Имикерадерм

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМИКЕРАДЕРМ

Состав:

действующее вещество: имиквимод;

1 г крема содержит 50 мг имиквимода. 1 саше содержит 12,5 мг имиквимода в 250 мг крема (5 %);

вспомогательные вещества: кислота изостеариновая, спирт бензиловый, парафин белый мягкий (стабилизированный бутилгидрокситолуолом Е 321), спирт цетиловый, спирт стеариловый, полисорбат 60, сорбитанстеарат тип I, глицерин, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), ксантановая камедь, вода очищенная.

Лекарственная форма. Крем.

Основные физико-химические свойства: гомогенный крем от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Химиотерапевтические средства для местного применения. Противовирусные средства. Код АТХ D06B B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Имиквимод является модификатором иммунного ответа. Исследования насыщения связывания позволяют предположить наличие мембранных рецепторов для имиквимода на соответствующих иммунных клетках. Имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью. В моделях на животных имиквимод эффективен против вирусных инфекций и действует как противоопухолевое средство, главным образом, индуцируя синтез альфа-интерферона и других цитокинов.

Повышение системного уровня альфа-интерферона и других цитокинов после местного нанесения имиквимода было продемонстрировано в ходе фармакокинетического исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность применения имиквимода 3 раза в неделю в течение одного или двух курсов по 4 недели каждый, разделённых 4-недельным периодом без лечения, изучали в двух двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. У пациентов присутствовали клинически типичные, видимые, дискретные, негиперкератотические, негипертрофические поражения актинического кератоза на облысевшей коже головы или на лице в пределах смежной зоны лечения площадью 25 см². Лечению подвергали 4–8 поражений актиническим кератозом. Полная скорость очищения (имиквимод минус плацебо) в объединённых исследованиях составила 46,1 % (95 % ДИ: 39,0 %–53,1 %).

Данные двух объединённых обсервационных исследований в течение одного года указывают на частоту рецидивов 27 % (35/128 пациентов) у тех пациентов, у которых исчезли клинические признаки после одного или двух курсов лечения. Частота рецидивов для отдельных поражений составила 5,6 % (41/737). Соответствующие показатели рецидивов в группе плацебо составили 47 % (8/17 пациентов) и 7,5 % (6/80 поражений).

В двух открытых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях сравнивали эффекты имиквимода и диклофенака для местного применения при длительном применении в лечении пациентов с актиническим кератозом, а именно — риск прогрессирования в in situ или инвазивную плоскоклеточную карциному (ПКК). Лечение проводилось в соответствии с официальными рекомендациями. Если обработанная область актинического кератоза не очищалась полностью от поражений, можно было начинать дополнительные циклы лечения. Дальнейшее наблюдение за всеми пациентами проводилось до выхода из исследования или до 3 лет после рандомизации. Результаты получены на основе мета-анализа обоих исследований.

В целом, в эти исследования было включено 482 пациента, из которых 481 пациент получил исследуемое лечение, включая 243 пациентов, получавших имиквимод, и 238 пациентов — диклофенак для местного применения. Зона лечения актинического кератоза находилась на облысевшей коже головы или на лице с прилегающей областью площадью около 40 см²; медиана количества клинически типичных поражений актиническим кератозом в обеих группах лечения до начала терапии составляла 7. В течение трёхлетнего периода исследования имелся клинический опыт у 90 пациентов, получивших 3 или более курсов лечения имиквимодом, и у 80 пациентов, получивших 5 и более курсов лечения имиквимодом.

Что касается первичной конечной точки гистологического прогрессирования, то в целом у 13 из 242 пациентов (5,4 %) в группе имиквимода и у 26 из 237 пациентов (11,0 %) в группе диклофенака было выявлено гистологическое прогрессирование до in situ или до инвазивной ПКК в течение 3 лет; разница составила -5,6 % (95 % ДИ: -10,7 %–0,7 %). При этом у 4 из 242 пациентов (1,7 %) в группе имиквимода и у 7 из 237 пациентов (3,0 %) в группе диклофенака было выявлено гистологическое прогрессирование до инвазивной ПКК в течение трёхлетнего периода.

