ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМФИНЗИ (IMFINZI®)

Состав:

действующее вещество: дурвалумаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг дурвалумаба;

1 флакон с 2,4 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 120 мг дурвалумаба;

1 флакон с 10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 500 мг дурвалумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный или практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. Ингибиторы PD-1/PD-L1 (протеина программируемой клеточной гибели 1/лиганда гибели 1). Код АТХ L01F F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизмы действия

Экспрессия лиганда программируемой гибели клеток 1-го типа (PD-L1) индуцируется воспалительными сигналами (например, гамма-интерферонами) и может происходить как на опухолевых клетках, так и на ассоциированных с опухолью иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток за счёт взаимодействия с рецепторами PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с этими рецепторами, PD-L1 снижает цитотоксическую активность Т-клеток, их пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб — это человеческий иммуноглобулин G1 каппа (IgG1K), моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (B7.1). Блокада взаимодействий PD-L1/PD-1 и PD-L1/CD80 прекращает подавление иммунных реакций и при этом не индуцирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ).

Блокада PD-L1 дурвалумабом приводила к усилению активации Т-клеток в исследованиях in vitro, а также уменьшала размеры опухоли у мышей с пересаженной человеческой опухолью и на моделях с иммунными ксенотрансплантатами.

Значения AUC, Ctrough и Cmax в равновесном состоянии у пациентов, которым вводили 1500 мг каждые 4 недели, были соответственно на 6 % выше, на 19 % ниже и на 55 % выше, чем соответствующие показатели у пациентов, которым вводили 10 мг/кг каждые 2 недели. С учётом моделирования фармакокинетических данных и влияния на безопасность, не ожидается клинически значимых различий в эффективности и безопасности при применении доз 1500 мг каждые 4 недели и 10 мг/кг каждые 2 недели у пациентов с массой тела > 30 кг, страдающих НМРЛ.

Клинические исследования

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

Неоадъювантная и адъювантная терапия резектабельного немелкоклеточного рака — исследование AEGEAN

Эффективность ИМФИНЗИ в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим хирургическим вмешательством и продолжением монотерапии ИМФИНЗИ в адъювантном режиме изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании AEGEAN (NCT03800134) с участием 802 пациентов с ранее не леченным и резектабельным плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ (стадия IIA–IIIB [по классификации злокачественных опухолей Американского объединённого комитета по изучению рака (American Joint Committee on Cancer (AJCC)), 8-е издание]). Пациенты включались в исследование независимо от экспрессии PD-L1 в опухоли. Критериям включения соответствовали пациенты, которые ранее не получали иммуноопосредованную терапию, имели функциональный статус по шкале ВОЗ/Восточной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, а также как минимум одно очаговое поражение по критериям RECIST 1.1.

Пациенты с активным или ранее документированным аутоиммунным заболеванием или тем, кому ранее применялись иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней после введения первой дозы препарата ИМФИНЗИ, не соответствовали критериям участия в исследовании. Выборкой пациентов для анализа эффективности была популяция mITT [модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов, которым назначили лечение], исключавшая пациентов с известными мутациями гена EGFR или реаранжировками гена ALK.

Перекрёстное изменение лечения между группами исследования не допускалось. Рандомизация была стратифицирована по стадии заболевания (II стадия против III стадии) и по статусу экспрессии PD-L1 (опухолевые клетки (tumor cells (TC)) < 1 % против TC ≥ 1 %). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 к одной из следующих групп лечения:

• Группа 1. Неоадъювантная терапия ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг 1 раз в 3 недели до 4 циклов в комбинации:
  • при плоскоклеточной опухоли по гистологии — с карбоплатином AUC 6 и паклитакселом 200 мг/м² в 1-й день каждого 3-недельного цикла ИЛИ с цисплатином 75 мг/м² в 1-й день и гемцитабином 1250 мг/м² в 1-й день и на 8-й день каждого 3-недельного цикла в течение 4 циклов;
  • при неплоскоклеточной опухоли по гистологии — с пеметрекседом 500 мг/м² и цисплатином 75 мг/м² в 1-й день каждого 3-недельного цикла в течение 4 циклов ИЛИ с пеметрекседом 500 мг/м² и карбоплатином AUC 5 в 1-й день каждого 3-недельного цикла в течение 4 циклов.

Далее проводят монотерапию ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг в течение 12 циклов после хирургического вмешательства в адъювантном режиме.

• Группа 2. Неоадъювантная терапия плацебо в комбинации с 4 циклами химиотерапии (см. выше) перед хирургическим вмешательством.

Далее применяют плацебо в течение 12 циклов после хирургического вмешательства.

Все исследуемые лекарственные средства вводили внутривенно капельно. В случае плохой переносимости у пациентов, соответствующих критериям участия в исследовании, переходили с цисплатина на карбоплатин в любой момент во время исследования. Пациентам с сопутствующими заболеваниями или непереносимостью цисплатина по решению исследователей можно было назначать карбоплатин AUC 5, начиная с цикла 1.

Лечение ИМФИНЗИ или плацебо продолжалось до завершения терапии, прогрессирования заболевания, делающего невозможным радикальное хирургическое вмешательство, невозможности проведения радикального хирургического вмешательства, рецидива заболевания в период адъювантной терапии или развития неприемлемой токсичности. Оценку опухоли по критериям RECIST 1.1 проводили на исходном уровне и после завершения этапа неоадъювантной терапии (до хирургического вмешательства). Оценку опухоли проводили через 5 недель после хирургического вмешательства, до начала адъювантной терапии и каждые 12 недель до 48-й недели, каждые 24 недели в течение приблизительно 4 лет, а затем каждые 48 недель до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или смерти.

Целью исследования не было определение влияния препарата ИМФИНЗИ на каждом этапе (неоадъювантной или адъювантной терапии).

Основными показателями эффективности исследования были полная патологическая ответ (пПО) и выживаемость без событий (ВБС) по данным независимой центральной оценки в слепом режиме (НЦОСР). Дополнительными показателями эффективности были основная патологическая ответ (ОПО) по данным НЦОСР, выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) по данным НЦОСР и общая выживаемость (ОВ).

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были следующими: мужской пол (72 %); медианный возраст 65 лет (диапазон: от 30 до 88); возраст ≥ 65 лет (52 %); функциональный статус (ФС) по шкале ВОЗ/ECOG 0 (68 %), ФС по шкале ВОЗ/ECOG 1 (32 %); европеоидная раса (54 %), монголоидная раса (41 %), негроидная раса или афроамериканцы (0,9 %), коренные жители Америки или Аляски (1,4 %), другая раса (2,6 %); не латиноамериканцы и испаноязычные (84 %); курящие в настоящее время или в прошлом (86 %); плоскоклеточный рак (49 %) и неплоскоклеточный рак (51 %); стадия II (28 %), стадия III (71 %); статус экспрессии PD-L1 TC ≥ 1 % (67 %), статус экспрессии PD-L1 TC < 1 % (33 %).

В популяции mITT 78 % пациентов группы 1 прошли радикальное хирургическое вмешательство по сравнению с 77 % пациентов группы 2.

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ВБС и пПО (см. таблицу 1 и рисунок 1) в группе применения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией по сравнению с группой плацебо в комбинации с химиотерапией.

Таблица 1

Результаты эффективности, полученные в исследовании AEGEAN (популяция mITT [модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов, которым назначили лечение])

* Результаты основаны на запланированном промежуточном анализе ВБП и конечном анализе пПВ (дата прекращения сбора данных (ДПСД): 10 ноября 2022 г.), которые произошли через 46,3 месяца после начала исследования.

† Сравнение с двусторонним значением р-значения 0,00989.

‡ На основании заранее определённого промежуточного анализа пПВ (ДПСД: 14 января 2022 г.), n = 402, частота пПВ была статистически значимой (p = 0,000036) по сравнению с уровнем значимости 0,0082 %.

§ Двустороннее р-значение для пПВ было рассчитано на основе стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля — Хензеля. Двустороннее р-значение для ВБП было рассчитано на основе стратифицированного логрангового критерия. Факторы стратификации включают PD-L1 и стадию заболевания.

¥ Доверительный интервал для разницы между пропорциями был рассчитан на основе стратифицированного метода Миттинена и Нурминена.

Рисунок 1. Кривая Каплана — Майера для ВБП

При промежуточном анализе исследование продемонстрировало статистически значимое различие в частоте ОПВ (34 % против 14 %; р < 0,0001). На момент проведения заранее определённых промежуточных анализов общая выживаемость (ОВ) не была формально проверена на статистическую значимость.

