ImikeraDerm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMIKERADERM

Composición:

Principio activo: imiquimod;

1 g de crema contiene 50 mg de imiquimod. 1 sobrecito contiene 12,5 mg de imiquimod en 250 mg de crema (5 %);

Sustancias auxiliares: ácido isostearico, alcohol bencílico, parafina blanda blanca (estabilizada con butilhidroxitolueno E 321), alcohol cetílico, alcohol esteárico, polisorbato 60, estearato de sorbitano tipo I, glicerol, metilparahidroxibenzoato (E 218), propilparahidroxibenzoato (E 216), goma xantana, agua purificada.

Forma farmacéutica. Crema.

Propiedades físicas y químicas principales: crema homogénea de color blanco a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes quimioterapéuticos para uso tópico. Agentes antivirales. Código ATC D06B B10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Imiquimod es un modificador de la respuesta inmunitaria. Estudios de unión saturables sugieren la existencia de receptores de membrana para imiquimod en células inmunitarias relevantes. Imiquimod no tiene actividad antiviral directa. En modelos animales, imiquimod es eficaz frente a infecciones virales y actúa como agente antitumoral, principalmente induciendo la síntesis de interferón-alfa y otras citocinas.

El aumento de los niveles sistémicos de interferón-alfa y otras citocinas tras la aplicación tópica de imiquimod se ha demostrado en el transcurso de un estudio farmacocinético.

Eficacia clínica

La eficacia del uso de imiquimod tres veces por semana durante uno o dos ciclos de cuatro semanas cada uno, separados por un período de cuatro semanas sin tratamiento, se evaluó en dos estudios clínicos controlados doble ciego. Los pacientes presentaban lesiones clínicamente típicas, visibles, discretas, no hiperqueratósicas ni hipertrofiadas de queratosis actínica en el cuero cabelludo o en la cara, dentro de una zona adyacente de tratamiento de 25 cm². Se trataron entre 4 y 8 lesiones de queratosis actínica. La tasa de curación completa (imiquimod menos placebo) para los estudios combinados fue del 46,1 % (IC del 95 %: 39,0 %–53,1 %).

Los datos de dos estudios observacionales combinados durante un año indican una tasa de recurrencia del 27 % (35/128 pacientes) en aquellos pacientes en los que desaparecieron los signos clínicos tras uno o dos ciclos de tratamiento. La tasa de recurrencia por lesión individual fue del 5,6 % (41/737). Las tasas correspondientes de recurrencia en el grupo placebo fueron del 47 % (8/17 pacientes) y del 7,5 % (6/80 lesiones).

En dos estudios clínicos controlados aleatorizados abiertos se compararon los efectos de imiquimod y diclofenac tópico con aplicación prolongada en el tratamiento de pacientes con queratosis actínica, específicamente el riesgo de progresión a carcinoma de células escamosas in situ o invasivo (CCE). El tratamiento se realizó según las recomendaciones oficiales. Si la zona tratada de queratosis actínica no se limpiaba completamente de lesiones, se podían iniciar ciclos adicionales de tratamiento. El seguimiento posterior de todos los pacientes se realizó hasta la salida del estudio o hasta 3 años tras la aleatorización. Los resultados se obtuvieron mediante un metaanálisis de ambos estudios.

En total, se incluyeron 482 pacientes en estos estudios, de los cuales 481 pacientes recibieron el tratamiento en estudio, siendo 243 pacientes tratados con imiquimod y 238 pacientes con diclofenac tópico. La zona de tratamiento de queratosis actínica estaba localizada en el cuero cabelludo o en la cara con una zona adyacente de aproximadamente 40 cm²; la mediana del número de lesiones clínicamente típicas de queratosis actínica al inicio del tratamiento fue de 7 en ambos grupos. Durante el período de estudio de tres años, se dispone de experiencia clínica en 90 pacientes que recibieron 3 o más ciclos de tratamiento con imiquimod y en 80 pacientes que recibieron 5 o más ciclos de tratamiento con imiquimod.

Respecto al punto final primario de progresión histológica, en total se detectó progresión histológica a CCE in situ o invasivo en 13 de 242 pacientes (5,4 %) en el grupo de imiquimod y en 26 de 237 pacientes (11,0 %) en el grupo de diclofenac durante los 3 años; la diferencia fue de -5,6 % (IC del 95 %: -10,7 %–0,7 %). En concreto, se detectó progresión histológica a CCE invasivo en 4 de 242 pacientes (1,7 %) en el grupo de imiquimod y en 7 de 237 pacientes (3,0 %) en el grupo de diclofenac durante el período de tres años.

