INSTRUKCJA dot. stosowania leku Imfinzi (IMFINZI®)

Skład:

substancja czynna: durwalumab;

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 50 mg durwalumabu;

1 fiolka z 2,4 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 120 mg durwalumabu;

1 fiolka z 10 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 500 mg durwalumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyna, L-histydyny chlorowodorek monohydrat, α,α-trehalozę dwuwodną, polisorbat 80, wodę do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór od przejrzystego do lekko mętnego, od bezbarwnego do jasnożółtego, wolny lub praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory PD-1/PD-L1 (białka zaprogramowanej śmierci komórek 1/ligandu śmierci 1). Kod ATC L01F F03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizmy działania

Ekspresja liganda zaprogramowanej śmierci komórek typu 1 (PD-L1) jest indukowana przez sygnały zapalne (np. interferon gamma) i może występować zarówno na komórkach nowotworowych, jak i na komórkach odpornościowych skojarzonych z guzem w mikrootoczeniu guza. PD-L1 hamuje funkcje i aktywację limfocytów T poprzez wiązanie się z receptorami PD-1 i CD80 (B7.1). Poprzez wiązanie się z tymi receptorami, PD-L1 zmniejsza cytotoksyczność limfocytów T, ich proliferację oraz produkcję cytokin.

Durwalumab to ludzki immunoglobulina G1 kappa (IgG1K), przeciwciało monoklonalne wiążące się z PD-L1 i blokujące interakcję PD-L1 z PD-1 lub CD80 (B7.1). Blokada interakcji PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 wyklucza hamowanie odpowiedzi immunologicznych i jednocześnie nie indukuje przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej (AZKC).

Blokada PD-L1 przez durwalumab prowadziła do nasilenia aktywacji limfocytów T w badaniach in vitro, a także do zmniejszenia rozmiaru guza u myszy z przeszczepionym guzem ludzkim oraz na modelach z ksenotransplantatami komórek immunologicznych.

Wartości AUC, Ctrough oraz Cmax w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących 1500 mg co 4 tygodnie były odpowiednio o 6% wyższe, o 19% niższe i o 55% wyższe niż odpowiednie wartości u pacjentów otrzymujących 10 mg/kg co 2 tygodnie. Na podstawie modelowania danych farmakokinetycznych i wpływu na bezpieczeństwo, nie przewiduje się klinicznie istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dawek 1500 mg co 4 tygodnie oraz 10 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z masą ciała > 30 kg, chorujących na NSCLC.

Badania kliniczne

Rak niedrobnokomórkowy płuca (NSCLC)

Terapia neoadiuwantna i adiuwantna resekcyjnego raka niedrobnokomórkowego – badanie AEGEAN

Skuteczność Imfinzi w kombinacji z chemioterapią neoadiuwantną, po której następuje zabieg chirurgiczny, a następnie kontynuacja monoterapii Imfinzi w trybie adiuwantnym, oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepy, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu AEGEAN (NCT03800134) z udziałem 802 pacjentów z wcześniejszą nieleczoną i resekcyjną postacią raka płaskokomórkowego lub niepłaskokomórkowego NSCLC (stopień IIA–IIIB zgodnie z klasyfikacją American Joint Committee on Cancer (AJCC), wydanie 8). Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od ekspresji PD-L1 w guzie. Pacjenci spełniający kryteria nie mogli wcześniej otrzymywać terapii immunomodylującej, mieli status sprawności według skali WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 oraz co najmniej jedno miejsce zmiany chorobowej według kryteriów RECIST 1.1.

Nie spełniali kryteriów włączenia do badania pacjenci z aktywnym lub wcześniejszym, udokumentowanym autoimmunologicznym schorzeniem lub ci, którzy wcześniej otrzymywali leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni po podaniu pierwszej dawki leku Imfinzi. Grupą analizy skuteczności była populacja mITT [zmodyfikowana populacja wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którym podano leczenie], wykluczająca pacjentów z znanymi mutacjami genu EGFR lub rearanżacjami genu ALK.

Przejście pacjentów między grupami leczenia nie było dozwolone. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (stopień II vs stopień III) oraz statusu ekspresji PD-L1 (komórki nowotworowe (tumor cells, TC) < 1% vs TC ≥ 1%). Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do jednej z następujących grup leczenia:

• Grupa 1. Terapia neoadiuwantna Imfinzi w dawce 1500 mg raz na 3 tygodnie do 4 cykli w kombinacji:
  • w przypadku guza płaskokomórkowego według histologii – z karboplatyną AUC 6 i paklitakselem 200 mg/m² w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu LUB z cisplatyną 75 mg/m² w 1. dniu oraz z gemcytabiną 1250 mg/m² w 1. i 8. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu przez 4 cykle;
  • w przypadku guza niepłaskokomórkowego według histologii – z pemetreksedem 500 mg/m² i cisplatyną 75 mg/m² w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu przez 4 cykle LUB z pemetreksedem 500 mg/m² i karboplatyną AUC 5 w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu przez 4 cykle.

Następnie prowadzono monoterapię Imfinzi w dawce 1500 mg przez 12 cykli po zabiegu chirurgicznym w trybie adiuwantnym.

• Grupa 2. Terapia neoadiuwantna placebo w kombinacji z 4 cyklami chemioterapii (patrz wyżej) przed zabiegiem chirurgicznym.

Następnie stosowano placebo przez 12 cykli po zabiegu chirurgicznym.

Wszystkie badane leki podawano w formie dożylnej infuzji. W przypadku złej tolerancji u pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania, możliwa była zmiana z cisplatyny na karboplatynę w dowolnym momencie trwania badania. Pacjentom z chorobami współistniejącymi lub nietolerancją cisplatyny, według decyzji badaczy, można było od cyklu 1 stosować karboplatynę AUC 5.

Leczenie Imfinzi lub placebo trwało do ukończenia terapii, progresji choroby uniemożliwiającej wykonanie radykalnego zabiegu chirurgicznego, niemożliwości wykonania radykalnego zabiegu chirurgicznego, nawrotu choroby w trakcie etapu terapii adiuwantnej lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności. Ocena guza według kryteriów RECIST 1.1 była przeprowadzana na poziomie wyjściowym oraz po zakończeniu etapu terapii neoadiuwantnej (przed zabiegiem chirurgicznym). Ocena guza była przeprowadzana po 5 tygodniach od zabiegu chirurgicznego, przed rozpoczęciem terapii adiuwantnej oraz co 12 tygodni do 48. tygodnia, następnie co 24 tygodnie przez około 4 lata, a następnie co 48 tygodni do progresji choroby, odwołania zgody lub śmierci.

Celem badania nie było określenie wpływu leku Imfinzi w każdym etapie (terapii neoadiuwantnej lub adiuwantnej).

Główne wskaźniki skuteczności badania to kompletna odpowiedź patologiczna (pPR) oraz przeżycie wolne od zdarzeń (PFS) według oceny niezależnej centralnej w warunkach ślepego badania (NCOSR). Dodatkowymi wskaźnikami skuteczności były główna odpowiedź patologiczna (OPR) według NCOSR, przeżycie wolne od choroby (DFS) według NCOSR oraz całkowite przeżycie (OS).

Cechy demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki choroby były następujące: płeć męska (72%); mediana wieku 65 lat (zakres: od 30 do 88); wiek ≥ 65 lat (52%); status sprawności (SS) według skali WHO/ECOG 0 (68%), SS według skali WHO/ECOG 1 (32%); rasa kaukaska (54%), rasa mongoloidalna (41%), rasa negroidalna lub Afroamerykanie (0,9%), rdzenni Amerykanie lub mieszkańcy Alaski (1,4%), inna rasa (2,6%); nie-latynoamerykańscy i hiszpańskojęzyczni (84%); aktualni lub dawni palacze (86%); rak płaskokomórkowy (49%) i niepłaskokomórkowy (51%); stopień II (28%), stopień III (71%); status ekspresji PD-L1 TC ≥ 1% (67%), status ekspresji PD-L1 TC < 1% (33%).

W populacji mITT 78% pacjentów z grupy 1 przeszło radykalny zabieg chirurgiczny w porównaniu do 77% pacjentów z grupy 2.

Badanie wykazało statystycznie istotne poprawy wskaźników PFS i pPR (patrz tabela 1 i rysunek 1) w grupie leczonej Imfinzi w kombinacji z chemioterapią w porównaniu z grupą placebo w kombinacji z chemioterapią.

Tabela 1

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu AEGEAN (populacja mITT [zmodyfikowana populacja wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którym podano leczenie])

* Wyniki oparte na zaplanowanym analizie pośrednim PFS i końcowej analizie OS (data zakończenia zbierania danych (DZD): 10 listopada 2022 r.), które miały miejsce po 46,3 miesiąca od rozpoczęcia badania.