В целом у 126 из 242 пациентов, применявшим имиквимод (52,1 %), и у 84 из 237 пациентов, применявшим диклофенак для местного применения (35,4 %), было отмечено полное клиническое очищение обработанной области актинического кератоза на 20-й неделе (то есть примерно через 8 недель после окончания начального цикла лечения); разница составила 16,6 % (95 % ДИ: 7,7 %–25,1 %). Рецидивы поражений актиническим кератозом оценивали у тех пациентов, у которых произошло полное клиническое очищение обработанной области. В этих исследованиях рецидивом считалось наличие у пациента по крайней мере одного очага поражения актиническим кератозом на полностью очищенной области, при этом повторное поражение могло быть поражением, возникшим в том же месте, что и ранее очищенное, или новым выявленным поражением в любом месте обработанной области актинического кератоза. Риск рецидива поражений актиническим кератозом на обработанной области (как определено выше) к 12 месяцам составил 39,7 % (50 из 126 пациентов) для пациентов, применявшим имиквимод, по сравнению с 50,0 % (42 из 84 пациентов) для пациентов, применявшим диклофенак для местного применения (разница составила -10,3 % [95 % ДИ: -23,6 %–3,3 %]); к 36 месяцам — 66,7 % (84 из 126 пациентов) для пациентов, применявшим имиквимод, и 73,8 % (62 из 84 пациентов) для пациентов, применявшим диклофенак для местного применения (разница составила -7,1 % [95 % ДИ: -19,0 %–5,7 %]).

Для пациента с рецидивом поражений актиническим кератозом (как определено выше) на полностью очищенной области вероятность повторного полного очищения поражений после дополнительного курса лечения с применением имиквимода составила 80 % по сравнению с вероятностью около 50 % при повторном курсе лечения диклофенаком для местного применения.

Дети

Зарегистрированное показание к применению — актинический кератоз — обычно не наблюдается у детей и поэтому не изучалось. Крем, содержащий имиквимод, оценивали в четырёх рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях у детей в возрасте от 2 до 15 лет с контагиозным моллюском (имиквимод n = 576, плацебо n = 313).

Эти исследования не смогли продемонстрировать эффективность имиквимода ни по одной из изученных схем лечения (3 раза/неделю в течение ≤16 недель и 7 раз/неделю в течение ≤8 недель).

Фармакокинетика.

При местном применении у человека через кожу абсорбируется менее 0,9 % одной дозы радиоактивно меченного имиквимода. Небольшое количество препарата, которое абсорбировалось в системный кровоток, быстро выводилось с мочой и калом в соотношении приблизительно 3:1. После однократного или многократного местного применения предел количественного определения препарата (> 5 нг/мл) в сыворотке крови не достигался.

Системное воздействие (трансдермальное проникновение) рассчитывали по восстановлению углерода-14 [14C] из имиквимода в моче и кале.

Минимальная системная абсорбция имиквимода из 5 % крема через кожу наблюдалась у 58 пациентов с актиническим кератозом при применении 3 раза в неделю в течение 16 недель. Степень трансдермальной абсорбции между первой и последней дозой в этом исследовании существенно не изменилась. Максимальная концентрация препарата (Cmax) в сыворотке крови к концу 16-й недели достигалась между 9 и 12 часами после нанесения и составляла 0,1, 0,2 и 1,6 нг/мл при нанесении на кожу лица (12,5 мг, 1 саше одноразового применения), кожу головы (25 мг, 2 саше) и кисти рук (75 мг, 6 саше) соответственно. Площадь поверхности нанесения не контролировалась в группах нанесения на кожу головы и кистей рук/руки. Пропорциональность дозы не наблюдалась. Очевидный период полувыведения был приблизительно в 10 раз выше 2-часового периода полувыведения, выявленного после подкожного введения в предыдущем исследовании, что указывает на длительное удержание препарата в коже. Выведение с мочой у этих пациентов составило менее 0,6 % от применённой на 16-й неделе дозы.