Нерезектабельный НМРЛ III стадии – PACIFIC

Эффективность ИМФИНЗИ оценивали в исследовании PACIFIC (NCT02125461) — многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии, которые завершили не менее 2 циклов одновременной платинсодержащей химиотерапии и радикальной лучевой терапии в пределах 42 дней до начала применения исследуемого лекарственного средства и имели 0 или 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния. В это исследование не включали пациентов с прогрессированием заболевания после одновременной химиолучевой терапии, с активным или задокументированным в анамнезе в течение 2 лет до начала исследования аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами. Перед рандомизацией пациентов стратифицировали по полу, возрасту (<65 лет и ≥65 лет) и истории курения (курильщики и некурящие). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо лекарственного средства ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг, либо плацебо внутривенно каждые 2 недели в течение 12 месяцев или до появления признаков неприемлемой токсичности или подтверждения прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1. Состояние опухоли оценивали каждые 8 недель. Основными показателями эффективности были: выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная BICR по критериям RECIST 1.1, и общая выживаемость (ОВ). Дополнительными показателями эффективности были ЗЧВ и ТВ, оценённые BICR.

Всего было рандомизировано 713 пациентов: 476 — в группу ИМФИНЗИ и 237 — в группу плацебо. Характеристики выборки пациентов были следующими: средний возраст — 64 года (диапазон от 23 до 90 лет); 70% — мужчины; 69% — представители европеоидной расы, 27% — азиаты; 16% — активные курильщики, 75% — бывшие курильщики, 9% — никогда не курили; 51% имели 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния; 53% имели стадию IIIA, а 45% — стадию IIIB; 46% — плоскоклеточный и 54% — неплоскоклеточный рак. Все пациенты прошли радикальную лучевую терапию в соответствии с протоколом, 92% из них получили общую дозу облучения от 54 до 66 Гр; 99% пациентов одновременно получали химиотерапию на основе препаратов платины (55% на основе цисплатина, 42% на основе карбоплатина, а 2% перешли с цисплатина на карбоплатин).

Заранее установленный промежуточный анализ ОВ, охвативший 299 событий (61% от всей запланированной численности событий), продемонстрировал статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, рандомизированных в группу ИМФИНЗИ, по сравнению с группой плацебо. Заранее установленный промежуточный анализ ВБП, охвативший 371 событие (81% от всей запланированной численности событий), продемонстрировал статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, рандомизированных в группу ИМФИНЗИ, по сравнению с группой плацебо. В таблице 1 и на рисунке обобщены результаты эффективности, полученные в исследовании PACIFIC.

Таблица 2

Результаты эффективности, полученные в исследовании PACIFIC

* В выборке всех пациентов, нуждавшихся в лечении (ITT), у 7 % участников группы ИМФИНЗИ и у 10 % участников группы плацебо по данным BICR не было выявлено признаков заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1.

† Показатели ОВ основаны на результатах промежуточного анализа ОВ, проведённого после того, как в течение 46 месяцев с начала исследования было зарегистрировано 299 смертей пациентов.

‡ Двустороннее р-значение было рассчитано на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по полу, возрасту и анамнезу курения.

§ По сравнению с установленным для промежуточного анализа значением α = 0,00274 (функция затрат Лана-ДеМетса приближается к граничным критериям О'Брайена — Флеминга).

¶ По оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Показатели БВП основаны на результатах промежуточного анализа БВП, проведённого после того, как в течение 33 месяцев с начала исследования было зарегистрировано 371 случай прогрессирования заболевания или смерти.

Þ Оценка распределения методом Пайка.

ß По сравнению с установленным для промежуточного анализа значением α = 0,011035 (функция затрат Лана-ДеМетса приближается к граничным критериям О'Брайена — Флеминга).

Рисунок 2. Кривые общей выживаемости пациентов в исследовании PACIFIC, полученные методом Каплана — Мейера.

Количество пациентов в группе риска

Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ)

Эффективность применения лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином у пациентов с распространенным МКРЛ (рМКРЛ), ранее не получавших лечения, оценивали в ходе рандомизированного, многоцентрового, контролируемого по активному лекарственному средству, открытого исследования CASPIAN (NCT03043872). В исследование включали пациентов с показателем 0 или 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния, подходящих для получения химиотерапии препаратами платины в качестве терапии первой линии при лечении МКРЛ. В исследование включали пациентов с асимптоматическими или пролеченными метастазами в головной мозг. Препарат платины исследователь выбирал по своему усмотрению с учетом рассчитанного клиренса креатинина. В исследование не включали пациентов, ранее получавших лучевую терапию опухолей органов грудной клетки; имевших в анамнезе активный первичный иммунодефицит, аутоиммунные заболевания, включая паранеопластический синдром, активные или перенесенные задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания; получавших системные иммуносупрессоры в 14-дневный период до введения первой дозы исследуемого лекарственного средства, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов.

Рандомизацию стратифицировали по запланированному препарату платины в 1-м цикле лечения (карбоплатин или цисплатин).

Для оценки эффективности при рМКРЛ сравнивали следующие схемы лечения:

• ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг и, по выбору исследователя, карбоплатин (AUC 5 ч или 6 мг/мл/мин) или цисплатин (75–80 мг/м²) в день 1, а также этопозид (80–100 мг/м²) внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, после чего применяли ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых проявлений токсичности, или
• по выбору исследователя, карбоплатин (AUC 5 или 6 мг/мл/мин) или цисплатин (75–80 мг/м²) в день 1, а также этопозид (80–100 мг/м²) внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение 6 циклов. После завершения химиотерапии по усмотрению исследователя проводили профилактическое облучение черепа (ПОЧ).

Применение лекарственного средства ИМФИНЗИ в качестве монотерапии разрешалось и после прогрессирования заболевания, если клиническое состояние было стабильным и, по мнению исследователя, пациент получал от этого клиническую пользу.

Основным критерием эффективности был показатель общей выживаемости (ОВ) при применении лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией по сравнению с применением только химиотерапии. Дополнительными критериями эффективности были оцениваемые исследователем показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективного ответа (ЧОО) согласно Критериям оценки ответа на лечение солидных опухолей (RECIST) 1.1.

Характеристики выборки пациентов были следующими: средний возраст — 63 года (диапазон: 28–82); 40 % — возраст ≥ 65 лет; 70 % — мужчины; 84 % — представители европеоидной расы, 15 % — монголоидной и 0,9 % — негроидной; 65 % — 1 балл по шкале ВОЗ / ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная кооперативная онкологическая группа) для оценки общего состояния; 93 % — бывшие/активные курильщики. На исходном уровне 90 % пациентов имели заболевание IV стадии, а 10 % — метастазы в головной мозг. В целом 25 % пациентов получали цисплатин, а 74 % — карбоплатин. Из группы применения только химиотерапии 57 % пациентов прошли 6 циклов химиотерапии, а 8 % пациентов получили ПОЧ.

Данные по ОВ приведены в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3

Данные по общей выживаемости в исследовании CASPIAN

* На момент планового промежуточного анализа было зарегистрировано 336 случаев НЯ (79 % от всего запланированного количества событий), а граничное значение для заявления эффективности (0,0178) было установлено на основе альфа-растрачной функции Ланна—ДеМецца с граничными критериями О’Брайена—Флеминга.

† Анализ проводили с помощью стратифицированного критерия логрангового теста с поправкой на запланированную терапию препаратами платины в 1-м цикле (карбоплатин или цисплатин), а также с применением коэффициента ранговой корреляции.

Рисунок 3. Кривые общей выживаемости пациентов в исследовании CASPIAN, полученные методом Каплана—Мейера.

При оценке исследователем (96 % от всей запланированной частоты событий) отношение рисков (ОР) составило 0,78 (95 % ДИ: 0,65–0,94), медиана ВБП — 5,1 месяца (95 % ДИ: 4,7–6,2) в группе применения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией и 5,4 месяца (95 % ДИ: 4,8–6,2) в группе применения только химиотерапии. Оцененная исследователем подтвержденная ЧОВ составила 68 % (95 % ДИ: 62–73 %) в группе применения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией и 58 % (95 % ДИ: 52–63 %) в группе применения только химиотерапии.