En total, se observó una limpieza clínica completa de la zona tratada de queratosis actínica en la semana 20 en 126 de 242 pacientes que usaron imiquimod (52,1 %) y en 84 de 237 pacientes que usaron diclofenac tópico (35,4 %); la diferencia fue del 16,6 % (IC del 95 %: 7,7 %–25,1 %). Las recurrencias de lesiones por queratosis actínica se evaluaron en aquellos pacientes en los que se había logrado una limpieza clínica completa de la zona tratada. En estos estudios, se consideró recurrencia si el paciente presentaba al menos una lesión de queratosis actínica en la zona completamente limpiada, por lo que la lesión recurrente podía ser una lesión que reaparecía en el mismo lugar que la lesión previamente eliminada o una nueva lesión detectada en cualquier parte de la zona tratada de queratosis actínica. El riesgo de recurrencia de lesiones de queratosis actínica en la zona tratada (según se definió anteriormente) hasta los 12 meses fue del 39,7 % (50 de 126 pacientes) en los pacientes que usaron imiquimod, en comparación con el 50,0 % (42 de 84 pacientes) en los pacientes que usaron diclofenac tópico (diferencia de -10,3 % [IC del 95 %: -23,6 %–3,3 %]); y hasta los 36 meses fue del 66,7 % (84 de 126 pacientes) en los pacientes que usaron imiquimod y del 73,8 % (62 de 84 pacientes) en los pacientes que usaron diclofenac tópico (diferencia de -7,1 % [IC del 95 %: -19,0 %–5,7 %]).

En un paciente con recurrencia de lesiones de queratosis actínica (según se definió anteriormente) en la zona completamente limpiada, la probabilidad de lograr una nueva curación completa tras un ciclo adicional de tratamiento con imiquimod fue del 80 %, en comparación con una probabilidad de aproximadamente el 50 % al repetir el ciclo de tratamiento con diclofenac tópico.

Niños

La indicación registrada, queratosis actínica, generalmente no se observa en niños y por lo tanto no ha sido estudiada. La crema que contiene imiquimod se evaluó en cuatro estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, en niños de 2 a 15 años con molusco contagioso (imiquimod n = 576, placebo n = 313).

Estos estudios no pudieron demostrar eficacia de imiquimod en ninguno de los regímenes de tratamiento evaluados (3 veces/semana durante ≤16 semanas y 7 veces/semana durante ≤8 semanas).

Farmacocinética.

Tras la aplicación tópica en humanos, se absorbe a través de la piel menos del 0,9 % de una dosis de imiquimod marcado con radioisótopo. La pequeña cantidad del medicamento absorbida en el sistema circulatorio sistémico se eliminó rápidamente por orina y heces en una proporción de aproximadamente 3:1. Tras la administración tópica única o múltiple, no se alcanzó el límite de cuantificación del medicamento (> 5 ng/ml) en el suero sanguíneo.

La exposición sistémica (absorción cutánea) se calculó mediante la recuperación de carbono-14 [14C] procedente de imiquimod en orina y heces.

Se observó una mínima absorción sistémica de imiquimod del 5 % de crema a través de la piel de 58 pacientes con queratosis actínica tras su aplicación tres veces por semana durante 16 semanas. El grado de absorción cutánea no cambió significativamente entre la primera y la última dosis en este estudio. La concentración máxima del medicamento (Cmax) en suero sanguíneo al final de la semana 16 se alcanzó entre 9 y 12 horas tras la aplicación y fue de 0,1, 0,2 y 1,6 ng/ml tras la aplicación en la piel de la cara (12,5 mg, 1 sobrecito de uso único), la piel de la cabeza (25 mg, 2 sobrecitos) y la mano (75 mg, 6 sobrecitos), respectivamente. El área de superficie de aplicación no se controló en los grupos de aplicación en la cabeza y en la mano/brazo. No se observó proporcionalidad de dosis. El período de semivida aparente fue aproximadamente 10 veces mayor que el período de semivida de 2 horas detectado tras la administración subcutánea en un estudio previo, lo que sugiere una retención prolongada del medicamento en la piel. La excreción urinaria en estos pacientes fue inferior al 0,6 % de la dosis aplicada en la semana 16.

