di assumere una dose, è possibile prenderla entro 4 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Se mancano meno di 4 ore all’assunzione della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma proseguire con il normale schema posologico.

Anziani

I dati sull’uso di doluteravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono dati che indichino la necessità, per i pazienti anziani, di una posologia diversa da quella prevista per gli adulti più giovani (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). A questa fascia di età si raccomanda una particolare sorveglianza a causa dei cambiamenti legati all’età, come il calo della funzionalità renale e le alterazioni degli indici ematologici.

Compromissione renale

Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina (CLcr) < 50 ml/min (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica

L’abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. Non esistono dati clinici disponibili per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l’uso del medicinale Inbek non è raccomandato, salvo in casi di particolare necessità. È necessario un monitoraggio attento nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5–6), compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se necessario (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio

Non sono stati osservati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto con doluteravir, abacavir o lamivudina, oltre a quelli riportati nell’elenco delle reazioni avverse.

Il trattamento successivo dovrà essere basato su considerazioni cliniche o su raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, se disponibile. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio con Inbek. In caso di sovradosaggio, i pazienti dovranno ricevere un trattamento sintomatico e di supporto, se necessario, con adeguato monitoraggio. Poiché la lamivudina può essere eliminata mediante dialisi, un'emodialisi prolungata potrebbe essere utile nel trattamento del sovradosaggio, anche se ciò non è stato studiato. Non è noto se l’abacavir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Poiché il doluteravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo durante la dialisi.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

I dati clinici sulla sicurezza del medicinale sono attualmente limitati. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che potrebbero essere possibili o probabili correlati di dolutegravir e abacavir/lamivudina (dati raccolti dagli studi clinici di Fase IIb-IIIb su 679 pazienti trattati con combinazioni di dolutegravir, abacavir e lamivudina e non precedentemente esposti ad agenti antiretrovirali) sono stati nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).

Molti degli effetti indesiderati elencati nella Tabella 2 (nausea, vomito, diarrea, febbre, malessere generale, eruzioni cutanee) si verificano spesso nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per una possibile ipersensibilità all'abacavir (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego"). Sono stati riportati casi molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, quando non è stato possibile escludere una reazione di ipersensibilità all'abacavir. In tali casi, il trattamento con medicinali contenenti abacavir deve essere interrotto definitivamente.

L'effetto indesiderato più grave, potenzialmente correlato all'uso di dolutegravir e abacavir/lamivudina e osservato in singoli pazienti, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva eruzioni cutanee e gravi alterazioni epatiche (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego" e il sottoparagrafo "Descrizione di effetti indesiderati specifici" in questo capitolo).

Gli effetti indesiderati considerati almeno in parte correlati al trattamento con i componenti del medicinale, derivanti dai dati degli studi clinici e dall'uso post-marketing, sono riportati nella Tabella 2 e classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 - < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Gli effetti indesiderati osservati con la combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina, analizzati dai dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb-IIIb, sono in generale sovrapponibili ai profili di effetti indesiderati dei singoli componenti: dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Non sono state osservate differenze nella gravità di eventuali effetti indesiderati tra l'uso della combinazione e quello dei singoli componenti.

Tabella 2

Riassunto degli effetti indesiderati associati alla combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina, analizzati dai dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb-IIIb o dall'uso post-marketing, e degli effetti indesiderati riportati con dolutegravir, abacavir e lamivudina negli studi clinici e nell'uso post-marketing quando utilizzati in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni di ipersensibilità

Abacavir e dolutegravir sono associati al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate più frequentemente con l'uso di abacavir. Le reazioni di ipersensibilità per ciascuno di questi farmaci (descritte di seguito) presentano alcune caratteristiche comuni, come febbre e/o eruzione cutanea, insieme ad altri sintomi indicativi del coinvolgimento di più organi. Il tempo medio di insorgenza delle reazioni legate ad abacavir e dolutegravir è solitamente di 10-14 giorni, anche se le reazioni associate ad abacavir possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il trattamento con Inbek deve essere interrotto immediatamente se non si possono escludere reazioni di ipersensibilità sulla base dei dati clinici. La terapia con Inbek o con altri medicinali contenenti abacavir e dolutegravir non deve essere ripresa successivamente. Per informazioni dettagliate sulla gestione dei pazienti in caso di sospetta reazione di ipersensibilità a Inbek, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Ipersensibilità a dolutegravir

I sintomi comprendevano eruzione cutanea, alterazioni sistemiche e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici.

Ipersensibilità ad abacavir

I segni e i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono indicati di seguito. Sono stati identificati in studi clinici o durante l'uso post-commercializzazione. I segni e i sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti sono indicati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità presentano febbre e/o eruzione cutanea (solitamente maculopapulare o orticaria) come parte di questo quadro clinico, anche se le reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi chiave comprendono manifestazioni gastrointestinali, respiratorie o sistemiche, come malessere generale e affaticamento (vedere tabella 3).

Tabella 3

I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento, possono essere potenzialmente letali per il paziente e in rari casi possono essere fatali.

La ripresa dell’assunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità può causare un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali recidive delle reazioni di ipersensibilità sono generalmente più gravi rispetto all’inizio del trattamento e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e casi fatali. Reazioni simili si sono verificate anche raramente dopo la ripetuta somministrazione di abacavir in pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi chiave di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell’interruzione di abacavir, e molto raramente sono state osservate in pazienti che hanno ripreso il trattamento senza sintomi precedenti di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente tolleranti ad abacavir).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta letali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, durante il trattamento con analoghi nucleosidici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Parametri metabolici

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e il glucosio ematico possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, in fase avanzata di infezione da HIV o con lunga durata di terapia antiretrovirale combinata. L’incidenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sindrome da ripristino immunitario

Nei pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) nel contesto del ripristino immunitario; tuttavia, il tempo di insorgenza è variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modifiche negli esami di laboratorio

Un aumento dei livelli di creatinina sierica è stato osservato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir, con valori rimasti stabili fino a 96 settimane. Nello studio SINGLE, una variazione media dal valore basale di 12,6 µmol/l è stata osservata a 96 settimane di trattamento. Queste modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti poiché non riflettono variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare.

È stato inoltre riportato un aumento asintomatico dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), prevalentemente associato all’attività fisica durante il trattamento con dolutegravir.

Coinfezione da virus dell’epatite B o C

Negli studi di fase III sono stati inclusi pazienti con epatite B e/o C in trattamento con dolutegravir, purché i valori iniziali degli esami epatici non superassero di oltre cinque volte il limite superiore della norma. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B o C, nonostante i livelli di AST e ALT siano risultati più elevati nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento.

Bambini

Non sono disponibili dati dagli studi clinici sull’uso del medicinale nei bambini. Sono stati condotti studi con i singoli componenti del medicinale in bambini di età compresa tra 12 e 17 anni.

A causa del limitato numero di dati disponibili sull’uso di dolutegravir in monoterapia in combinazione con altri agenti antiretrovirali nel trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle riportate nei pazienti adulti.

I singoli principi attivi abacavir e lamivudina sono stati studiati separatamente e in combinazione nucleosidica, in associazione con terapia antiretrovirale, nel trattamento di due gruppi di bambini infetti da HIV, precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale e già trattati con tale terapia (i dati sull’uso di abacavir e lamivudina nei neonati di età inferiore a 3 mesi sono limitati). Non sono state riportate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

30 o 90 compresse in un flacone di plastica contenente un contenitore con gel di silice.

30 o 90 compresse in un flacone di plastica contenente un contenitore con gel di silice; 1 flacone di plastica in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Plot No. P-1 and P-2, ITBP Park, Phase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.