В исследовательском подгрупповом анализе ВЫ в зависимости от запланированной химиотерапии препаратами платины, применённой в 1-м цикле, ОР составил 0,70 (95 % ДИ 0,55–0,89) у пациентов, получавших карбоплатин, и 0,88 (95 % ДИ 0,55–1,41) у пациентов, получавших цисплатин.

Рак желчевыводящих путей (РЖП)

Эффективность лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с гемцитабином и цисплатином у пациентов с местно-распространённым или метастатическим РЖП изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании TOPAZ-1 (NCT03875235), в которое было включено 685 пациентов с гистологически подтверждённым местно-распространённым нерезектабельным или метастатическим РЖП, ранее не получавших системную терапию. Критериям включения в исследование соответствовали пациенты с рецидивом заболевания через >6 месяцев после хирургического вмешательства и/или завершения адъювантной терапии. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 и 1 и по меньшей мере одно целевое очаговое поражение по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. В исследование не включали пациентов с: ампулярной карциномой; активными или ранее документированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями; ВИЧ-инфекцией или активными инфекциями, включая туберкулёз или гепатит С; текущим или предыдущим применением иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до введения первой дозы ИМФИНЗИ.

Рандомизация была стратифицирована по статусу заболевания (рецидивное по сравнению с первоначально нерезектабельным) и локализации первичной опухоли (внутрипеченочная холангиокарцинома [ВПХК] по сравнению с внепеченочной холангиокарциномой [ВПХК] и по сравнению с раком желчного пузыря [РЖП]). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:

• ИМФИНЗИ 1500 мг в день 1 + гемцитабин 1000 мг/м² и цисплатин 25 мг/м² в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла — до 8 циклов с последующим применением ИМФИНЗИ 1500 мг каждые 4 недели

или

• плацебо в день 1 + гемцитабин 1000 мг/м² и цисплатин 25 мг/м² в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла — до 8 циклов, затем плацебо каждые 4 недели.

Терапию лекарственным средством ИМФИНЗИ или применение плацебо продолжали до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых проявлений токсичности. Лечение после прогрессирования заболевания разрешалось, если клиническое состояние было стабильным и пациент, по мнению исследователя, получал от этого клиническую пользу.

Основным показателем эффективности была общая выживаемость (ОВ). Дополнительными критериями эффективности были: выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя, частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПО). Оценку опухоли проводили каждые 6 недель в течение первых 24 недель после даты рандомизации, а затем каждые 8 недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания.

Характеристика исследуемой популяции была следующей: 50 % мужчин, средний возраст 64 года (диапазон 20–85 лет), 47 % в возрасте от 65 лет; 56 % — представителей монголоидной расы, 37 % — европеоидной, 2 % — негроидной или афроамериканцев, 0,1 % — американских индейцев или коренных жителей Аляски и 4 % — других; 51 % пациентов имели функциональный статус по шкале ECOG 1; первичная локализация опухоли — ВПХК 56 %, ВПХК 18 % и РЖП 25 %; у 20 % пациентов был рецидив заболевания; у 86 % пациентов было метастатическое, а у 14 % — местно-распространённое заболевание.

На момент проведения предварительно запланированного промежуточного анализа было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей ОВ и ВБП у пациентов, рандомизированных в группу применения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой плацебо в комбинации с химиотерапией. В таблице 4 обобщены результаты эффективности, полученные в исследовании TOPAZ-1.

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в исследовании TOPAZ-1

* Медиана, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, с 95 % ДИ, полученным по методу Броукмейера — Кроули.

† На основании модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по статусу заболевания и локализации первичной опухоли.

‡ Двустороннее p-значение было рассчитано на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по сравнению с границей уровня значимости альфа 0,030.

§ Двустороннее p-значение было рассчитано на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по сравнению с границей уровня значимости альфа 0,048.

Оценка исследователя ОВ составила 27 % (95 % ДИ: 22–32 %) в группе применения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией и 19 % (95 % ДИ: 15–23 %) в группе применения только химиотерапии.

Рисунок 4. Кривая Каплана — Мейера для ОВ в исследовании TOPAZ-1

Фармакокинетика.

Фармакокинетику (ФК) дурвалумаба в качестве монопрепарата изучали у пациентов при дозах от 0,1 мг/кг (что составляет 0,01 от утверждённой рекомендуемой дозы) до 20 мг/кг (что в 2 раза превышает утверждённую рекомендуемую дозу), при этом препарат вводили один раз каждые две, три или четыре недели.

Концентрация препарата в плазме крови увеличивалась более чем пропорционально дозе при введении доз <3 мг/кг (что составляет 0,3 от утверждённой рекомендуемой дозы) и пропорционально дозе при введении доз ≥3 мг/кг каждые две недели. Равновесная концентрация достигалась приблизительно через 16 недель.

Фармакокинетика дурвалумаба является аналогичной при оценке как при применении препарата в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.

Распределение

Среднее геометрическое (% коэффициент вариации [CV %]) значение объёма распределения в равновесном состоянии составило 5,6 л (18%).

Выведение

Клиренс дурвалумаба со временем снижается, его среднее максимальное снижение (CV %) по сравнению с исходными значениями составляет приблизительно 23% (57%), что приводит к среднему геометрическому (CV %) клиренсу в равновесном состоянии (CLss) 8,2 мл/ч (39%) на 365-й день терапии; снижение CLss не считается клинически значимым. Среднее геометрическое (CV %) конечного периода полувыведения с учётом исходных показателей клиренса составляло приблизительно 18 (24%) дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике дурвалумаба в зависимости от возраста (19–96 лет), массы тела (31–149 кг), пола, расы (представители европеоидной, негроидной, монголоидной расы, коренные жители Гавайских островов, жители тихоокеанских островов или американские индейцы), концентрации альбумина (4–57 г/л), концентрации лактатдегидрогеназы (18–15 800 Ед/л), концентрации креатинина, концентрации растворимого PD-L1 (67–3 470 пг/мл), типа опухоли (НМРЛ, МРЛ и РЖК), нарушений функции органов различной степени тяжести, включая лёгкую и умеренную степень почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 30 до 89 мл/мин), лёгкую и умеренную степень печеночной недостаточности (билирубин ≤ 3 × ВГН (верхняя граница нормы) и при любой активности АСТ (аспартатаминотрансферазы)), или функционального статуса по шкале ECOG/ВОЗ, выявлено не было. Влияние тяжёлой степени почечной недостаточности (КК 15–29 мл/мин) или тяжёлой степени печеночной недостаточности (концентрация билирубина > 3 × ВГН при любой активности АСТ) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого

• Препарат ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией, включающей препараты платины, в качестве неоадъювантной терапии с последующим применением препарата ИМФИНЗИ в режиме монотерапии в адъювантном режиме после хирургического вмешательства показан для лечения взрослых пациентов с резектабельным (опухоли размером ≥ 4 см и/или поражение лимфатических узлов) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и отсутствием известных мутаций гена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor (EGFR)) или реаранжировок гена киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase (ALK)).
• ИМФИНЗИ показан для лечения пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, если заболевание не прогрессировало после проведения одновременной химиотерапии с использованием препаратов платины и лучевой терапии.

Мелкоклеточный рак легкого

ИМФИНЗИ в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином показан в качестве терапии первой линии при распространенном мелкоклеточном раке легкого (пМРЛ) у взрослых пациентов.

Рак желчевыводящих путей

ИМФИНЗИ в комбинации с гемцитабином и цисплатином показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей (РЖП).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение системных кортикостероидов или иммуносупрессоров до начала лечения дурвалумабом, за исключением физиологических доз системных кортикостероидов (≤ 10 мг/сут преднизолона или других кортикостероидов), не рекомендуется из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Официальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводились.

Поскольку основной путь выведения дурвалумаба заключается в катаболизме белка в ретикулоэндотелиальной системе или в опосредованном мишенью распределении, лекарственные взаимодействия не ожидаются при метаболизме препарата.

Особенности применения.

Иммуноопосредованные побочные реакции

ИМФИНЗИ — это моноклональное антитело, относящееся к классу лекарственных средств, которые связываются с рецепторами запрограммированной смерти-1 (PD-1) или с лигандом PD-1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1, тем самым устраняя подавление иммунного ответа, что потенциально может нарушать периферическую толерантность и индуцировать иммуноопосредованные побочные реакции. В разделе «Особенности применения» перечислены не все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, в частности тяжелые или летальные, могут развиваться в любой системе органов или тканях. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любой момент после начала лечения блокирующими антителами к PD-1/PD-L1. Хотя обычно иммуноопосредованные побочные реакции проявляются во время лечения блокирующими антителами к PD-1/PD-L1, они также могут возникать после прекращения применения таких антител.

Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций крайне важно для обеспечения безопасного применения блокирующих антител к PD-1/PD-L1. Необходим тщательный мониторинг симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями иммуноопосредованных побочных реакций. Следует оценивать уровни печеночных ферментов, креатинина и функцию щитовидной железы до начала лечения и периодически в ходе терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной побочной реакции необходимо провести соответствующее обследование пациента для исключения альтернативной причины, включая инфекцию. Необходимо своевременно назначить лечение и, при необходимости, привлечь специалистов.

Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). В целом, если необходимо приостановить или прекратить терапию препаратом ИМФИНЗИ, назначают системные кортикостероиды (1–2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента) до снижения тяжести проявлений до 1 степени или легче, после чего начинают постепенное снижение дозы стероида, которое продолжают не менее 1 месяца. Рассматривают вопрос о назначении других системных иммуносупрессоров пациентам, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидами.

Клинические рекомендации по лечению побочных реакций, проявляющихся токсичностью, при которых не обязательно назначать системные стероиды (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота развития пневмонита выше у пациентов, ранее получавших лучевую терапию грудной клетки.

Пациенты, недавно не получавшие лучевую терапию

У пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ в клинических исследованиях, где в целом не применялась лучевая терапия непосредственно перед началом терапии ИМФИНЗИ, частота развития иммуноопосредованного пневмонита составила 2,4 % (34/1414), включая летальные побочные реакции (< 0,1 %) и побочные реакции 3–4 степени тяжести (0,4 %). Побочные реакции прошли у 15 из 28 пациентов и привели к полной отмене препарата у 5 пациентов. Назначение системных кортикостероидов потребовалось 19 пациентам (19/34) с пневмонитом, которые не получали химиолучевую терапию перед началом лечения ИМФИНЗИ.

Пациенты, недавно получавшие лучевую терапию

Частота развития пневмонита (включая лучевой пневмонит) у пациентов с нерезектабельным НДРЛ III стадии после радикальной химиолучевой терапии в течение 42 дней до начала лечения ИМФИНЗИ в исследовании PACIFIC составила 18,3 % (87/475) у пациентов, получавших ИМФИНЗИ, и 12,8 % (30/234) у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших ИМФИНЗИ (475), 1,1 % побочных реакций были летальными, а 2,7 % — побочными реакциями 3 степени тяжести. Побочные реакции прошли у 50 из 87 пациентов и привели к полной отмене препарата у 27 пациентов.

Назначение системных кортикостероидов потребовалось 64 пациентам (64/87) с пневмонитом, получавшим химиолучевую терапию перед началом лечения ИМФИНЗИ, при этом 2 пациента нуждались в назначении инфликсимаба при применении высоких доз стероидов.

Когда радикальная химиолучевая терапия не применялась перед началом лечения ИМФИНЗИ, частота развития и степень тяжести иммуноопосредованного пневмонита были схожими у пациентов с различными видами рака в объединенной выборке данных, получавших ИМФИНЗИ в виде монотерапии, и у пациентов с пДРЛ или РЖШ при применении в комбинации с химиотерапией.

Иммуноопосредованный колит

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованный колит, который часто ассоциируется с диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммуноопосредованным колитом, резистентным к лечению кортикостероидами. При колите, резистентном к лечению кортикостероидами, следует рассмотреть вопрос о повторном обследовании инфекционистом для исключения альтернативных причин.

Иммуноопосредованный колит возникал у 2 % (37/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1 %) и 3 степени (0,4 %) тяжести. Побочные реакции прошли у 27 из 37 пациентов и привели к полной отмене препарата у 8 пациентов. Все пациенты с иммуноопосредованным колитом нуждались в назначении системных кортикостероидов, при этом 2 пациента (2/37) нуждались в назначении других иммуносупрессоров (например, инфликсимаба, микофенолата).

Иммуноопосредованный гепатит

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованный гепатит.

Иммуноопосредованный гепатит возникал у 2,8 % (52/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая летальные побочные реакции (0,2 %), побочные реакции 4 степени (0,3 %) и 3 степени тяжести (1,4 %). Побочные реакции прошли у 21 из 52 пациентов и привели к полной отмене препарата ИМФИНЗИ у 6 пациентов. Назначение системных кортикостероидов потребовалось всем пациентам с иммуноопосредованным гепатитом, при этом 2 пациента (2/52) нуждались в назначении микофенолата при высоких дозах стероидов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

ИМФИНЗИ может вызывать первичную или вторичную недостаточность коры надпочечников. При надпочечниковой недостаточности 2 степени или выше необходимо начинать симптоматическую терапию, включая заместительную гормональную терапию, если есть клинические показания. Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность возникала у 0,5 % (9/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (< 0,1 %). Надпочечниковая недостаточность прошла у 1 из 9 пациентов и не привела к полной отмене ИМФИНЗИ ни у одного пациента. Все пациенты с недостаточностью коры надпочечников нуждались в назначении системных кортикостероидов. У большинства из них продолжалось применение системных кортикостероидов.

Гипофизит

ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острой симптоматикой, связанной с объемным эффектом в полости черепа, например головной болью, фотофобией или выпадением полей зрения. Гипофизит может быть причиной гипопитуитаризма. Назначают симптоматическую терапию, включая заместительную гормональную терапию, если есть клинические показания. Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипофизит/гипопитуитаризм 3 степени возникал у < 0,1 % (1/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ. Эти пациенты получали системные кортикостероиды. Это явление не привело к полной отмене ИМФИНЗИ.

Нарушения функции щитовидной железы

ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может развиваться после гипертиреоза. Назначают заместительную гормональную терапию при гипотиреозе или начинают медикаментозную терапию гипертиреоза, если есть клинические показания. Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или прекращают в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тиреоидит. Иммуноопосредованный тиреоидит возникал у 0,5 % (9/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (< 0,1 %).

Побочные реакции прошли у 4 из 9 пациентов и привели к полной отмене препарата у 1 пациента. Назначение системных кортикостероидов потребовалось 3 пациентам (3/9) с иммуноопосредованным тиреоидитом, при этом 8 пациентов (8/9) нуждались в эндокринной терапии.

Гипертиреоз. Иммуноопосредованный гипертиреоз возникал у 2,1 % (39/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ. Реакции прошли у 30 из 39 пациентов и не привели к отмене ИМФИНЗИ ни у одного пациента. Назначение системных кортикостероидов потребовалось 9 пациентам (9/39) с иммуноопосредованным гипертиреозом, при этом 35 пациентов (35/39) нуждались в эндокринной терапии.

Гипотиреоз. Иммуноопосредованный гипотиреоз возникал у 8,3 % (156/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (< 0,1 %). Побочные реакции прошли у 31 из 156 пациентов и не привели к отмене ИМФИНЗИ ни у одного пациента. Назначение системных кортикостероидов потребовалось 11 пациентам (11/156), и большинству пациентов (152/156) требовалась длительная заместительная терапия тиреоидным гормоном.

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом.

Необходимо контролировать пациентов на предмет выявления признаков гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При наличии клинических показаний следует начать лечение инсулином. Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от степени тяжести симптомов сахарного диабета (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3 степени тяжести возникал у < 0,1 % (1/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ. Этот пациент нуждался в длительной инсулинотерапии, и прием препарата ИМФИНЗИ был полностью прекращен. Еще у двух пациентов (0,1 %, 2/1889) наблюдалась гипергликемия, требовавшая инсулинотерапии, и она сохранялась в период отчетности.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Иммуноопосредованный нефрит возникал у 0,5 % (10/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (< 0,1 %). Побочные реакции прошли у 5 из 10 пациентов и привели к полной отмене препарата у 3 пациентов. Все пациенты с иммуноопосредованным нефритом нуждались в назначении системных кортикостероидов.

Иммуноопосредованные дерматологические реакции

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать иммуноопосредованные высыпания или дерматит (включая пемфигоид). У пациентов, получавших блокирующие антитела к PD-1/L-1, сообщалось о развитии эксфолиативного дерматита, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (МРЕСП) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН). Топические смягчающие средства и/или топические кортикостероиды могут быть приемлемыми для лечения неэксфолиативных высыпаний легкой или средней степени. Применение ИМФИНЗИ временно приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные высыпания или дерматит возникали у 1,8 % (34/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (0,4 %). Побочные реакции прошли у 19 из 34 пациентов и привели к полной отмене препарата у 2 пациентов. Все пациенты с иммуноопосредованными высыпаниями или дерматитом нуждались в назначении системных кортикостероидов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Перечисленные ниже клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали с частотой менее 1 % у пациентов, получавших ИМФИНЗИ, или о них сообщалось при применении других блокирующих антител к PD-1/PD-L1.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: миокардит, перикардит, васкулит.