† W porównaniu z dwustronną granicą wartości p = 0,00989.

‡ Na podstawie z góry ustalonego pośredniego analizy OS (DZD: 14 stycznia 2022 r.), n = 402, częstość OS była statystycznie istotna (p = 0,000036) w porównaniu z poziomem istotności 0,0082 %.

§ Dwustronna wartość p dla OS została obliczona na podstawie uwarstwionego kryterium Cochrana–Mantela–Haenszela. Dwustronna wartość p dla PFS została obliczona na podstawie uwarstwionego testu log-rank. Czynniki uwarstwienia obejmowały PD-L1 i stadium choroby.

¥ Przedział ufności dla różnicy między proporcjami został obliczony na podstawie uwarstwionej metody Miettinen i Nurminena.

Rysunek 1. Krzywa przeżycia Kaplana–Meiera dla PFS

Podczas analizy pośredniej badanie wykazało statystycznie istotną różnicę w częstości OS (34 % vs. 14 %; p < 0,0001). W momencie przeprowadzenia zaplanowanych analiz pośrednich przeżycie ogólne (OS) nie zostało formalnie ocenione pod kątem istotności statystycznej.

Nierezektowalny NSCLC stadium III – PACIFIC

Skuteczność Imfinzi oceniano w badaniu PACIFIC (NCT02125461) – wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu u pacjentów z nierezektowalnym NSCLC w stadium III, którzy ukończyli co najmniej 2 cykle konkurencyjnej chemioterapii zawierającej platynę oraz definitywną radioterapię w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i mieli 0 lub 1 punkt według skali WHO ECOG. Do badania nie włączano pacjentów z progresją choroby po chemioradioterapii, z aktywnym lub wywiadownym autoimmunologicznym schorzeniem w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania, ani z chorobami wymagającymi leczenia immunosupresjami ogólnoustrojowymi. Przed randomizacją pacjentów uwarstwiono według płci, wieku (<65 lat i ≥65 lat) oraz wywiadu palenia tytoniu (palący i niepalący). Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania leku Imfinzi w dawce 10 mg/kg lub placebo dożylnie co 2 tygodnie przez 12 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub potwierdzonej progresji choroby według kryteriów RECIST 1.1. Stan guza oceniano co 8 tygodni. Głównymi kryteriami skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez BICR według kryteriów RECIST 1.1 oraz przeżycie ogólne (OS). Dodatkowymi kryteriami skuteczności były ORR i czas odpowiedzi (DoR), oceniane przez BICR.

Razem zrandomizowano 713 pacjentów: 476 do grupy Imfinzi i 237 do grupy placebo. Charakterystyka populacji badawczej była następująca: średni wiek – 64 lata (zakres od 23 do 90 lat); 70% mężczyzn; 69% rasy europejskiej, 27% Azjatów; 16% aktywni palacze, 75% byłych palaczy, 9% nigdy nie paliło; 51% miało 1 punkt według skali WHO ECOG; 53% miało stadium IIIA, a 45% stadium IIIB; 46% miało raka płaskokomórkowego, a 54% niepłaskokomórkowego. Wszyscy pacjenci otrzymali zgodnie z protokołem definitywną radioterapię, z czego 92% otrzymało całkowitą dawkę napromienienia od 54 do 66 Gy; 99% pacjentów otrzymało równolegle chemioterapię opartą na preparatach platynowych (55% na bazie cisplatyny, 42% na bazie karboplatyny, a 2% zmieniło cisplatynę na karboplatynę).

Z góry ustalony pośredni analiz OS obejmujący 299 zdarzeń (61% od całkowitej zaplanowanej liczby zdarzeń) wykazał statystycznie istotne poprawienie OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy Imfinzi w porównaniu z grupą placebo. Z góry ustalony pośredni analiz PFS obejmujący 371 zdarzeń (81% od całkowitej zaplanowanej liczby zdarzeń) wykazał statystycznie istotne poprawienie PFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy Imfinzi w porównaniu z grupą placebo. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu PACIFIC podsumowano w tabeli 1 i na rysunku.

Tabela 2

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu PACIFIC

* W populacji ITT objawów choroby nie wykryto zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 u 7 % uczestników z grupy Imfinzi i u 10 % uczestników z grupy placebo według oceny BICR.

† Wskaźniki OWS oparte są na wynikach pośredniego analizy OWS przeprowadzonej po zarejestrowaniu 299 zgonów pacjentów w ciągu 46 miesięcy od rozpoczęcia badania.

‡ Dwustronna wartość p została obliczona na podstawie testu logarytmicznego rzędu, uwarstwionego według płci, wieku i wywiadu palenia tytoniu.

§ W porównaniu z ustaloną wartością α = 0,00274 dla pośredniego analizy (funkcja wydatków Lanego-DeMetsa zbliża się do granicznych kryteriów O’Briena-Fleminga).

¶ Ocena według BICR, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

Wskaźniki PFS oparte są na wynikach pośredniego analizy PFS przeprowadzonej po zarejestrowaniu 371 przypadków progresji choroby lub zgonu w ciągu 33 miesięcy od rozpoczęcia badania.

Þ Ocena rozkładu metodą Piekara.

ß W porównaniu z ustaloną wartością α = 0,011035 dla pośredniego analizy (funkcja wydatków Lanego-DeMetsa zbliża się do granicznych kryteriów O’Briena-Fleminga).

Rycina 2. Krzywe całkowitego przeżycia pacjentów w badaniu PACIFIC, uzyskane metodą Kaplana-Meiera.

Liczba pacjentów w grupie pod ryzykiem

Małokomórkowy rak płuca (SCLC)

Skuteczność stosowania leku Imfinzi w połączeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną u pacjentów z rozsianym SCLC (ES-SCLC), którzy wcześniej nie byli leczeni, oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego aktywnym lekiem, otwartego badania CASPIAN (NCT03043872). Kwalifikowani byli pacjenci z wynikiem 0 lub 1 w skali WHO oceny stanu ogólnego, którzy kwalifikowali się do chemioterapii lekami platynowymi jako leczenia pierwszej linii w SCLC. Do badania włączano pacjentów z bezobjawowymi lub leczonymi przerzutami do mózgu. Lekarz prowadzący wybierał lek platynowy według własnego uznania, biorąc pod uwagę oszacowany klirens kreatyniny. Do badania nie włączano pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię guzów klatki piersiowej; mieli w wywiadzie aktywny pierwotny niedobór odporności, choroby autoimmunologiczne, w tym zespół paraneoplastyczny, aktywne lub przebyte udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne; otrzymywali immunosupresję ogólnoustrojową w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem fizjologicznej dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów.

Randomizację stratyfikowano według zaplanowanego leku platynowego w pierwszym cyklu leczenia (karboplatyna lub cisplatyna).

Do oceny skuteczności w ES-SCLC porównywano następujące schematy leczenia:

• Imfinzi w dawce 1500 mg oraz, według wyboru lekarza prowadzącego, karboplatyna (AUC 5 lub 6 mg/ml/min) lub cisplatyna (75–80 mg/m²) w dniu 1 oraz etopozyd (80–100 mg/m²) dożylnie w dniach 1, 2 i 3 każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle, po czym stosowano Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, lub
• według wyboru lekarza prowadzącego, karboplatyna (AUC 5 lub 6 mg/ml/min) lub cisplatyna (75–80 mg/m²) w dniu 1 oraz etopozyd (80–100 mg/m²) dożylnie w dniach 1, 2 i 3 każdego 21-dniowego cyklu przez 6 cykli. Po zakończeniu chemioterapii, według uznania lekarza prowadzącego, stosowano profilaktyczne napromienianie czaszki (PCI).

Stosowanie leku Imfinzi jako monoterapii było dozwolone po progresji choroby, jeśli stan kliniczny był stabilny, a pacjent, według oceny lekarza prowadzącego, czerpał z tego korzyść kliniczną.

Głównym kryterium skuteczności był wskaźnik całkowitego przeżycia (OS) przy stosowaniu leku Imfinzi w połączeniu z chemioterapią w porównaniu do samej chemioterapii. Dodatkowymi kryteriami skuteczności były oceniane przez lekarza prowadzącego wskaźniki przeżycia bez progresji (PFS) oraz częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR) zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi guzów stałych na leczenie (RECIST) w wersji 1.1.

Charakterystyka grupy pacjentów była następująca: średni wiek — 63 lata (zakres: 28–82); 40 % — wiek ≥ 65 lat; 70 % — mężczyźni; 84 % — rasa kaukaska, 15 % — mongolska oraz 0,9 % — czarna; 65 % — wynik 1 w skali WHO/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Grupa Współpracy Onkologicznej Wschodniej) oceny stanu ogólnego; 93 % — byłych/obecnych palaczy. Na początku badania 90 % pacjentów miało chorobę w stadium IV, a 10 % miało przerzuty do mózgu. Ogółem 25 % pacjentów otrzymywało cisplatynę, a 74 % — karboplatynę. W grupie otrzymującej samą chemioterapię 57 % pacjentów ukończyło 6 cykli chemioterapii, a 8 % pacjentów otrzymało PCI.