Niños

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de imiquimod tras la administración tópica única y múltiple en niños con molusco contagioso (MC). Los datos de exposición sistémica mostraron que el grado de absorción de imiquimod tras la aplicación sobre la piel afectada por molusco contagioso en niños de 6 a 12 años fue bajo y comparable al de adultos sanos y adultos con molusco contagioso. En pacientes más jóvenes de 2 a 5 años, la absorción, basada en los valores de Cmax, fue mayor que en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

La crema se utiliza para el tratamiento local de:

• Queratosis actínica (QA) sin signos de hipertrofia ni hiperqueratosis, con curso clínico típico, en la cara o en la piel del cuero cabelludo en adultos con sistema inmunitario normal, cuando el tamaño o el número de lesiones limita la eficacia y/o conveniencia del tratamiento con crioterapia, y cuando otros métodos de tratamiento tópico están contraindicados o son menos adecuados.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacción. Esto incluye estudios con medicamentos que suprimen el sistema inmunitario. Las interacciones con medicamentos de uso sistémico estarán limitadas por la absorción mínima a través de la piel de las cremas a base de imiquimod.

Debido a las propiedades inmunoestimulantes del imiquimod, se debe tener precaución al utilizar esta crema en pacientes que estén tomando medicamentos que supriman el sistema inmunitario (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Se debe evitar el contacto del crema con los ojos, los labios y las fosas nasales.

El imiquimod puede agravar procesos inflamatorios de la piel.

El crema debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades autoinmunes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evaluarse la relación entre el beneficio del tratamiento con imiquimod en estos pacientes y el riesgo asociado con la posibilidad de agravamiento de la enfermedad autoinmune.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes trasplantados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la relación entre el beneficio del tratamiento con imiquimod en estos pacientes y el riesgo asociado con la posibilidad de rechazo del órgano trasplantado o reacción del injerto contra el huésped.

No se recomienda el tratamiento con crema que contiene imiquimod hasta que la piel se haya curado tras un tratamiento médico o quirúrgico previo.

La aplicación sobre la piel afectada puede provocar un aumento de la absorción sistémica del imiquimod, lo que incrementaría el riesgo de reacciones adversas (ver secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).

No se recomienda el uso de vendajes oclusivos durante el tratamiento con crema que contiene imiquimod.

En casos raros, pueden presentarse reacciones inflamatorias locales intensas, incluyendo exudación o erosión, que pueden aparecer solo tras varias aplicaciones del crema que contiene imiquimod.

Las reacciones inflamatorias locales pueden ir acompañadas o incluso precedidas por signos y síntomas sistémicos similares a los de la gripe, incluyendo malestar general, fiebre, náuseas, mialgia y escalofríos. Debe considerarse la conveniencia de suspender el medicamento.

El imiquimod debe administrarse con precaución a pacientes con reserva hematológica reducida (ver sección «Reacciones adversas»).

Si las lesiones presentan características clínicas atípicas del queratosis actínico o existe sospecha de neoplasia maligna, debe realizarse una biopsia para determinar el tratamiento adecuado.

No se ha evaluado la eficacia del imiquimod en el tratamiento del queratosis actínico en los párpados, fosas nasales, orejas o en la unión mucocutánea de los labios.

Existen datos muy limitados sobre el uso del imiquimod para tratar queratosis actínico en localizaciones anatómicas distintas a la cara o piel de la cabeza. Los datos disponibles sobre el tratamiento del queratosis actínico en las axilas o manos no confirman su eficacia, por lo que este tratamiento no se recomienda.

El imiquimod no se recomienda para tratar lesiones actínicas con hiperqueratosis o hipertrofia marcadas, como las observadas en el queratoacantoma.

Durante el tratamiento y hasta la completa recuperación, la piel tratada probablemente se diferenciará notablemente de la piel sana. Las reacciones cutáneas locales son frecuentes, pero su intensidad generalmente disminuye durante el tratamiento o desaparecen tras la suspensión del crema que contiene imiquimod. Existe una relación entre el grado de curación completa y la intensidad de las reacciones cutáneas locales (por ejemplo, eritema). Estas reacciones locales pueden estar relacionadas con la estimulación de una respuesta inmune local. Si es necesario debido al malestar del paciente o a la intensidad de las reacciones cutáneas, puede hacerse una pausa de varios días en el tratamiento. El tratamiento con crema que contiene imiquimod puede reanudarse tras la disminución de las reacciones cutáneas.

Ningún ciclo de tratamiento debe exceder las 4 semanas, incluyendo dosis omitidas o períodos de descanso.

El resultado clínico del tratamiento puede evaluarse aproximadamente entre 4 y 8 semanas después de finalizado el tratamiento, una vez que la piel tratada se haya recuperado.