Со стороны нервной системы: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострения), поперечный миелит, синдром Гийена – Барре, парезы нервов, аутоиммунная нейропатия.

Со стороны органов зрения: увеит, ирит и другие токсические проявления в виде воспаления структур глаза. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Может развиваться нарушение зрения различной степени тяжести, включая слепоту. При развитии увеита в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями следует провести дифференциальную диагностику синдрома, подобного синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку может возникнуть необходимость в лечении системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с этим последствия, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Другое (со стороны системы крови/иммунной системы): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа (лимфаденит Кикути), саркоидоз, иммунная тромбоцитопения, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение другого трансплантата (включая трансплантат роговицы).

Инфузионные реакции

Препарат ИМФИНЗИ может вызывать тяжелые или угрожающие жизни инфузионные реакции.

Следует контролировать появление симптомов инфузионных реакций. Необходимо временно приостановить, снизить скорость введения или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии инфузионных реакций 1 или 2 степени тяжести следует рассмотреть возможность проведения медикаментозной подготовки пациента с последующим введением дозы ИМФИНЗИ.

Инфузионные реакции возникали у 2,2 % (42/1889) пациентов, получавших ИМФИНЗИ, включая побочные реакции 3 степени тяжести (0,3 %).

Осложнения аллогенной ТГСК после лечения ИМФИНЗИ

У пациентов, которым проводят аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения блокирующими антителами к PD-1/L-1, могут развиваться серьезные осложнения, включая летальные. Осложнения, связанные с трансплантатом, включают надострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, веноокклюзионное заболевание (ВОЗ) печени после кондиционирования сниженной интенсивности, а также фебрильный синдром, требующий терапии стероидами (без выявленного инфекционного возбудителя). Эти осложнения могут возникать несмотря на промежуточную терапию между блокатором PD-1/L-1 и аллогенной ТГСК.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков осложнений, связанных с трансплантатом, и немедленно вмешаться. Следует учитывать пользу и риски лечения блокирующими антителами к PD-1/L-1 до или после аллогенной ТГСК.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия и данных исследований на животных препарат ИМФИНЗИ может оказывать вредное влияние на развитие плода, если его будет применять беременная женщина. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение дурвалумаба беременным макакам яванским с начала органогенеза до родов включительно приводило к увеличению частоты преждевременных родов, гибели плода и смерти недоношенных новорожденных. Обязательно сообщите беременным о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 месяцев после получения последней дозы этого препарата (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты пожилого возраста

Из 476 пациентов, получавших лечение препаратом ИМФИНЗИ в исследовании PACIFIC, 45 % были в возрасте ≥ 65 лет, а 7,6 % — ≥ 75 лет. В целом, различий в безопасности или эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами не было выявлено. В исследовании PACIFIC не было достаточного количества пациентов в возрасте ≥ 75 лет, чтобы можно было оценить, отличается ли их ответ на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.

У пациентов с пДРЛ, получавших препарат ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией, безопасность и эффективность были схожими как для пациентов в возрасте до 65 лет, так и для пациентов в возрасте старше 65 лет. Среди 265 пациентов с пДРЛ 101 (38 %) пациентов были старше 65 лет, а 19 (7,2 %) — старше 75 лет.

Среди 338 пациентов с РЖШ, получавших препарат ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией в исследовании TOPAZ-1, 158 (47 %) пациентов были старше 65 лет, а 38 (11 %) — старше 75 лет. Общих различий в безопасности или эффективности препарата ИМФИНЗИ между пациентами старше 65 лет и более молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Краткое описание риска

С учетом механизма действия и данных исследований на животных препарат ИМФИНЗИ может оказывать вредное влияние на развитие плода, если его будет применять беременная женщина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные о применении препарата ИМФИНЗИ беременными женщинами отсутствуют.

В исследованиях репродуктивной функции на животных введение дурвалумаба беременным макакам яванским с момента подтверждения беременности до родов включительно при концентрациях в плазме крови, примерно в 6–20 раз превышающих концентрации при введении рекомендованной клинической дозы 10 мг/кг (определялись по площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация — время» (AUC)), приводило к увеличению частоты преждевременных родов, гибели плода и смерти недоношенных новорожденных (см. подраздел «Данные исследований на животных»). Известно, что человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1) проходит плацентарный барьер, поэтому дурвалумаб может проникать от беременной женщины к развивающемуся плоду. Следует обязательно сообщить беременным женщинам о потенциальных рисках для плода.

В общей популяции США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Как сообщается в публикациях, сигнальный путь PD-1/PD-L1 играет ключевую роль в сохранении беременности, поскольку поддерживает иммунологическую толерантность беременной женщины к плоду. У мышей на аллогенных моделях беременности было показано, что нарушение сигнального пути PD-L1 приводит к увеличению частоты гибели плода. Влияние дурвалумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали в исследованиях репродуктивной функции на макаках яванских. Дурвалумаб вводили с момента подтверждения беременности до родов включительно, при этом концентрации препарата в плазме крови были примерно в 6–20 раз выше, чем при введении клинической дозы 10 мг/кг (определялись по площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация — время» (AUC)). Введение дурвалумаба приводило к преждевременным родам, потере плода (аборт и мертворождение) и увеличению смертности новорожденных. Дурвалумаб обнаруживался в плазме крови новорожденных в 1-й день после родов, что означает, что дурвалумаб может проходить через плаценту. С учетом механизма действия препарата влияние дурвалумаба на плод может увеличивать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушать нормальный иммунный ответ и вызывать иммуноопосредованные расстройства, наблюдавшиеся у мышей с заблокированными генами синтеза PD-1.

Женщины, кормящие грудью

Краткое описание риска

На данный момент нет информации о наличии дурвалумаба в грудном молоке человека, о его влиянии на грудных детей или о влиянии на выработку молока. Человеческие IgG1 выделяются в грудное молоко человека. Дурвалумаб обнаруживался в молоке кормящих грудью макак яванских и был связан с преждевременной смертью новорожденных (см. подраздел «Данные»).

Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у грудных детей женщинам следует порекомендовать не кормить грудью во время терапии ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 месяцев после получения последней дозы этого препарата.

Данные

У макак яванских, кормивших грудью, после введения дурвалумаба с момента подтверждения беременности до родов включительно его концентрация в грудном молоке составляла 0,15 % от концентрации в плазме крови матери; при этом концентрации препарата в плазме были примерно в 6–20 раз выше, чем при введении рекомендованной клинической дозы 10 мг/кг (по AUC). Введение дурвалумаба приводило к преждевременной смерти новорожденных.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Препарат ИМФИНЗИ может оказывать вредное влияние на развитие плода, если его будет применять беременная женщина (см. раздел «Беременность»).

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратом ИМФИНЗИ необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Контрацепция

Женщины

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 месяцев после получения последней дозы этого препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что дурвалумаб повлияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако при возникновении побочных реакций, влияющих на способность к концентрации и скорость реакции, пациентам следует порекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство ИМФИНЗИ вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут после разведения.

Рекомендуемые дозы для лечения в случае неоадъювантной и адъювантной терапии резектабельного недроебноклеточного рака

Пациенты с массой тела ≥ 30 кг

Неоадъювантная терапия: ИМФИНЗИ 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели в течение до 4 циклов до хирургического вмешательства; адъювантная терапия: ИМФИНЗИ 1500 мг в виде монотерапии каждые 4 недели в течение до 12 циклов после хирургического вмешательства.

Пациенты с массой тела < 30 кг

Неоадъювантная терапия: ИМФИНЗИ 20 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией* до 4 циклов до хирургического вмешательства; адъювантная терапия: ИМФИНЗИ 20 мг/кг каждые 4 недели до 12 циклов в виде монотерапии после хирургического вмешательства.

Лекарственное средство применяют до прогрессирования заболевания, делающего невозможным радикальное хирургическое вмешательство, рецидива, развития неприемлемой токсичности или максимум 12 циклов после хирургического вмешательства.