Dane dotyczące OS przedstawiono w tabeli 3 oraz na rysunku 3.

Tabela 3

Dane dotyczące całkowitego przeżycia (OS) w badaniu CASPIAN

* Na zaplanowanym analizie pośredniej zarejestrowano 336 zdarzeń N-Z (79 % od planowanej całkowitej liczby zdarzeń), a graniczna wartość do ogłoszenia skuteczności (0,0178) została ustalona na podstawie funkcji zużycia alfa Laneya-DeMetsa z granicznymi kryteriami O’Briena-Fleminga.

† Analizę przeprowadzono przy użyciu skategoryzowanego testu log-rank z korektą uwzględniającą zaplanowaną terapię lekami platynowymi w cyklu 1 (karboplatyna lub cisplatyna), a także z zastosowaniem współczynnika korelacji rangowej.

Rycina 3. Krzywe przeżycia całkowitego u pacjentów w badaniu CASPIAN, uzyskane metodą Kaplana-Meiera.

Podczas oceny PFS przez badacza (96 % od wszystkich planowanych zdarzeń) stosunek ryzyka (HR) wyniósł 0,78 (95 % przedział ufności (CI): 0,65–0,94), mediana PFS wyniosła 5,1 miesiąca (95 % CI: 4,7–6,2) w grupie leczenia Imfinzi w kombinacji z chemioterapią oraz 5,4 miesiąca (95 % CI: 4,8–6,2) w grupie leczenia tylko chemioterapią. Oceniana przez badacza potwierdzona ORR wyniosła 68 % (95 % CI: 62–73 %) w grupie leczenia Imfinzi w kombinacji z chemioterapią oraz 58 % (95 % CI: 52–63 %) w grupie leczenia tylko chemioterapią.

W podgrupowej analizie badawczej OS w zależności od zaplanowanej chemioterapii z zastosowaniem platyny, zastosowanej w cyklu 1, HR wyniósł 0,70 (95 % CI 0,55–0,89) u pacjentów otrzymujących karboplatynę oraz 0,88 (95 % CI 0,55–1,41) u pacjentów otrzymujących cisplatynę.

Nowotwór dróg żółciowych (BTC)

Skuteczność leku Imfinzi w kombinacji z gemcytabiną i cisplatyną u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym BTC była badana w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu TOPAZ-1 (NCT03875235), w którym wzięło udział 685 pacjentów z histologicznie potwierdzonym lokalnie zaawansowanym nieroztawalnym lub przerzutowym BTC, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii systemowej. Kryteria włączenia do badania spełniali pacjenci z nawrotem choroby po >6 miesiącach od zabiegu chirurgicznego i/lub zakończenia leczenia uzupełniającego. Pacjenci mieli status funkcjonalny ECOG 0 i 1 oraz co najmniej jedno zmienne ognisko wg Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w Nowotworach Ciałych (RECIST) w wersji 1.1. Do badania nie włączano pacjentów z: rakiem brodawki Vatera; aktywnymi lub wcześniej udokumentowanymi chorobami autoimmunologicznymi lub zapalnymi; zakażeniem HIV lub aktywnymi infekcjami, w tym gruźlicą lub zapaleniem wątroby typu C; aktualnym lub poprzednim stosowaniem leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki Imfinzi.

Randomizacja była uwarstwiona według statusu choroby (nawrotowa w porównaniu z pierwotnie nieroztawalną) oraz lokalizacji pierwotnego guza (cholangiokarcynoma wewnątrzwątrobowa [iCCA] w porównaniu z cholangiokarcynoma pozawątrobowa [eCCA] i w porównaniu z rakiem pęcherzyka żółciowego [GBC]). Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 i otrzymywali:

• Imfinzi 1500 mg w dniu 1 + gemcytabina 1000 mg/m2 oraz cisplatyna 25 mg/m2 w dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu — do 8 cykli, po czym Imfinzi 1500 mg co 4 tygodnie

lub

• placebo w dniu 1 + gemcytabina 1000 mg/m2 oraz cisplatyna 25 mg/m2 w dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu — do 8 cykli, następnie placebo co 4 tygodnie.

Leczenie lekiem Imfinzi lub podawanie placebo kontynuowano do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Leczenie po postępie choroby było dozwolone, jeśli stan kliniczny był stabilny i badacz sądził, że pacjent odnosi korzyść kliniczną.

Głównym kryterium skuteczności była przeżycie całkowite (OS). Dodatkowymi kryteriami skuteczności były: przeżycie bez postępu (PFS) według oceny badacza, częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR) oraz czas trwania odpowiedzi (DOR). Ocena guza była przeprowadzana co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie po dacie randomizacji, a następnie co 8 tygodni do potwierdzenia obiektywnego postępu choroby.

Charakterystyka badanej populacji była następująca: 50 % mężczyzn, średni wiek 64 lat (zakres 20–85 lat), 47 % w wieku ≥65 lat; 56 % osób rasy mongolskiej, 37 % europejskiej, 2 % czarnej lub Afroamerykanów, 0,1 % Indian amerykańskich lub rdzennych mieszkańców Alaski oraz 4 % innych; 51 % pacjentów miało status funkcjonalny ECOG 1; pierwotna lokalizacja guza — iCCA 56 %, eCCA 18 % oraz GBC 25 %; u 20 % pacjentów wystąpił nawrót choroby; 86 % pacjentów miało chorobę przerzutową, a 14 % — chorobę lokalnie zaawansowaną.

W momencie przeprowadzenia wcześniej zaplanowanego analizy pośredniej wykazano istotne statystycznie poprawy w zakresie OS i PFS u pacjentów randomizowanych do grupy leczenia Imfinzi w kombinacji z chemioterapią w porównaniu z grupą placebo w kombinacji z chemioterapią. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu TOPAZ-1 zostały podsumowane w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu TOPAZ-1

* Mediana oszacowana metodą Kaplana-Meiera z 95 % przedziałem ufności (PU) oszacowanym metodą Brookmeyer-Crowley.

† Na podstawie modelu hazardów proporcjonalnych Coxa, wywarstwionego według statusu choroby i lokalizacji pierwotnego nowotworu.

‡ Dwustronna wartość p została obliczona na podstawie testu logarytmu rangowego, wywarstwionego w porównaniu z progowym poziomem istotności alfa 0,030.

§ Dwustronna wartość p została obliczona na podstawie testu logarytmu rangowego, wywarstwionego w porównaniu z progowym poziomem istotności alfa 0,048.

Oceniana przez badacza ORR wyniosła 27 % (95 % PU: 22–32 %) w grupie leczenia skojarzonego Imfinzi oraz chemioterapii i 19 % (95 % PU: 15–23 %) w grupie leczenia samą chemioterapią.

Rycina 4. Krzywa Kaplana-Meiera dla OS w badaniu TOPAZ-1

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę (FK) durwalumabu jako monoproduktu badano u pacjentów w dawkach od 0,1 mg/kg (co stanowi 0,01 zalecanego zatwierdzonego dawkowania) do 20 mg/kg (co stanowi 2-krotność zalecanego zatwierdzonego dawkowania), przy czym lek podawano raz na dwa, trzy lub cztery tygodnie.

Stężenie leku we krwi wzrastało w sposób ponadproporcjonalny do dawki przy podawaniu dawek <3 mg/kg (co stanowi 0,3 zalecanego zatwierdzonego dawkowania) oraz proporcjonalnie do dawki przy podawaniu dawek ≥3 mg/kg co dwa tygodnie. Stan stacjonarny osiągany był po około 16 tygodniach.

Farmakokinetyka durwalumabu była podobna zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z chemioterapią.

Rozkład

Średnia geometryczna (% współczynnik zmienności [CV %]) objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 5,6 l (18%).