Дети

Изучались фармакокинетические свойства имиквимода после однократного и многократного местного применения у детей с контагиозным моллюском (КМ). Данные системного воздействия показали, что степень абсорбции имиквимода после нанесения на поражённую контагиозным моллюском кожу у детей в возрасте 6–12 лет была низкой и сопоставимой с таковой у здоровых взрослых и взрослых с контагиозным моллюском. У более молодых пациентов в возрасте 2–5 лет абсорбция по значениям Cmax была выше по сравнению со взрослыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Крем применяют для местного лечения:

• Актинического кератоза (АК) без признаков гипертрофии и гиперкератоза, с типичным клиническим течением, на лице или коже головы у взрослых пациентов с нормально функционирующей иммунной системой, когда размер или количество поражений ограничивает эффективность и/или целесообразность применения криотерапии, а другие методы местного лечения противопоказаны или являются менее целесообразными.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились. Это касается также исследований с лекарственными средствами, подавляющими иммунную систему. Взаимодействие с лекарственными средствами для системного применения будет ограничено минимальной абсорбцией через кожу кремов на основе имиквимода.

С учетом иммуностимулирующих свойств крем, содержащий имиквимод, следует с осторожностью применять пациентам, которые используют лекарственные средства, подавляющие иммунную систему (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Следует избегать попадания крема в глаза, на губы и в носовые ходы.

Имиквимод может усиливать воспалительные процессы кожи.

Крем следует с осторожностью применять пациентам с аутоиммунными заболеваниями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо оценивать соотношение пользы от лечения имиквимодом для этих пациентов и риска, связанного с возможным обострением аутоиммунного заболевания.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам после трансплантации органов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует оценивать соотношение пользы от лечения имиквимодом для этих пациентов и риска, связанного с возможностью отторжения трансплантата или реакции «трансплантат против хозяина».

Лечение с применением крема, содержащего имиквимод, не рекомендуется до тех пор, пока кожа не заживет после предыдущего медикаментозного или хирургического лечения.

Нанесение на поврежденную кожу может привести к повышению системной абсорбции имиквимода, что увеличивает риск побочных реакций (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Не рекомендуется применение окклюзионной повязки во время лечения кремом, содержащим имиквимод.

В редких случаях возможны сильные местные воспалительные реакции, включая мокнутие или эрозию, которые могут возникнуть только после нескольких нанесений крема, содержащего имиквимод.

Местные воспалительные реакции могут сопровождаться или им могут предшествовать системные признаки и симптомы, напоминающие грипп, включая недомогание, повышение температуры тела, тошноту, миалгию и озноб. Следует рассмотреть целесообразность прекращения применения лекарственного средства.

Имиквимод следует с осторожностью применять пациентам со сниженным гематологическим резервом (см. раздел «Побочные реакции»).

Если поражение клинически нетипично для актинического кератоза или имеется подозрение на злокачественное новообразование, следует провести биопсию для определения соответствующего лечения.

Оценка результатов применения имиквимода в лечении актинического кератоза на веках, в носовых ходах или ушах, а также на красной кайме губ не проводилась.

Имеются очень ограниченные данные о применении имиквимода для лечения актинического кератоза на других анатомических участках, кроме лица или кожи головы. Существующие данные по лечению актинического кератоза в подмышечной области и на кистях рук не подтверждают эффективность, поэтому такое лечение не рекомендуется.

Имиквимод не рекомендуется для лечения актинических поражений с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, которые наблюдаются при роговой кератоме.

Во время лечения и до полного выздоровления пораженная кожа, вероятно, будет значительно отличаться от здоровой кожи. Местные кожные реакции являются частыми, однако интенсивность этих реакций обычно снижается в ходе лечения или исчезает после прекращения применения крема, содержащего имиквимод. Существует зависимость между степенью полного очищения и интенсивностью местных кожных реакций (например, эритема). Эти местные кожные реакции могут быть связаны со стимуляцией местной иммунной реакции. Если это необходимо в связи с дискомфортом пациента или интенсивностью местных кожных реакций, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Лечение кремом, содержащим имиквимод, можно возобновить после ослабления кожных реакций.