Рекомендуемые дозы для лечения нерезектабельного НДРЛ III стадии

Пациенты с массой тела 30 кг и более: 10 мг/кг каждые 2 недели или 1500 мг каждые 4 недели. Пациенты с массой тела менее 30 кг: 10 мг/кг каждые 2 недели.

Лекарственное средство применяют до прогрессирования заболевания, появления неприемлемых проявлений токсичности или в течение максимум 12 месяцев.

Рекомендуемые дозы для лечения пДРЛ

Пациенты с массой тела 30 кг и более: 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов, далее — 1500 мг каждые 4 недели в виде монотерапии.

Пациенты с массой тела менее 30 кг: 20 мг/кг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов, далее — 10 мг/кг каждые 2 недели в виде монотерапии.

Рак желчевыводящих путей (РЖП)

Пациенты с массой тела 30 кг и более: 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 8 циклов, далее — 1500 мг каждые 4 недели в виде монотерапии.

Пациенты с массой тела менее 30 кг: 20 мг/кг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 8 циклов, далее — 20 мг/кг каждые 4 недели в виде монотерапии.

Лечение необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

*Лекарственное средство ИМФИНЗИ вводят до химиотерапии в тот же день. Данные о рекомендуемой дозировке лекарственного средства, применяемого в комбинации с лекарственным средством ИМФИНЗИ, смотрите в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Не рекомендуется снижать дозу лекарственного средства.

В целом лечение ИМФИНЗИ прекращают при тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных побочных реакциях. Полное прекращение лечения ИМФИНЗИ проводят при угрожающих жизни (4 степени) иммуноопосредованных побочных реакциях, рецидивирующих тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных реакциях, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности снизить дозу кортикостероидов до уровня 10 мг в сутки или менее (преднизолона или его эквивалента) в течение 12 недель с момента начала терапии кортикостероидами.

Коррекция дозы ИМФИНЗИ в связи с развитием побочных реакций, требующих лечения, отличающегося от лечения по этим общим клиническим рекомендациям, описана в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендуемые коррекции дозы при возникновении побочных реакций

АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ЛРЕСП — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями; ССД — синдром Стивенса – Джонсона; ТЕН — токсический эпидермальный некролиз; ВМН — верхняя граница нормы.

* Общие критерии терминологии для обозначения побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) США, версия 4.03.

† Возобновление лечения пациентов с полной или частичной регрессией (0–1 степень) после постепенного снижения дозы кортикостероидов. Полная отмена терапии лекарственным средством, если полная или частичная регрессия не наступает в течение 12 недель с начала лечения стероидами или невозможно снизить дозу преднизолона (или его эквивалента) до 10 мг в сутки или ниже в течение 12 недель с начала лечения стероидами.

‡ Если уровень АСТ или АЛТ меньше или равен ВМН на исходном уровне у пациентов с поражением печени, необходимо приостановить или полностью прекратить лечение ИМФИНЗИ в соответствии с рекомендациями по гепатиту без поражения печени.

Приготовление и введение раствора

Приготовление

• Перед введением визуально проверьте лекарственное средство на наличие механических включений и изменение цвета, если раствор и упаковка позволяют это сделать. Утилизируйте флакон, если раствор мутный или изменил цвет, или в нем присутствуют видимые частицы.
• Не взбалтывайте флакон.
• Наберите из флакона(-ов) необходимый объем лекарственного средства ИМФИНЗИ и добавьте его в емкость для внутривенных инфузий, содержащую 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Смешайте полученный разведенный раствор путем осторожного переворачивания емкости. Не взбалтывайте этот раствор. Окончательная концентрация разведенного раствора должна быть от 1 мг/мл до 15 мг/мл.
• Утилизируйте частично использованные или пустые флаконы с лекарственным средством ИМФИНЗИ.

Хранение раствора для инфузий

• ИМФИНЗИ не содержит консервантов.
• Раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор для инфузий не будет вводиться сразу и его необходимо хранить, общее время от момента приготовления до завершения инфузии не должно превышать:
  • 28 дней при хранении в холодильнике при температуре от 2° до 8 °C;
  • 8 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °C.
• Не замораживать.
• Не взбалтывать.

Введение

Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение более чем 60 минут через инфузионную систему, содержащую стерильный фильтр с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм для связывания низкомолекулярных белков.

Нельзя вводить другие лекарственные средства через ту же инфузионную систему.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ИМФИНЗИ у детей до настоящего времени не установлены.

Передозировка.

Информация о передозировке лекарственным средством ИМФИНЗИ отсутствует.

Побочные реакции.

Ниже приведенные побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения» данной инструкции для медицинского применения:

• Иммунноопосредованные побочные реакции;
• Реакции, связанные с инфузией.

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций при применении конкретного лекарственного средства в клинических исследованиях нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях других лекарственных средств; поэтому полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают применение лекарственного средства ИМФИНЗИ у 1889 пациентов в исследовании PACIFIC (рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, включавшее 475 пациентов с НМРЛ III стадии), в исследовании Study 1108 (открытое, неконтролируемое, многоцентровое исследование, включавшее 970 пациентов с распространенными солидными опухолями) и в дополнительном открытом неконтролируемом исследовании, включавшем 444 пациента с метастатическим раком легкого, для лечения которого дурвалумаб пока не зарегистрирован. Во всех этих исследованиях лекарственное средство ИМФИНЗИ вводили в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Из 1889 пациентов 38 % получали лечение в течение ≥6 месяцев, а 18 % — в течение ≥12 месяцев. Данные также отражают применение лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией у 265 пациентов в исследовании CASPIAN (рандомизированное, открытое исследование с участием пациентов с экстрахлорным мелкоклеточным раком легкого), а также у 338 пациентов в исследовании TOPAZ-1 (рандомизированное двойное слепое исследование у пациентов с холангиокарциномой). В исследованиях CASPIAN и TOPAZ-1 лекарственное средство ИМФИНЗИ вводили в дозе 1500 мг каждые 3 или 4 недели.

Данные, описанные в этом разделе, отражают применение лекарственного средства ИМФИНЗИ пациентам с НМРЛ III стадии, участвовавшим в исследовании PACIFIC, пациентам с экстрахлорным мелкоклеточным раком легкого, участвовавшим в исследовании CASPIAN, и пациентам с холангиокарциномой, участвовавшим в исследовании TOPAZ-1.

Немелкоклеточный рак легкого

Неоадъювантная и адъювантная терапия резектабельного немелкоклеточного рака легкого — исследование AEGEAN

Оценка безопасности применения лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с неоадъювантной платиносодержащей химиотерапией с последующим хирургическим вмешательством и продолжением монотерапии препаратом ИМФИНЗИ в адъювантном режиме после операции проводилась в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании AEGEAN с участием пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легкого (стадия IIA–IIIB по классификации злокачественных опухолей AJCC, 8-е издание), плоскоклеточным или неплоскоклеточным раком легкого), см. раздел «Фармакологические свойства».

Данные по безопасности имеются для 799 пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией (n = 401) или плацебо в комбинации с химиотерапией (n = 398).

Медиана продолжительности применения ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 3 недели на этапе неоадъювантной терапии составила 12 недель (диапазон: от 0 до 19 недель). Медиана продолжительности применения ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели на этапе адъювантной терапии составила 37 недель (диапазон: от 4 до 67 недель). Медиана возраста пациентов, получавших ИМФИНЗИ, составила 65 лет (диапазон: от 30 до 88 лет), пациенты в возрасте от 65 лет — 52 %, от 75 лет — 12 %; мужчины — 65 %; пациенты европеоидной расы — 54 %, монголоидной расы — 41 %, негроидной расы — 1 %, других рас — 3 %; латиноамериканцы и испаноязычные пациенты — 17 %.

Наиболее частыми побочными реакциями (возникавшими у ≥ 20 % пациентов) были анемия, тошнота, запор, утомление, боли в скелетно-мышечной системе и сыпь.

В таблице 6 приведены побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 6

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, участвовавших в исследовании AEGEAN

* Включает колит, диарею, энтерит и проктит.

† Включает усталость и астению.

Þ Включает дерматит, акнеформный дерматит, лекарственную сыпь, экзему, астеатотическую экзему, эритему, синдром пальмарной эритродизестезии, пемфигоид, сыпь, эритематозную, макулярную, макулопапулезную, папулезную, зудящую и пустулезную сыпь, шелушение кожи и крапивницу.