Eliminacja

Clearance durwalumabu zmniejszało się w czasie, a średnie maksymalne zmniejszenie (CV %) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło około 23% (57%), co prowadziło do średniej geometrycznej (CV %) klirensu w stanie stacjonarnym (CLss) wynoszącej 8,2 ml/h (39%) w dniu 365 leczenia; zmniejszenie CLss nie jest uważane za klinicznie istotne. Średnia geometryczna (CV %) końcowego okresu półtrwania z uwzględnieniem wyjściowych wartości clearance wynosiła około 18 (24%) dni.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce durwalumabu w zależności od wieku (19–96 lat), masy ciała (31–149 kg), płci, rasy (między przedstawicielami rasy europejskiej, czarnoskórej, mongolskiej, tubylcami Wysp Hawajskich, wysp Pacyfiku lub Indianami amerykańskimi), stężenia albuminy (4–57 g/l), stężenia dehydrogenazy mleczanowej (18–15 800 j/l), stężenia kreatyniny, stężenia rozpuszczalnego PD-L1 (67–3 470 pg/ml), typu nowotworu (NDRP, DRP, RŻŚ), zaburzeń czynności narządów o różnym stopniu nasilenia, w tym niewydolności nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny (KK) od 30 do 89 ml/min), niewydolności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu (bilirubina ≤ 3 × GZN (górna granica normy) i przy dowolnej aktywności ACT (asparaginianaminotransferaza)), czy statusu funkcjonalnego według skali ECOG/WHO. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek (KK 15–29 ml/min) lub ciężkiej niewydolności wątroby (stężenie bilirubiny > 3 × GZN przy dowolnej aktywności ACT) na farmakokinetykę durwalumabu jest nieznany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Niemęsaki komórkowy nowotwór płuc

• Lek Imfinzi w połączeniu z chemioterapią zawierającą związki platyny, jako terapia neoadiuwantyczna, a następnie leczenie monoterapią lekiem Imfinzi w trybie adiuwantnym po zabiegu chirurgicznym, wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z resekcją możliwą (zmiany o rozmiarze ≥ 4 cm i/lub zaangażowanie węzłów chłonnych) niemęsakiem komórkowym nowotworu płuc (NSCLC) i brakiem znanych mutacji genu receptora czynnika wzrostu nabłonka (epidermal growth factor receptor (EGFR)) lub rearanżacji genu kinazy anaplastycznej limfomy (anaplastic lymphoma kinase (ALK)).
• Imfinzi jest wskazany w leczeniu pacjentów z niemęsakiem komórkowym nowotworu płuc (NSCLC) III stadium, które nie jest możliwe do resekcji, jeśli choroba nie postępowała po przeprowadzeniu jednoczesnej chemioterapii z zastosowaniem związków platyny i radioterapii.

Męsaki komórkowy nowotwór płuc

Imfinzi w połączeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną jest wskazany jako terapia pierwszej linii rozsianego męsakiego komórkowego nowotworu płuc (ES-SCLC) u dorosłych pacjentów.

Nowotwór przewodów żółciowych

Imfinzi w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem przewodów żółciowych (BTC).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zaleca się unikanie stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia durwalumabem, z wyjątkiem dawek fizjologicznych kortykosteroidów ogólnoustrojowych (≤ 10 mg/dobę prednizolonu lub innych kortykosteroidów), ze względu na potencjalny wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność durwalumabu. Jednak kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu leczenia durwalumabem w celu leczenia odczynów niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Oficjalne badania farmakokinetyczne dotyczące interakcji leków z durwalumabem nie były przeprowadzane.

Ponieważ główną drogą eliminacji durwalumabu jest katabolizm białka w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub rozprzestrzenianie zależne od tarczy, nie należy oczekiwać interakcji leków podczas metabolizmu leku.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym

Imfinzi to przeciwciało monoklonalne należące do klasy leków wiążących się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) lub jego ligandem (PD-L1), blokujących drogę sygnalizacyjną PD-1/PD-L1, co prowadzi do zniesienia hamowania odpowiedzi immunologicznej, potencjalnie naruszając tolerancję obwodową i indukując reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym. W sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” wymieniono istotne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, jednak nie wszystkie możliwe ciężkie i śmiertelne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym mogą być tam zawarte.

Reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym ciężkie lub śmiertelne, mogą rozwijać się w dowolnym układzie narządów lub tkankach. Mogą one wystąpić w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1. Choć zazwyczaj reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym pojawiają się podczas leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1, mogą również wystąpić po zakończeniu ich stosowania.

Wczesne wykrycie i leczenie reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Konieczne jest staranne monitorowanie objawów i oznak, które mogą być przejawami klinicznymi reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym. Należy ocenić stężenia enzymów wątrobowych, kreatyniny oraz funkcję tarczycy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas terapii. W przypadku podejrzenia rozwoju reakcji niepożądanej o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednie badania w celu wykluczenia przyczyn alternatywnych, w tym infekcji. Należy szybko rozpocząć odpowiednie leczenie i w razie potrzeby skonsultować się ze specjalistą.

Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Ogólnie, jeśli konieczne jest wstrzymanie lub przerwanie terapii Imfinzi, należy podać kortykosteroidy systemowe (1–2 mg/kg/dobę prednizolonu lub jego równowartość) do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1 lub niższego, po czym należy stopniowo zmniejszyć dawkę steroidu przez co najmniej 1 miesiąc. Należy rozważyć podanie innych immunosupresyjnych leków systemowych pacjentom, u których reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym nie ustępują pod wpływem kortykosteroidów.

Rekomendacje kliniczne dotyczące leczenia reakcji niepożądanych o charakterze toksycznym, w których nie zawsze konieczne jest podawanie steroidów systemowych (np. endokrynopatie i reakcje dermatologiczne), omówiono poniżej.

Immunologiczny zapalenie płuc

Lek Imfinzi może powodować immunologiczne zapalenie płuc. Częstość występowania zapalenia płuc jest wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię klatki piersiowej.

Pacjenci, którzy niedawno nie otrzymywali radioterapii

U pacjentów leczonych lekiem Imfinzi w badaniach klinicznych, w których ogólnie nie stosowano bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii Imfinzi radioterapii, częstość występowania immunologicznego zapalenia płuc wynosiła 2,4% (34/1414), w tym reakcje śmiertelne (< 0,1%) i reakcje niepożądane stopnia 3–4 (0,4%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 15 z 28 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 5 pacjentów. Leczenie kortykosteroidami systemowymi wymagało 19 pacjentów (19/34) z zapaleniem płuc, którzy nie otrzymywali chemioradioterapii przed rozpoczęciem leczenia Imfinzi.

Pacjenci, którzy niedawno otrzymali radioterapię

Częstość występowania zapalenia płuc (w tym zapalenia radiacyjnego) u pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem płuc III stadia po zakończonej chemioradioterapii przeprowadzonej w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia Imfinzi w badaniu PACIFIC wyniosła 18,3% (87/475) u pacjentów otrzymujących Imfinzi i 12,8% (30/234) u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych Imfinzi (475) 1,1% reakcji niepożądanych było śmiertelnych, a 2,7% to reakcje niepożądane stopnia 3. Reakcje niepożądane ustąpiły u 50 z 87 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 27 pacjentów.

Leczenie kortykosteroidami systemowymi wymagało 64 pacjentów (64/87) z zapaleniem płuc, którzy otrzymywali chemioradioterapię przed rozpoczęciem leczenia Imfinzi, przy czym 2 pacjentów wymagało podania infliksymabu mimo stosowania wysokich dawek steroidów.

Gdy przed rozpoczęciem leczenia Imfinzi nie stosowano radykalnej chemioradioterapii, częstość występowania i nasilenie immunologicznego zapalenia płuc były podobne u pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów w połączonej grupie danych, którym Imfinzi podawano jako monoterapię, oraz u pacjentów z rakiem pęcherza lub rakiem wątroby przy stosowaniu w połączeniu z chemioterapią.

Immunologiczny zapalenie jelita

Lek Imfinzi może powodować immunologiczne zapalenie jelita, które często wiąże się z biegunką. O reakcji wirusa cytomegalii (CMV) / reaktywacji informowano u pacjentów z immunologicznym zapaleniem jelita opornym na leczenie kortykosteroidami. W przypadku zapalenia jelita opornego na leczenie kortykosteroidami należy rozważyć ponowną ocenę przez specjalistę chorób zakaźnych w celu wykluczenia przyczyn alternatywnych.

Immunologiczne zapalenie jelita wystąpiło u 2% (37/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1%) i stopnia 3 (0,4%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 27 z 37 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 8 pacjentów. Wszyscy pacjenci z immunologicznym zapaleniem jelita wymagali podania kortykosteroidów systemowych, przy czym 2 pacjentów (2/37) wymagało podania innych immunosupresyjnych leków (np. infliksymabu, mykofenolanu).

Immunologiczne zapalenienie wątroby

Lek Imfinzi może powodować immunologiczne zapalenienie wątroby.

Immunologiczne zapalenienie wątroby wystąpiło u 2,8% (52/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje śmiertelne (0,2%), reakcje stopnia 4 (0,3%) i stopnia 3 (1,4%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 21 z 52 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku Imfinzi u 6 pacjentów. Wszyscy pacjenci z immunologicznym zapaleniem wątroby wymagali podania kortykosteroidów systemowych, przy czym 2 pacjentów (2/52) wymagało podania mykofenolanu przy wysokich dawkach steroidów.