No existe experiencia clínica sobre el uso del crema que contiene imiquimod en pacientes con el sistema inmunitario debilitado.

La información sobre el tratamiento repetido de lesiones de queratosis actínico que se han limpiado tras uno o dos ciclos de tratamiento, pero que posteriormente reaparecieron, se encuentra en las secciones «Farmacodinamia» y «Posología y forma de administración».

Los datos de un ensayo clínico abierto indican que en pacientes con más de ocho lesiones de queratosis actínico se observó una menor frecuencia de curación completa en comparación con pacientes que tenían menos de ocho lesiones.

Las áreas de piel tratadas deben protegerse de la exposición solar.

Imikeraderm contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo (E 218 y E 216), que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Imikeraderm contiene alcohol cetílico y alcohol esteárico, que pueden provocar reacciones cutáneas locales (por ejemplo, dermatitis de contacto).

Imikeraderm contiene alcohol bencílico, que puede provocar reacciones alérgicas y leve irritación local.

Imikeraderm contiene butilhidroxitolueno (E 321), que puede provocar reacciones cutáneas locales (por ejemplo, dermatitis de contacto) o irritación ocular y de las membranas mucosas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de imiquimod durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a mujeres embarazadas.

Lactancia

Dado que el imiquimod se detecta en suero sanguíneo tras aplicaciones tópicas únicas o múltiples en concentraciones inferiores al límite de cuantificación (> 5 ng/ml), no existen recomendaciones específicas sobre el uso del medicamento durante la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento Imikeraderm, crema, no afecta o afecta de forma insignificante a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

Dosis

El tratamiento debe ser iniciado y controlado por un médico. La crema que contiene imiquimod debe aplicarse tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes) durante 4 semanas, antes de acostarse, y dejarse sobre la piel aproximadamente 8 horas. Se debe aplicar una cantidad suficiente de crema para cubrir completamente el área de tratamiento. Tras un período de 4 semanas sin tratamiento, se debe evaluar la limpieza de las lesiones por queratosis actínica. Si persisten lesiones, el tratamiento debe repetirse durante un período adicional de cuatro semanas.

La dosis máxima recomendada es una bolsita (sachet).

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si aparecen reacciones inflamatorias locales intensas (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas») o si se observa infección en el sitio de aplicación. En este último caso, se deben adoptar las medidas adecuadas. Ningún período de tratamiento debe exceder las 4 semanas, incluyendo omisiones de dosis o períodos de descanso.

Si aproximadamente 8 semanas después del último ciclo de tratamiento de 4 semanas no se ha logrado una limpieza completa del área tratada, puede considerarse la conveniencia de un ciclo adicional de 4 semanas con el medicamento ImikeraDerm.

Se recomienda considerar otra terapia si no se observa una respuesta adecuada de la(s) lesión(es) tratada(s) al medicamento ImikeraDerm.

Las lesiones de queratosis actínica que se hayan limpiado tras uno o dos ciclos de tratamiento y que posteriormente reaparezcan pueden volver a tratarse con la crema ImikeraDerm durante uno o dos ciclos adicionales, tras un intervalo sin tratamiento de al menos 12 semanas (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En caso de olvidar una dosis, el paciente debe aplicar la crema tan pronto como lo recuerde, y continuar luego el tratamiento según el horario habitual. Sin embargo, la crema no debe aplicarse más de una vez al día.

Vía de administración

Antes de aplicar la crema que contiene imiquimod, el paciente debe lavar las áreas a tratar con agua y un jabón suave, y secarlas cuidadosamente. Se debe aplicar una cantidad suficiente de crema para cubrir completamente el área de tratamiento. La crema debe frotarse suavemente sobre el área tratada hasta su completa absorción. La crema debe aplicarse antes de acostarse y dejarse sobre la piel aproximadamente 8 horas. Durante este tiempo, se debe evitar tomar ducha o baño. Tras el período indicado, la crema debe eliminarse lavando con agua tibia y jabón suave. No se debe reutilizar el medicamento de una bolsita (sachet) ya abierta. Las manos deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón antes y después de la aplicación de la crema.

Niños

No se aplica a niños menores de 18 años. No existen datos sobre el uso de imiquimod en niños y adolescentes para las indicaciones aprobadas. ImikeraDerm no debe utilizarse en niños con molusco contagioso debido a la eficacia insuficiente para esta indicación (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Sobredosis.

Debido a la mínima absorción cutánea, es poco probable una sobredosis sistémica con la crema que contiene imiquimod cuando se aplica por vía tópica. Estudios en conejos han mostrado que la dosis letal por vía tópica es superior a 5 g/kg. Una sobredosis prolongada con crema que contiene imiquimod por vía tópica puede provocar reacciones cutáneas locales graves.