ß Включает артралгию, артрит, боль в спине, боль в костях, боль в груди, мускулоскелетную боль в груди, мускулоскелетную боль, мускулоскелетный дискомфорт, мускулоскелетную скованность, миалгию, боль в шее, немышечную боль в груди, боль в конечностях и боль в спине.

α Включает дизестезию, гипестезию, невралгию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

¶ Включает повышение уровня тиреотропного гормона в крови и гипотиреоз.

Включает инфекцию нижних дыхательных путей, абсцесс легких, парараковую пневмонию, аспирационную пневмонию, бактериальную пневмонию, хламидийную пневмонию, криптококковую пневмонию, грибковую пневмонию, псевдомонадную пневмонию, стрептококковую пневмонию, вирусную пневмонию и постпроцедурную пневмонию.

‡ Пять случаев степени тяжести 5 в группе ИМФИНЗИ и четыре случая степени тяжести 5 в группе плацебо.

§ Включает COVID-19 и пневмонию, вызванную COVID-19. Пять случаев степени тяжести 5 в группе ИМФИНЗИ и один случай степени тяжести 5 в группе плацебо.

В таблице 7 приведены отклонения от нормы лабораторных показателей, возникшие у пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 7

Выбранные отклонения от нормы лабораторных показателей (≥ 20 %), ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у участников исследования AEGEAN, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией

*Классифицировано согласно Общим критериям терминологии для обозначения побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) Национального института онкологии (National Cancer Institute (NCI)) США, версия 5.

† Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 349 до 399 в зависимости от количества пациентов с исходным показателем и по меньшей мере одним показателем после лечения.

Þ Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 333 до 398 в зависимости от количества пациентов с исходным показателем и по меньшей мере одним показателем после лечения.

Этап неоадъювантной терапии в исследовании AEGEAN

Всего 401 пациент получал по меньшей мере одну дозу ИМФИНЗИ в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения, и 398 пациентов получали по меньшей мере одну дозу плацебо в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения.

Серьезные побочные реакции возникли у 21 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения; наиболее частыми (≥ 1 %) серьезными побочными реакциями были пневмония (2,7 %), анемия (1,5 %), миелосупрессия (1,5 %), рвота (1,2 %), нейтропения (1 %) и острое поражение почек (1 %). Летальные побочные реакции возникли у 2 % пациентов, в частности смерть от пневмонии, вызванной COVID-19 (0,5 %), сепсис (0,5 %), миокардит (0,2 %), снижение аппетита (0,2 %), кровохарканье (0,2 %) и смерть неуточнённой этиологии (0,2 %).

Окончательно прекратили применение любого исследуемого лекарственного средства из-за побочной реакции 14 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения; наиболее частыми (> 0,5 %) побочными реакциями, приведшими к окончательному прекращению применения любого исследуемого лекарственного средства, были анемия (1,5 %), нейтропения (0,7 %), миелосупрессия (0,7 %) и периферическая сенсорная нейропатия (0,7 %). Окончательно прекратили применение ИМФИНЗИ из-за побочной реакции 6,7 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения; наиболее частыми (≥ 0,5 %) побочными реакциями, приведшими к окончательному прекращению применения ИМФИНЗИ, были периферическая сенсорная нейропатия (0,7 %) и пневмонит (0,5 %).

Из 401 пациента, получавших неоадъювантное лечение ИМФИНЗИ, и 398 пациентов, получавших неоадъювантное лечение плацебо, 1,7 % (n = 7) и 1 % (n = 4) соответственно не прошли хирургическое вмешательство из-за побочных реакций. Побочными реакциями, приведшими к отмене хирургического вмешательства в группе ИМФИНЗИ, были пневмония, вызванная COVID-19, ВИЧ-инфекция, пневмонит, рак предстательной железы, рак толстой кишки, зуд и колит.

Из 325 пациентов, получавших лечение ИМФИНЗИ и которым было проведено хирургическое вмешательство, у 4 % (n = 15) хирургическое вмешательство было отложено (отложенное хирургическое вмешательство — это хирургическое вмешательство, которое проводилось более чем через 40 дней после последней дозы исследуемого лечения, полученного на этапе неоадъювантной терапии) из-за побочных реакций. Из 326 пациентов, получавших плацебо и которым было проведено хирургическое вмешательство, у 4 % (n = 16) хирургическое вмешательство было отложено из-за побочных реакций.

Из 325 пациентов, получавших лечение ИМФИНЗИ и которым было проведено хирургическое вмешательство, 6,5 % (n = 21) не получили адъювантное лечение из-за побочных реакций. Из 326 пациентов, получавших плацебо и которым было проведено хирургическое вмешательство, 5,8 % (n = 19) не получили адъювантное лечение из-за побочных реакций.

Этап адъювантной терапии в исследовании AEGEAN

Всего 265 пациентов в группе ИМФИНЗИ и 254 пациента в группе плацебо получили по меньшей мере одну дозу адъювантного лечения.

Среди пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством ИМФИНЗИ в качестве адъювантного лечения, у 13 % возникли серьезные побочные реакции. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными у > 1 % пациентов, были пневмония (1,9 %), пневмонит (1,1 %) и COVID-19 (1,1 %). На этапе адъювантной терапии возникли четыре летальных побочных реакции: пневмония, вызванная COVID-19, аспирационная пневмония, интерстициальное заболевание легких и аневризма аорты. Окончательно прекратили применение адъювантной терапии ИМФИНЗИ из-за побочной реакции 8 % пациентов. Наиболее частыми (≥ 0,5 %) побочными реакциями, приведшими к окончательному прекращению применения адъювантной терапии ИМФИНЗИ, были пневмонит (1,1 %) и сыпь (0,8 %).

Нерезектабельный НМРЛ III стадии – PACIFIC

Безопасность применения ИМФИНЗИ пациентам с III стадией НМРЛ, прошедшим радикальную химиолучевую терапию в течение 42 дней до начала исследования лекарственного средства, оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PACIFIC. Всего 475 пациентов получали ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели. В это исследование не включали пациентов с прогрессированием заболевания после химиолучевой терапии, с активным или перенесённым в течение 2 лет до начала исследования аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами (см. раздел «Фармакодинамика». Клинические исследования).

Характеристики выборки пациентов были следующими: средний возраст — 64 года (диапазон от 23 до 90 лет), 45 % — в возрасте ≥65 лет, 70 % — мужчины, 69 % — представители европеоидной расы, 27 % — азиаты, 75 % — бывшие курильщики, 16 % — активные курильщики, 51 % имели 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния. Все пациенты прошли радикальную лучевую терапию в соответствии с протоколом, 92 % из них получили суммарную дозу облучения от 54 до 66 Гр. Медиана продолжительности лечения лекарственным средством ИМФИНЗИ составила 10 месяцев (диапазон 0,2–12,6).

15 % пациентов прекратили применение ИМФИНЗИ из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению терапии лекарственным средством ИМФИНЗИ, были пневмонит или лучевой пневмонит — у 6 % пациентов. Серьезные побочные реакции возникли у 29 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, отмечавшимися у не менее чем 2 % пациентов, были пневмонит или лучевой пневмонит (7 %) и пневмония (6 %). Пневмонит/лучевой пневмонит и пневмония со смертельным исходом были зарегистрированы у <2 % пациентов, и эта частота была схожей во всех группах исследования. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥20 % пациентов) были кашель, утомление, пневмонит или лучевой пневмонит, инфекции верхних дыхательных путей, одышка и сыпь.

В таблице 8 обобщены побочные реакции, возникавшие у не менее чем 10 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ.

Таблица 8

Побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов, участвовавших в исследовании PACIFIC

*Включает острый интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, фиброз легких.

†Включает одышку и одышку при физической нагрузке.

‡Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в боку.

§Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.

¶Включает эритематозные, генерализованные, макулярные, макулопапулезные, папулезные, зудящие, пустулезные высыпания, эритему, экзему, сыпь и дерматит.

#Включает генерализованный и локализованный зуд.

ÞВключает астению и усталость.

ßВключает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

àВключает инфекционные заболевания легких, пневмоцистную, аденовирусную, бактериальную, цитомегаловирусную, гемофильную, клебсиеллезную, некротизирующую, пневмококковую и стрептококковую пневмонии.

Другие побочные реакции, возникавшие менее чем у 10 % пациентов, получавших лекарственное средство ИМФИНЗИ: дисфония, дизурия, ночные поты, периферические отеки и повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям. По данным пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях поперечного миелита с частотой «Неизвестно».