Immunologiczne endokrynopatie

Niewydolność kory nadnerczy

Imfinzi może powodować pierwotną lub wtórną niewydolność kory nadnerczy. W przypadku niewydolności kory nadnerczy stopnia 2 lub wyższego należy rozpocząć leczenie objawowe, w tym terapię zastępczą hormonalną, jeśli występują wskazania kliniczne. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Immunologiczna niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,5% (9/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (< 0,1%). Niewydolność kory nadnerczy ustąpiła u 1 z 9 pacjentów i nie spowodowała całkowitego odstawienia Imfinzi u żadnego pacjenta. Wszyscy pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy wymagali podania kortykosteroidów systemowych. Większość z nich kontynuowała przyjmowanie kortykosteroidów systemowych.

Zapalenie przysadki

Imfinzi może powodować immunologiczne zapalenie przysadki. Zapalenie przysadki może manifestować się objawami ostrej nacisku w jamie czaszki, takimi jak ból głowy, fotofobia lub utrata pola widzenia. Zapalenie przysadki może prowadzić do hipopituitarizmu. Należy zastosować leczenie objawowe, w tym terapię zastępczą hormonalną, jeśli występują wskazania kliniczne. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Zapalenie przysadki/hipopituitarizm stopnia 3 wystąpiły u < 0,1% (1/1889) pacjentów leczonych Imfinzi. Pacjentom tym podawano kortykosteroidy systemowe. Zjawisko to nie spowodowało całkowitego odstawienia Imfinzi.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Imfinzi może powodować immunologiczne zaburzenia funkcji tarczycy. Zapalenie tarczycy może występować z endokrynopatią lub bez niej. Hipotyreozę może poprzedzać nadczynność tarczycy. Należy zastosować terapię zastępczą hormonalną w przypadku hipotyreozę lub rozpocząć leczenie farmakologiczne nadczynności tarczycy, jeśli występują wskazania kliniczne. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Zapalenie tarczycy. Immunologiczne zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,5% (9/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (< 0,1%).

Reakcje niepożądane ustąpiły u 4 z 9 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 1 pacjenta. Leczenie kortykosteroidami systemowymi wymagało 3 pacjentów (3/9) z immunologicznym zapaleniem tarczycy, przy czym 8 pacjentów (8/9) wymagało terapii endokrynologicznej.

Nadczynność tarczycy. Immunologiczna nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,1% (39/1889) pacjentów leczonych Imfinzi. Reakcje ustąpiły u 30 z 39 pacjentów i nie prowadziły do odstawienia Imfinzi u żadnego pacjenta. Leczenie kortykosteroidami systemowymi wymagało 9 pacjentów (9/39) z immunologiczną nadczynnością tarczycy, przy czym 35 pacjentów (35/39) wymagało terapii endokrynologicznej.

Hipotyreozę. Immunologiczna hipotyreozę wystąpiła u 8,3% (156/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (< 0,1%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 31 z 156 pacjentów i nie prowadziły do odstawienia Imfinzi u żadnego pacjenta. Leczenie kortykosteroidami systemowymi wymagało 11 pacjentów (11/156), a większość pacjentów (152/156) wymagała długotrwałej terapii zastępczej hormonem tarczycy.

Cukrzyca typu 1

Cukrzyca typu 1, która może manifestować się kwasocukrzycą.

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów hiperglikemii lub innych objawów cukrzycy. W przypadku wskazań klinicznych należy rozpocząć leczenie insuliną. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia objawów cukrzycy (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Immunologiczna cukrzyca typu 1 stopnia 3 wystąpiła u < 0,1% (1/1889) pacjentów leczonych Imfinzi. Pacjent ten wymagał długotrwałej terapii insuliną i leczenie Imfinzi zostało całkowicie odstawione. U dwóch dodatkowych pacjentów (0,1%, 2/1889) zaobserwowano hiperglikemię wymagającą terapii insuliną, która utrzymywała się w okresie raportowania.

Immunologiczne zapalenie nerek z zaburzeniem funkcji nerek

Lek Imfinzi może powodować immunologiczne zapalenie nerek.

Immunologiczne zapalenie nerek wystąpiło u 0,5% (10/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (< 0,1%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 5 z 10 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 3 pacjentów. Wszyscy pacjenci z immunologicznym zapaleniem nerek wymagali podania kortykosteroidów systemowych.

Immunologiczne reakcje dermatologiczne

Lek Imfinzi może powodować immunologiczne wysypki lub zapalenie skóry (w tym pemfigoid). U pacjentów leczonych przeciwciałami blokującymi PD-1/L-1 zgłaszano występowanie egzfoliatywnego zapalenia skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz toksyczny epidermalny nekrolyz (TEN). Środki łagodzące miejscowe i/lub kortykosteroidy miejscowe mogą być odpowiednie do leczenia nieegzfoliatywnych wysypek lekkich lub średnich. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Immunologiczne wysypki lub zapalenie skóry wystąpiły u 1,8% (34/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (0,4%). Reakcje niepożądane ustąpiły u 19 z 34 pacjentów i spowodowały całkowite odstawienie leku u 2 pacjentów. Wszyscy pacjenci z immunologicznymi wysypkami lub zapaleniem skóry wymagali podania kortykosteroidów systemowych.

Inne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym

Poniżej wymieniono klinicznie istotne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, które występowały z częstością poniżej 1% u pacjentów leczonych Imfinzi lub o których informowano w przypadku stosowania innych przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1.

Z układu sercowo-naczyniowego: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń.

Z układu nerwowego: zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, mielit i demielinizacja, zespół miasteniczny/miastenia gravis (w tym zaostrzenia), mielit poprzeczna, zespół Guillaina-Barré, porażenie nerwów, autoimmunologiczna neuropatia.

Z narządów wzroku: zapalenie tunic ocznych, zapalenie tęczówki i inne toksyczne objawy zapalne struktur oka. Niektóre przypadki mogą być związane z odwarstwieniem siatkówki. Może wystąpić zaburzenie wzroku różnego nasilenia, w tym ślepotę. W przypadku wystąpienia zapalenia tunic ocznych w połączeniu z innymi reakcjami niepożądanymi o podłożu immunologicznym należy rozważyć różnicowanie z zespołem Vogta-Koyanagi-Harady, ponieważ może być konieczne leczenie steroidami systemowymi w celu zmniejszenia ryzyka nieodwracalnej utraty wzroku.

Z układu pokarmowego: zapalenie trzustki, w tym podwyższenie stężenia amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: zapalenie mięśni/skórne zapalenie mięśni, rabdomiolizę i powiązane z nią skutki, w tym niewydolność nerek, zapalenie stawów, reumatyczna polimialgia.

Z układu endokrynnego: hipoparatyreoidyzm.

Inne (z układu krwi/układu immunologicznego): anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, zespół hemofagocytarny, zespół zapalny ogólnoustrojowy (zapalenie węzłów chłonnych Kikuchiego), sarkoidoza, immunologiczna trombocytopenia, odrzucenie przeszczepu narządu stałego, odrzucenie innego przeszczepu (w tym przeszczepu rogówki).

Reakcje podczas wlewania

Lek Imfinzi może powodować ciężkie lub zagrażające życiu reakcje podczas wlewania.

Należy monitorować występowanie objawów reakcji podczas wlewania. Leczenie Imfinzi należy tymczasowo wstrzymać, zmniejszyć szybkość wlewania lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). W przypadku wystąpienia reakcji podczas wlewania stopnia 1 lub 2 należy rozważyć możliwość przygotowania farmakologicznego pacjenta przed kolejnym podaniem dawki Imfinzi.

Reakcje podczas wlewania wystąpiły u 2,2% (42/1889) pacjentów leczonych Imfinzi, w tym reakcje stopnia 3 (0,3%).

Powikłania po przeszczepieniu allogenicznym komórek macierzystych hematopoezy (KMH) po leczeniu Imfinzi

U pacjentów, którzy otrzymują allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych hematopoezy (KMH) przed lub po leczeniu przeciwciałami blokującymi PD-1/L-1, mogą rozwijać się poważne powikłania, w tym śmiertelne. Powikłania związane z przeszczepem obejmują nadostre odrzucenie „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), ostre GvHD, przewlekłe GvHD, chorobę zakrzepowo-zastoinową wątroby po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz gorączkę wymagającą terapii steroidami (bez wykrytego patogenu zakaźnego). Te powikłania mogą wystąpić pomimo terapii pośredniej między blokerem PD-1/L-1 a allogenicznym przeszczepem KMH.

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów powikłań związanych z przeszczepem i natychmiastowo interweniować. Należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/L-1 przed lub po allogenicznym przeszczepie KMH.

Toxyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania i dane z badań na zwierzętach, lek Imfinzi może szkodliwie wpływać na rozwój płodu, jeśli stosowany jest przez ciężarną kobietę. W badaniach funkcji rozrodczych na zwierzętach podawanie durwalumabu małpom jawajskim od początku organogenezy do porodu włącznie, przy stężeniach w osoczu około 6–20 razy wyższych niż przy zalecanej dawce klinicznej 10 mg/kg (określonej na podstawie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC)), prowadziło do zwiększenia częstości porodów przedwczesnych, śmierci płodu i śmierci noworodków przedwczesnie urodzonych. Obowiązkowo należy poinformować ciężarne o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia Imfinzi i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki tego leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Spośród 476 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie Imfinzi w badaniu PACIFIC, 45% miało co najmniej 65 lat, a 7,6% – co najmniej 75 lat. Ogólnie nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności terapii między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a młodszych pacjentów. W badaniu PACIFIC nie było wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 75 lat, aby można było ocenić, czy inaczej odpowiadają na terapię w porównaniu z młodszych pacjentów.

U pacjentów z rakiem pęcherza, którzy otrzymywali lek Imfinzi w połączeniu z chemioterapią, bezpieczeństwo i skuteczność były podobne zarówno dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat, jak i powyżej 65 lat. Spośród 265 pacjentów z rakiem pęcherza 101 (38%) miało ponad 65 lat, a 19 (7,2%) – ponad 75 lat.

Spośród 338 pacjentów z rakiem wątroby, którzy otrzymywali lek Imfinzi w połączeniu z chemioterapią w badaniu TOPAZ-1, 158 (47%) pacjentów miało ponad 65 lat, a 38 (11%) – ponad 75 lat. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności leku Imfinzi między pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszych dorosłych pacjentów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Krótki opis ryzyka

Ze względu na mechanizm działania i dane z badań na zwierzętach, lek Imfinzi może szkodliwie wpływać na rozwój płodu, jeśli stosowany jest przez ciężarną kobietę (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). Brak danych dotyczących stosowania leku Imfinzi u ciężarnych kobiet.

W badaniach funkcji rozrodczych na zwierzętach podawanie durwalumabu ciężarnym małpom jawajskim od momentu potwierdzenia ciąży do porodu włącznie przy stężeniach w osoczu około 6–20 razy wyższych niż przy zalecanej dawce klinicznej 10 mg/kg (określonej na podstawie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC)), prowadziło do zwiększenia częstości porodów przedwczesnych, śmierci płodu i śmierci noworodków przedwczesnie urodzonych (patrz podsekcja „Dane z badań na zwierzętach”). Wiadomo, że ludzki immunoglobulina G1 (IgG1) przechodzi przez barierę łożyskową, dlatego durwalumab może przenikać od ciężarnej do rozwijającego się płodu. Należy obowiązkowo poinformować ciężarne kobiety o potencjalnych ryzykach dla płodu.

W ogólnej populacji USA prognozowane ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych i poronień przy potwierdzonych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Dane

Dane z badań na zwierzętach

Zgodnie z publikacjami, droga sygnalizacyjna PD-1/PD-L1 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu ciąży, ponieważ wspiera tolerancję immunologiczną ciężarnej wobec płodu. U myszy w alogenicznych modelach ciąży wykazano, że zaburzenie drogi sygnalizacyjnej PD-L1 prowadzi do zwiększenia częstości śmierci płodu. Wpływ durwalumabu na prenatalny i postnatalny rozwój oceniano w badaniach funkcji rozrodczych na małpach jawajskich. Durwalumab podawano od momentu potwierdzenia ciąży do porodu włącznie, przy czym stężenia leku w osoczu były około 6–20 razy wyższe niż przy dawce klinicznej 10 mg/kg (określonej na podstawie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC)). Podawanie durwalumabu prowadziło do porodów przedwczesnych, utraty płodu (aborcji i poronień) oraz zwiększonej śmiertelności noworodków. Durwalumab wykrywano w osoczu niemowląt w pierwszym dniu po porodzie, co oznacza, że durwalumab może przechodzić przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania leku, wpływ durwalumabu na płód może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń o podłożu immunologicznym lub zakłócać normalną odpowiedź immunologiczną i powodować zaburzenia o podłożu immunologicznym, które obserwowano u myszy z zablokowanymi genami kodującymi PD-1.

Kobiety karmiące piersią

<Krótki opis ryzyka>

Do tej pory nie ma informacji o obecności durwalumabu w mleku matki, jego wpływie na niemowlęta karmione piersią lub wpływie na produkcję mleka. Ludzkie IgG1 wydzielają się do mleka matki. Durwalumab wykrywano w mleku karmiących piersią małp jawajskich i był związany z przedwczesną śmiercią noworodków (patrz podsekcja „Dane”).

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny otrzymać zalecenie, aby nie karmić piersią podczas terapii Imfinzi i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki tego leku.

Dane

U karmiących piersią małp jawajskich po podaniu durwalumabu od momentu potwierdzenia ciąży do porodu włącznie, stężenie leku w mleku wynosiło 0,15% stężenia w osoczu matki; przy czym stężenia leku w osoczu były około 6–20 razy wyższe niż przy zalecanej dawce klinicznej 10 mg/kg (na podstawie AUC). Podawanie durwalumabu prowadziło do przedwczesnej śmierci noworodków.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym

Lek Imfinzi może szkodliwie wpływać na rozwój płodu, jeśli stosowany jest przez ciężarną kobietę (patrz sekcja „Ciąża”).

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Imfinzi należy sprawdzić stan ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja

Kobiety

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas terapii Imfinzi i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki tego leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ze względu na właściwości farmakodynamiczne, mało prawdopodobne, że durwalumab wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednak w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych wpływających na zdolność koncentracji i szybkość reakcji, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek Imfinzi podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut po rozcieńczeniu.

Zalecane dawki stosowane w terapii neoadiuwantnej i adiuwantnej resektowalnego nieziarniniakowego raka płuca

Pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg

Terapia neoadiuwantna: Imfinzi 1500 mg w połączeniu z chemioterapią* co 3 tygodnie przez 4 cykle przed zabiegiem chirurgicznym; terapia adiuwantna: Imfinzi 1500 mg jako monoterapia co 4 tygodnie przez 12 cykli po zabiegu chirurgicznym.

Pacjenci o masie ciała < 30 kg

Terapia neoadiuwantna: Imfinzi 20 mg/kg co 3 tygodnie w połączeniu z chemioterapią* do 4 cykli przed zabiegiem chirurgicznym; terapia adiuwantna: Imfinzi 20 mg/kg co 4 tygodnie do 12 cykli jako monoterapia po zabiegu chirurgicznym.

Lek stosuje się do postępu choroby uniemożliwiającego radykalny zabieg chirurgiczny, do nawrotu, rozwoju nieakceptowalnej toksyczności lub maksymalnie przez 12 cykli po zabiegu chirurgicznym.

Zalecane dawki w leczeniu zaawansowanego nieziarniniakowego raka płuca w stadium III

Pacjenci o masie ciała 30 kg i więcej: 10 mg/kg co 2 tygodnie lub 1500 mg co 4 tygodnie. Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: 10 mg/kg co 2 tygodnie.

Lek stosuje się do postępu choroby, pojawienia się nieakceptowalnych objawów toksyczności lub maksymalnie przez 12 miesięcy.

Zalecane dawki w leczeniu pierwotnego raka płuca

Pacjenci o masie ciała 30 kg i więcej: 1500 mg w połączeniu z chemioterapią* co 3 tygodnie (21 dni) przez 4 cykle, następnie – 1500 mg co 4 tygodnie jako monoterapia.

Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: 20 mg/kg w połączeniu z chemioterapią* co 3 tygodnie (21 dni) przez 4 cykle, następnie – 10 mg/kg co 2 tygodnie jako monoterapia.

Rak dróg żółciowych (RDŻ)

Pacjenci o masie ciała 30 kg i więcej: 1500 mg w połączeniu z chemioterapią* co 3 tygodnie (21 dni) przez 8 cykli, następnie – 1500 mg co 4 tygodnie jako monoterapia.

Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: 20 mg/kg w połączeniu z chemioterapią* co 3 tygodnie (21 dni) przez 8 cykli, następnie – 20 mg/kg co 4 tygodnie jako monoterapia.

Leczenie należy kontynuować do postępu choroby lub pojawienia się nieakceptowalnych objawów toksyczności.

*Lek Imfinzi podaje się przed chemioterapią w tym samym dniu. Informacje dotyczące zalecanej dawki leku stosowanego w połączeniu z lekiem Imfinzi znajdują się w odpowiedniej instrukcji do stosowania medycznego.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Nie zaleca się obniżania dawki leku.