Каждый курс лечения не должен превышать 4 недель с учетом пропущенных доз или периодов отдыха.

Клинический результат лечения можно оценить после восстановления обработанной кожи примерно через 4–8 недель после окончания лечения.

Отсутствует клинический опыт применения крема, содержащего имиквимод, для лечения пациентов со сниженным иммунитетом.

Информация о повторной обработке очагов поражения актиническим кератозом, которые очистились после одного или двух курсов лечения, а затем вновь появились, приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы».

Данные открытого клинического исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с более чем восемью очагами актинического кератоза наблюдалось снижение частоты случаев полного очищения кожи по сравнению с пациентами, имеющими менее восьми очагов.

Участки кожи, подлежащие лечению, следует защищать от солнечных лучей.

Имикерадерм содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат (Е 218 и Е 216), которые могут вызывать аллергические реакции (в том числе отсроченные).

Имикерадерм содержит цетиловый спирт и стеариловый спирт, которые могут вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит).

Имикерадерм содержит бензиловый спирт, который может вызывать аллергические реакции и незначительное местное раздражение.

Имикерадерм содержит бутилгидрокситолуол (Е 321), который может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинические данные по применению имиквимода в период беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом вредном влиянии на течение беременности, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Необходима осторожность при назначении препарата женщинам в период беременности.

Кормление грудью

Поскольку имиквимод обнаруживается в сыворотке крови после однократного и многократного местного нанесения в количестве, меньшем предела количественного определения (> 5 нг/мл), нет специфических рекомендаций по применению лекарственного средства в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Имикерадерм, крем, не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Лечение должен начинать и контролировать врач. Крем, содержащий имиквимод, следует наносить три раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу) в течение 4 недель, перед сном и оставлять на коже примерно на 8 часов. Необходимо нанести достаточное количество крема, чтобы покрыть область лечения. После 4-недельного периода без лечения следует оценить очищение от актинического кератоза. Если поражения сохраняются, лечение следует повторить еще в течение четырех недель.

Максимальная рекомендуемая доза – один саше.

Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если возникают интенсивные местные воспалительные реакции (см. раздел «Особенности применения»), или если наблюдается инфекция в месте лечения. В последнем случае следует принять соответствующие меры. Каждый период лечения не должен превышать 4 недели с учетом пропущенных доз или перерывов.

Если примерно через 8 недель после последнего четырехнедельного курса лечения не наблюдается полного очищения обработанного участка, можно рассмотреть целесообразность дополнительного четырехнедельного курса лечения с применением лекарственного средства Имикерадерм.

Рекомендуется другая терапия, если выявляется недостаточный ответ обработанного(-ых) поражения (поражений) на лекарственное средство Имикерадерм.

Очаги поражения актиническим кератозом, которые очистились после одного или двух курсов лечения и впоследствии снова появились, можно повторно обработать кремом Имикерадерм в течение одного или двух дополнительных курсов после перерыва в лечении продолжительностью не менее 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»).

В случае пропуска дозы пациенту следует нанести крем сразу, как только он/она вспомнит, и далее лечение следует продолжать по обычному графику. Однако крем нельзя наносить более одного раза в день.

Способ применения

Перед нанесением крема, содержащего имиквимод, пациенту следует вымыть области, подлежащие лечению, с мягким мылом и водой и тщательно их высушить. Крем следует нанести в количестве, достаточном для покрытия всей области, подлежащей лечению. Крем следует втирать в область, подлежащую лечению, до полного впитывания. Крем следует наносить перед сном и оставлять на коже примерно на 8 часов. В этот период следует избегать принятия душа или ванны. По истечении указанного срока крем необходимо смыть теплой водой с мягким мылом. Нельзя повторно использовать лекарственное средство из ранее открытого саше. До и после нанесения крема необходимо тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

Дети

Не применяется детям в возрасте до 18 лет. Отсутствуют данные о применении имиквимода детям и подросткам по утвержденным показаниям. Имикерадерм не следует применять детям с контагиозным моллюском в связи с недостаточной эффективностью при этом показании (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При местном применении системическая передозировка крема, содержащего имиквимод, маловероятна из-за минимального всасывания через кожу. Исследования на кроликах показали, что летальная доза при местном применении составляет более чем 5 г/кг. Длительная передозировка крема, содержащего имиквимод, при местном применении может вызвать тяжелые местные кожные реакции.