В таблице 9 обобщены отклонения от нормы лабораторных показателей, отмечавшиеся не менее чем у 20 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ.

Таблица 9

Отклонения от нормы лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у ≥20 % пациентов в исследовании PACIFIC

*Классифицировано в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) США, версия 4.0.

†При каждой оценке частоты учитывали количество пациентов, у которых были результаты лабораторных анализов, проведённых до начала исследования и по крайней мере один раз во время исследования: в группе ИМФИНЗИ (диапазон: 464–470) и группе плацебо (диапазон: 224–228).

Мелкоклеточный рак лёгкого

Безопасность применения лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином у пациентов с ЭМРЛ, ранее не получавших лечения, оценивали в ходе рандомизированного, открытого, многоцентрового, контролируемого активным лекарственным средством исследования CASPIAN. Всего 265 пациентов получали ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг в комбинации с химиотерапией каждые 3 недели в течение 4 циклов, после чего применяли ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемых проявлений токсичности. В исследование не включали пациентов с активным или перенесённым аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требующими лечения системными кортикостероидами или иммуносупрессорами (см. раздел «Клинические исследования»).

Из 265 пациентов, получавших лекарственное средство ИМФИНЗИ, 49 % получали лечение в течение ≥ 6 месяцев, а 19 % — в течение ≥ 12 месяцев.

Из 266 пациентов, получавших только химиотерапию, 57 % прошли 6 циклов химиотерапии, а 8 % после химиотерапии получили профилактическое облучение черепа (PCI).

В группе лечения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией 7 % пациентов прекратили применение ИМФИНЗИ из-за побочных реакций, включавших пневмонит, гепатотоксичность, нейротоксичность, сепсис, диабетический кетоацидоз и панцитопению (каждая из реакций возникала не более чем у 1 пациента). Серьёзные побочные реакции возникли у 31 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, наблюдавшимися как минимум у 1 % пациентов, были фебрильная нейтропения (4,5 %), пневмония (2,3 %), анемия (1,9 %), панцитопения (1,5 %), пневмонит (1,1 %) и хроническое обструктивное заболевание лёгких (ХОЗЛ) (1,1 %). Летальные побочные реакции возникли у 4,9 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией. Они включали панцитопению, сепсис, септический шок, тромбоз лёгочной артерии, лёгочную эмболию и гепатит (каждая из реакций возникала не более чем у 1 пациента), а также внезапную смерть (2 пациента). Наиболее частыми побочными реакциями (возникавшими у ≥ 20 % пациентов) были тошнота, утомление/астения и алопеция.

В таблице 10 приведены побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 10

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, участвовавших в исследовании CASPIAN

* Включает гипертиреоз и болезнь Базедова.

† Включает эритематозные, генерализованные, макулярные, макулопапулезные, папулезные, зудящие, пустулезные высыпания, эритему, экзему, сыпь и дерматит.

В таблице 11 приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 11

Отклонения лабораторных показателей от нормы, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у ≥20 %* пациентов в исследовании CASPIAN

* Граничные значения частоты определяют по изменению (любой степени) показателя от исходного уровня.

† Классифицировано согласно Общим критериям терминологии для обозначения побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) США, версия 4.03.

‡ При каждой оценке частоты учитывали количество пациентов, у которых были результаты лабораторных анализов, проведённых на исходном уровне и по крайней мере один раз во время исследования: в группе ИМФИНЗИ (диапазон: 258–263) и группе химиотерапии (диапазон: 253–262), за исключением определения уровня магния в группе ИМФИНЗИ + химиотерапия (18) и в группе химиотерапии (16).

§ НМН — нижняя граница нормы.

Рак желчевыводящих путей

Безопасность применения лекарственного средства ИМФИНЗИ в комбинации с гемцитабином и цисплатином при местнораспространённом или метастатическом РЖП оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании TOPAZ-1. Всего 338 пациентов получали ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг в комбинации с гемцитабином и цисплатином каждые 3 недели в течение 8 циклов, после чего применяли ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или появления неприемлемых проявлений токсичности. В исследование не включали пациентов с активными или перенесёнными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, ВИЧ-инфекцией или другими активными инфекциями, включая туберкулёз или гепатит С (см. раздел «Клинические исследования»).

В группе лечения ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией у 6 % пациентов прекратили применение ИМФИНЗИ из-за побочных реакций. Наиболее частыми явлениями, приведшими к прекращению лечения, были сепсис (3 пациента) и ишемический инсульт (2 пациента). Другие явления были распределены по классу систем органов и зарегистрированы по 1 на пациента. Серьёзные побочные реакции возникли у 47 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, наблюдавшимися не менее чем у 2 % пациентов, были холангит (7 %), пирексия (3,8 %), анемия (3,6 %), сепсис (3,3 %) и острая почечная недостаточность (2,4 %). Серьёзные побочные реакции с летальными исходами возникли у 3,6 % пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией. К ним относятся ишемический или геморрагический инсульт (4 пациента), сепсис (2 пациента), кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (2 пациента). Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥20 % пациентов) были утомление, тошнота, запор, снижение аппетита, боль в животе, сыпь и пирексия. В таблице 12 приведены побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 12

Побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов, участвовавших в исследовании TOPAZ-1

* Классифицировано согласно Общим критериям терминологии для обозначения побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) США, версия 5.0

† Включает утомление, общую слабость, утомление, связанное с раком, а также астению.

‡ Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в боку.

§ Включает макулярную сыпь, макуло-папулезную сыпь, сыпь, напоминающую корь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритематозную сыпь, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, лекарственную сыпь, экзему, эритему, дерматит и сыпь.

В таблице 13 приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, отмечавшиеся у пациентов, получавших ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией.

Таблица 13

Отклонения лабораторных показателей от нормы, которые по сравнению с исходным уровнем ухудшились у ≥ 20 %* пациентов исследования TOPAZ-1

* Граничные значения частоты определяют по изменению (любой степени) показателя от исходного уровня

† Классифицировано в соответствии с Общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) США, версия 5.0. При каждой оценке частоты учитывали количество пациентов, у которых были результаты лабораторных анализов, проведённых на исходном уровне и по крайней мере один раз во время исследования: ИМФИНЗИ + Гем/Цис (диапазон: от 312 до 335) и плацебо + Гем/Цис (диапазон: от 319 до 341).

Иммуногенность

Частота выявления антител к лекарственным средствам в значительной мере зависит от чувствительности и специфичности тест-систем. Различия в методах определения не позволяют провести значимое сравнение частоты образования антител к лекарственному средству (АЛС) в исследованиях, описанных ниже, с частотой АЛС в других исследованиях.

Из 2280 пациентов, получавших лекарственное средство ИМФИНЗИ в качестве монотерапии в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели или 20 мг/кг каждые 4 недели, у 69 пациентов (3 %) были положительные результаты теста на антитела к лекарственному средству (АЛС) и у 12 пациентов (0,5 %) — положительные результаты теста на нейтрализующие антитела. Вероятно, появление АЛС к дурвалюмабу не оказывает клинически значимого влияния на его фармакокинетику или безопасность.

Из 201 пациента, получавших в ходе исследования CASPIAN ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией (всего четыре дозы), а затем получавших ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели, ни у одного пациента не было положительных результатов теста на АЛС, появившиеся во время лечения.

Из 240 пациентов, получавших в ходе исследования TOPAZ-1 ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией (до 8 циклов), а затем получавших ИМФИНЗИ в дозе 1500 мг каждые 4 недели, у 2 (0,8 %) пациентов были положительные результаты теста на АЛС, появившиеся во время лечения, и нейтрализующие антитела соответственно. Количество пациентов, у которых развивались АЛС во время лечения или нейтрализующие антитела, было недостаточным (по 2 пациента), чтобы определить, оказывают ли АЛС влияние на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность лекарственного средства ИМФИНЗИ.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Неоткрытый флакон

36 месяцев.

Условия хранения.

Неоткрытый флакон

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать. Не взбалтывать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор после разведения

Раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор для инфузий не будет вводиться сразу и его необходимо хранить, то общее время с момента приготовления не должно превышать:

• 28 дней при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C;
• 8 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °C.

Упаковка.

1 флакон (120 мг/2,4 мл) с пробкой и колпачком «flip-off» в картонной коробке или 1 флакон (500 мг/10 мл) с пробкой и колпачком «flip-off» в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гертуневеген, Седерталье, 152 57, Швеция.