Ogólnie leczenie Imfinzi przerywa się w przypadku ciężkich (stopień 3) działań niepożądanych o pochodzeniu immunologicznym. Leczenie Imfinzi przerywa się całkowicie w przypadku zagrożujących życiu (stopień 4) działań niepożądanych o pochodzeniu immunologicznym, nawrotowych ciężkich (stopień 3) reakcji immunologicznych wymagających systemowego leczenia immunosupresyjnego lub w przypadku niemożliwości zmniejszenia dawki kortykosteroidu do poziomu 10 mg na dobę lub mniej (prednizolonu lub jego odpowiednika) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia terapii kortykosteroidami.

Szczegółowe zalecenia dotyczące korekty dawki Imfinzi w przypadku działań niepożądanych wymagających leczenia różnego od opisanego w tych ogólnych wytycznych klinicznych przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Zalecane korekty dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

ALT — alanina aminotransferaza; AST — asparaginianowa aminotransferaza; LEMS — lekowe uogólnione wysypki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi; ZSD — zespół Stevensa-Johnsona; TEN — toksyczny epidermalny nekrolioza; GZN — górna granica normy.

* Ogólne kryteria terminologii do opisu działań niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) Stanów Zjednoczonych, wersja 4.03.

† Wznowienie leczenia u pacjentów z pełną lub częściową regresją (stopień 0–1) po stopniowym zmniejszaniu dawki kortykosteroidów. Pełne zakończenie leczenia lekiem, jeśli nie wystąpi pełna lub częściowa regresja w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia steroidami lub nie można zmniejszyć dawki prednizolonu (lub jego odpowiednika) do 10 mg dziennie lub mniej w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia steroidami.

‡ Jeśli poziom AST lub ALT jest mniejszy lub równy GZN na poziomie wyjściowym u pacjentów z zaangażowaniem wątroby, należy zawiesić lub całkowicie zakończyć leczenie Imfinzi zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zapalenia wątroby bez zaangażowania wątroby.

Przygotowanie i podanie roztworu

Przygotowanie

• Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić lek pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany koloru, jeśli pozwala na to przezroczystość roztworu i opakowanie. Usunąć z użycia butelkę, jeśli roztwór jest mętny lub zmienił kolor, lub widoczne są cząstki.
• Nie wstrząsać butelki.
• Za pomocą strzykawki pobrać wymaganą objętość leku Imfinzi z butelki(-ek) i dodać do pojemnika na wlewy dożylniowe zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór dekstrozy. Otrzymany rozcieńczony roztwór wymieszać delikatnie przez odwracanie pojemnika. Nie wstrząsać tego roztworu. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
• Usunąć z użycia częściowo wykorzystane lub puste butelki po leku Imfinzi.

Przechowywanie roztworu do wlewów

• Imfinzi nie zawiera substancji konserwujących.
• Roztwór do wlewów należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór do wlewów nie może być podany natychmiast i musi być przechowywany, całkowity czas od momentu przygotowania do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać:
  • 28 dni w przypadku przechowywania w lodówce w temperaturze od 2° do 8 °C;
  • 8 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej do 25 °C.
• Nie zamrażać.
• Nie wstrząsać.

Podanie

Roztwór do wlewów podaje się dożylnie przez ponad 60 minut za pomocą systemu wlewowego wyposażonego w sterylny filtr o średnicy porów 0,2 lub 0,22 µm do wiązania niskocząsteczkowych białek.

Nie wolno podawać innych leków za pomocą tego samego systemu wlewowego.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Imfinzi u dzieci nie zostały dotychczas ustalone.

Przedawkowanie.

Brak informacji o przedawkowaniu lekiem Imfinzi.

Efekty uboczne.

Poniższe efekty uboczne są szczegółowo opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” niniejszej instrukcji dołączanej do leku:

• Efekty uboczne o podłożu immunologicznym;
• Reakcje podczas wlewania.

Doświadczenie z badaniami klinicznymi

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością działań niepożądanych w badaniach klinicznych innych leków, a uzyskane dane mogą nie odzwierciedlać rzeczywistej częstości działań niepożądanych obserwowanych w praktyce klinicznej.

Dane opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” odzwierciedlają stosowanie leku Imfinzi u 1889 pacjentów z badania PACIFIC (badanie randomizowane, placebo-kontrolowane, obejmujące 475 pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc w III stadium), badania Study 1108 (badanie otwarte, niekontrolowane, wielokohortowe, obejmujące 970 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi) oraz dodatkowego otwartego, niekontrolowanego badania obejmującego 444 pacjentów z rakiem płuca uogólnionym, w leczeniu którego durwalamab nie jest jeszcze zarejestrowany. We wszystkich tych badaniach lek Imfinzi podawano w dawce 10 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie. Spośród 1889 pacjentów, 38% leczono przez ≥6 miesięcy, a 18% przez ≥12 miesięcy. Dane odzwierciedlają również stosowanie leku Imfinzi w połączeniu z chemioterapią u 265 pacjentów w badaniu CASPIAN (badanie randomizowane, otwarte z udziałem pacjentów z małodifferentowalnym rakiem płuca) oraz u 338 pacjentów z badania TOPAZ-1 (badanie randomizowane, podwójnie ślepe u pacjentów z rakiem pęcherzyka żółciowego). W badaniach CASPIAN i TOPAZ-1 lek Imfinzi podawano w dawce 1500 mg co 3 lub 4 tygodnie.

Dane opisane w tej sekcji odzwierciedlają stosowanie leku Imfinzi u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc w III stadium uczestniczących w badaniu PACIFIC, u pacjentów z małodifferentowalnym rakiem płuca uczestniczących w badaniu CASPIAN oraz u pacjentów z rakiem pęcherzyka żółciowego uczestniczących w badaniu TOPAZ-1.

Nieoskrzelowy rak płuca

Terapia neoadiuwantowa i adiuwantowa resektowalnego nieoskrzelowego raka płuca — badanie AEGEAN

Bezpieczeństwo stosowania leku Imfinzi w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią zawierającą platynę, po której następuje zabieg chirurgiczny oraz kontynuacja monoterapii lekiem Imfinzi w trybie adiuwantowym po zabiegu chirurgicznym, oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu AEGEAN z udziałem pacjentów z resektowalnym nieoskrzelowym rakiem płuca (etap IIA–IIIB [według klasyfikacji nowotworów złośliwych AJCC, 8. wydanie], rak płaskokomórkowy lub niepłaskokomórkowy), zob. sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują 799 pacjentów, którzy otrzymywali Imfinzi w połączeniu z chemioterapią (n = 401) lub placebo w połączeniu z chemioterapią (n = 398).

Mediana czasu trwania stosowania Imfinzi w dawce 1500 mg co 3 tygodnie w fazie terapii neoadiuwantowej wynosiła 12 tygodni (zakres: od 0 do 19 tygodni). Mediana czasu trwania stosowania Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie w fazie terapii adiuwantowej wynosiła 37 tygodni (zakres: od 4 do 67 tygodni). Mediana wieku pacjentów otrzymujących Imfinzi wynosiła 65 lat (zakres: od 30 do 88 lat), pacjenci w wieku ≥65 lat stanowili 52%, w wieku ≥75 lat — 12%; mężczyźni stanowili 65%; przedstawiciele rasy europejskiej — 54%, mongolskiej — 41%, negroidalnej — 1%, innych ras — 3%; latynosi i hiszpańskojęzyczni pacjenci — 17%.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (występującymi u ≥20% pacjentów) były: anemia, nudności, zaparcia, zmęczenie, ból mięśniowo-szkieletowy i wysypka.

W tabeli 6 przedstawiono reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 6

Reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentów uczestniczących w badaniu AEGEAN

* W tym zaburzenia jelitowe, biegunka, enteropatia i proktopatia.

† W tym zmęczenie i osłabienie.

Þ W tym zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, wysypka lekowa, egzema, egzema sucha, zrumienienie skóry, zespół nadżerkowo-podeszwowy, pęcherzyca, wysypka, wysypka rumieniowa, makularna, makulopapularna, papularna, swędząca i ropniacza, łuszczenie się skóry i pokrzywka.

ß W tym ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, ból klatki piersiowej, ból klatki piersiowej o cechach mięśniowo-szkieletowych, ból mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletową, ból mięśni, ból szyi, ból niekardiogenny klatki piersiowej, ból kończyn i ból pleców.

α W tym parestezje, znużenie nerwów, neuropatię, neuropatię obwodową, mrowienie, neuropatię obwodową czuciową i polineuropatię.

¶ W tym podwyższone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi i niedoczynność tarczycy.