После случайного проглатывания возможны тошнота, рвота, головная боль, миалгия и лихорадка, однако для этого необходимо однократно принять 200 мг имиквимода, что соответствует содержимому примерно 16 саше. Наиболее клинически серьезной побочной реакцией после многократного перорального приема доз ≥ 200 мг была артериальная гипотензия, которая прошла после пероральной и внутривенной инфузионной терапии.

Побочные реакции.

а) Общее описание:

В основных исследованиях при применении препарата 3 раза в неделю в течение 2 курсов, каждый по 4 недели, 56 % пациентов, получавших лечение имиквимодом, сообщили по крайней мере об одной побочной реакции. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты и которые, вероятно, или возможно имели причинно-следственную связь с кремом, содержащим имиквимод, были реакции в месте нанесения (22 % пациентов, получавших лечение имиквимодом). Пациенты, применяющие имиквимод, также сообщали о некоторых системных побочных реакциях, включая миалгию (2 %).

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III по лечению актинического кератоза с участием 252 пациентов, которые применяли крем, содержащий имиквимод. Считается, что эти побочные реакции, по меньшей мере, возможно, связаны с лечением имиквимодом.

б) Побочные реакции в виде таблицы:

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Информация о побочных реакциях, возникавших в клинических исследованиях реже, не приводится.

в) Частые побочные реакции:

В клинических исследованиях применения крема, содержащего имиквимод, 3 раза в неделю в течение 4 или 8 недель, наиболее распространенными реакциями в месте нанесения были зуд (14 %) и ощущение жжения (5 %). Очень часто отмечались тяжелая эритема (24 %) и тяжелые формы образования струпьев и корок (20 %). Местные кожные реакции, такие как эритема, вероятно, являются продолжением фармакологического эффекта крема, содержащего имиквимод. См. информацию о периодах отсутствия лечения в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

При лечении имиквимодом наблюдались кожные инфекции. Несмотря на отсутствие серьезных последствий, всегда следует учитывать возможность появления инфекции в области поврежденной кожи.

Поступали сообщения о случаях локализованной гипопигментации и гиперпигментации после нанесения крема, содержащего имиквимод. Информация о последующем наблюдении свидетельствует о том, что у некоторых пациентов эти изменения цвета кожи могут быть постоянными.

В клинических исследованиях применения имиквимода для лечения актинического кератоза частота случаев алопеции в области нанесения и вокруг нее составила 0,4 % (5/1214).

В клинических исследованиях наблюдалось снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, абсолютного содержания нейтрофилов и тромбоцитов. Такое снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты со сниженным гематологическим резервом не участвовали в клинических исследованиях. В пострегистрационный период поступали сообщения о снижении гематологических показателей, требующих клинического вмешательства. В пострегистрационный период поступали сообщения о повышении уровня печеночных ферментов.

Поступали редкие сообщения о обострении аутоиммунных заболеваний.

В ходе клинических исследований сообщалось о редких случаях дерматологических реакций на лекарственное средство в отдаленных участках кожи, включая мультиформную эритему. Серьезные кожные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, включают мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и кожную красную волчанку.

г) Дети:

Имиквимод исследовался в контролируемых клинических исследованиях с участием детей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Доказательств системных реакций не было. Реакции в области нанесения имиквимода возникали чаще, чем после нанесения плацебо, однако частота и интенсивность этих реакций не отличались от таковых при применении по зарегистрированным показаниям для лечения взрослых. Не было доказательств серьезных побочных реакций, вызванных имиквимодом, у детей.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не допускается повторное использование вскрытых саше.

Упаковка.

По 250 мг крема в саше. По 12 или по 24 саше в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Ангальт, 06796, Германия.