Tras la ingestión accidental, podrían presentarse náuseas, vómitos, cefalea, mialgia y fiebre, aunque esto requeriría la ingestión única de 200 mg de imiquimod, equivalente al contenido de aproximadamente 16 bolsitas (sachets). La reacción adversa clínicamente más grave observada tras la administración oral repetida de dosis ≥ 200 mg fue hipotensión arterial, que remitió tras terapia de infusión oral e intravenosa.

Reacciones adversas.

a) Descripción general:

En los estudios principales con administración del medicamento 3 veces por semana durante hasta 2 ciclos de 4 semanas cada uno, el 56 % de los pacientes tratados con imiquimod informaron al menos una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas por los pacientes, que probablemente o posiblemente estuvieran relacionadas con la crema que contiene imiquimod, fueron reacciones en el sitio de aplicación (22 % de los pacientes tratados con imiquimod). Los pacientes que utilizaron imiquimod también informaron algunas reacciones adversas sistémicas, incluyendo mialgia (2 %).

A continuación se presentan las reacciones adversas registradas en un estudio clínico controlado con placebo de fase III sobre queratosis actínica, en el que participaron 252 pacientes que utilizaron crema a base de imiquimod. Se considera que estas reacciones adversas tienen, como mínimo, una relación causal posible con el tratamiento con imiquimod.

b) Reacciones adversas en forma de tabla:

Las reacciones adversas según frecuencia se clasifican como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) e infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100). No se proporciona información sobre reacciones adversas que ocurrieron con menor frecuencia en los estudios clínicos.

c) Reacciones adversas frecuentes:

En estudios clínicos con la aplicación de la crema que contiene imiquimod, 3 veces por semana durante 4 u 8 semanas, las reacciones más comunes en el lugar de aplicación fueron picor (14 %) y sensación de escozor (5 %). La eritema grave (24 %) y las formas graves de formación de costras y escamas (20 %) fueron muy frecuentes. Las reacciones cutáneas locales, como la eritema, probablemente sean una consecuencia del efecto farmacológico de la crema que contiene imiquimod. Véanse las informaciones sobre los períodos de interrupción del tratamiento en las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis».

Durante el tratamiento con imiquimod se han observado infecciones cutáneas. A pesar de la ausencia de consecuencias graves, siempre debe considerarse la posibilidad de infección en la zona de la piel dañada.

Se han notificado casos de hipopigmentación e hiperpigmentación localizadas tras la aplicación de la crema que contiene imiquimod. La información de seguimiento indica que en algunos pacientes estos cambios en el color de la piel pueden ser permanentes.

En estudios clínicos de imiquimod para el tratamiento del queratosis actínica, la frecuencia de casos de alopecia en la zona de aplicación y alrededor de la misma fue del 0,4 % (5/1214).

En estudios clínicos se observó una disminución de los niveles de hemoglobina, leucocitos, recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas. Esta disminución no se considera clínicamente significativa en pacientes con reserva hematológica normal. Los pacientes con reserva hematológica reducida no participaron en los estudios clínicos. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de disminución de parámetros hematológicos que requieren intervención clínica. Durante el período poscomercialización también se han notificado casos de elevación de las enzimas hepáticas.

Se han recibido raras notificaciones sobre empeoramiento de enfermedades autoinmunes.

Durante los estudios clínicos se notificaron casos raros de reacciones dermatológicas al medicamento en zonas cutáneas alejadas del sitio de aplicación, incluyendo eritema multiforme. Las reacciones cutáneas graves notificadas durante el período poscomercialización incluyen eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y lupus eritematoso cutáneo.

d) Niños:

El imiquimod fue estudiado en ensayos clínicos controlados con participación de niños (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Vía de administración y dosis»). No hubo evidencia de reacciones sistémicas. Las reacciones en el lugar de aplicación de imiquimod ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo, sin embargo, la frecuencia y la intensidad de estas reacciones no difirieron de las observadas con el uso aprobado para el tratamiento de adultos. No se han observado evidencias de reacciones adversas graves causadas por imiquimod en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Guardar en un lugar inaccesible para los niños. No se permite el reutilización de sobres abiertos.

Envase.

250 mg de crema en sobres. 12 o 24 sobres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. mibe GmbH Arzneimittel.

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

Münchenerstrasse 15, Brehna, Sajonia-Anhalt, 06796, Alemania.