W tym infekcje dróg oddechowych dolnych, ropień płuc, zapalenie płuc okołorakowe, zapalenie płuc aspiracyjne, zapalenie płuc bakteryjne, zapalenie płuc wywołane przez Chlamydia, zapalenie płuc grzybicze, zapalenie płuc kryptokokowe, zapalenie płuc grzybicze, zapalenie płuc pseudomonas, zapalenie płuc streptokokowe, zapalenie płuc wirusowe i zapalenie płuc powikłaniowe.

‡ Pięć przypadków stopnia ciężkości 5 w grupie Imfinzi i cztery przypadki stopnia ciężkości 5 w grupie placebo.

§ W tym COVID-19 i zapalenie płuc spowodowane COVID-19. Pięć przypadków stopnia ciężkości 5 w grupie Imfinzi i jeden przypadek stopnia ciężkości 5 w grupie placebo.

W Tabeli 7 przedstawiono odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych występujące u pacjentów leczonych lekiem Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 7

Wybrane odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych (≥ 20 %), które pogorszyły się w porównaniu z wartością wyjściową u uczestników badania AEGEAN leczonych lekiem Imfinzi w połączeniu z chemioterapią

*Klasyfikowano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dla Zdarzeń Niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) Narodowego Instytutu Onkologii (National Cancer Institute (NCI)) USA, wersja 5.

† Mianownik użyty do obliczenia wskaźnika wahał się od 349 do 399 w zależności od liczby pacjentów z wynikiem wyjściowym i co najmniej jednym wynikiem po leczeniu.

Þ Mianownik użyty do obliczenia wskaźnika wahał się od 333 do 398 w zależności od liczby pacjentów z wynikiem wyjściowym i co najmniej jednym wynikiem po leczeniu.

Etap leczenia neoadjuwantowego w badaniu AEGEAN

Łącznie 401 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę Imfinzi w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe, a 398 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę placebo w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe.

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 21% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe; najczęstsze (≥1%) ciężkie reakcje niepożądane to zapalenie płuc (2,7%), anemia (1,5%), mielosupresja (1,5%), wymioty (1,2%), neutropenia (1%) i ostra niewydolność nerek (1%). Śmiertelne reakcje niepożądane wystąpiły u 2% pacjentów, w tym śmierć z powodu zapalenia płuc spowodowanego przez COVID-19 (0,5%), sepsa (0,5%), zapalenie mięśnia sercowego (0,2%), utrata apetytu (0,2%), krwioplucie (0,2%) oraz śmierć nieznanego pochodzenia (0,2%).

14% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe ostatecznie zakończyło stosowanie dowolnego leku badawczego z powodu reakcji niepożądanej; najczęstsze (>0,5%) reakcje niepożądane prowadzące do trwałego zakończenia stosowania dowolnego leku badawczego to anemia (1,5%), neutropenia (0,7%), mielosupresja (0,7%) i obwodowa neuropatia czuciowa (0,7%). 6,7% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe ostatecznie zakończyło stosowanie Imfinzi z powodu reakcji niepożądanej; najczęstsze (≥0,5%) reakcje niepożądane prowadzące do trwałego zakończenia stosowania Imfinzi to obwodowa neuropatia czuciowa (0,7%) i zapalenie płuc (0,5%).

Spośród 401 pacjentów otrzymujących leczenie neoadjuwantowe Imfinzi oraz 398 pacjentów otrzymujących leczenie neoadjuwantowe placebo, odpowiednio 1,7% (n = 7) i 1% (n = 4) nie przeszło zabiegu chirurgicznego z powodu reakcji niepożądanych. Reakcjami niepożądanymi, które doprowadziły do odwołania zabiegu chirurgicznego w grupie Imfinzi, były zapalenie płuc spowodowane przez COVID-19, zakażenie HIV, zapalenie płuc, rak gruczołowy, rak jelita grubego, świąd i zapalenie okrężnicy.

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymali leczenie Imfinzi i u których wykonano zabieg chirurgiczny, u 4% (n = 15) zabieg chirurgiczny został odłożony (odłożony zabieg chirurgiczny to zabieg przeprowadzony ponad 40 dni po ostatniej dawce leku badawczego podanego w etapie leczenia neoadjuwantowego) z powodu reakcji niepożądanych. Spośród 326 pacjentów, którzy otrzymali placebo i u których wykonano zabieg chirurgiczny, u 4% (n = 16) zabieg chirurgiczny został odłożony z powodu reakcji niepożądanych.

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymali leczenie Imfinzi i u których wykonano zabieg chirurgiczny, 6,5% (n = 21) nie otrzymało leczenia adjuwantowego z powodu reakcji niepożądanych. Spośród 326 pacjentów, którzy otrzymali placebo i u których wykonano zabieg chirurgiczny, 5,8% (n = 19) nie otrzymało leczenia adjuwantowego z powodu reakcji niepożądanych.

Etap leczenia adjuwantowego w badaniu AEGEAN

Łącznie 265 pacjentów w grupie Imfinzi i 254 pacjentów w grupie placebo otrzymało co najmniej jedną dawkę leczenia adjuwantowego.

U pacjentów otrzymujących monoterapię lekiem Imfinzi jako leczenie adjuwantowe, ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 13%. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane obserwowane u >1% pacjentów to zapalenie płuc (1,9%), zapalenie płuc (1,1%) i COVID-19 (1,1%). W etapie leczenia adjuwantowego wystąpiły cztery śmiertelne reakcje niepożądane: zapalenie płuc spowodowane przez COVID-19, zapalenie płuc aspiracyjne, choroba śródmiążowa płuc oraz tętniak aorty. 8% pacjentów ostatecznie zakończyło stosowanie adjuwantowego leczenia Imfinzi z powodu reakcji niepożądanej. Najczęstsze (≥0,5%) reakcje niepożądane prowadzące do trwałego zakończenia stosowania adjuwantowego leczenia Imfinzi to zapalenie płuc (1,1%) i wysypka (0,8%).

Nieoperacyjny, zaawansowany NSCLC stadium III – badanie PACIFIC

Bezpieczeństwo stosowania Imfinzi u pacjentów z NSCLC stadium III, którzy przeszli definitywną chemioterapię skojarzoną z radioterapią w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu PACIFIC. Łącznie 475 pacjentów otrzymywało Imfinzi w dawce 10 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie. Do badania nie włączano pacjentów z progresją choroby po chemioterapii skojarzonej z radioterapią, z aktywnym lub przebytym w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania autoimmunologicznym schorzeniem lub z chorobami wymagającymi leczenia immunosupresyjnymi lekami ogólnoustrojowymi (patrz sekcja „Farmakodynamika”. Badania kliniczne).

Charakterystyka grupy pacjentów była następująca: średni wiek – 64 lata (zakres od 23 do 90 lat), 45% w wieku ≥65 lat, 70% mężczyzn, 69% osób rasy europejskiej, 27% Azjatów, 75% byłych palaczy, 16% aktualnych palaczy, 51% z wynikiem 1 punkt wg skali WHO oceny stanu ogólnego. Wszyscy pacjenci przeszli definitywną radioterapię zgodnie z protokołem, 92% z nich otrzymało całkowitą dawkę napromienienia od 54 do 66 Gy. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Imfinzi wynosiła 10 miesięcy (zakres 0,2–12,6).

15% pacjentów zakończyło stosowanie Imfinzi z powodu reakcji niepożądanych. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia lekiem Imfinzi to zapalenie płuc lub promieniowe zapalenie płuc – u 6% pacjentów. Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 29% pacjentów otrzymujących Imfinzi. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane obserwowane u co najmniej 2% pacjentów to zapalenie płuc lub promieniowe zapalenie płuc (7%) i zapalenie płuc (6%). Zapalenie płuc/promieniowe zapalenie płuc i zapalenie płuc zakończone śmiercią odnotowano u <2% pacjentów, a częstość ta była podobna we wszystkich grupach badawczych. Najczęstsze reakcje niepożądane (występujące u ≥20% pacjentów) to kaszel, zmęczenie, zapalenie płuc lub promieniowe zapalenie płuc, infekcje dróg oddechowych górnych, duszność i wysypka.

W tabeli 8 podsumowano reakcje niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów otrzymujących Imfinzi.

Tabela 8

Reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentów uczestniczących w badaniu PACIFIC

*Obejmuje ostryj zapalenie interpęcherzowe, chorobę śródmiąższową płuc, zapalenie płuc, włóknienie płuc.

†Obejmuje duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

‡Obejmuje ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha i ból boku.

§Obejmuje autoimmunologiczny hipotyreozę i hipotyreozę.

¶Obejmuje wysypki rumieniowe, uogólnione, makularne, makulopapularne, papularne, swędzące, pęcherzykowe, rumień, egzemę, wysypkę i zapalenie skóry.

#Obejmuje swędzenie uogólnione i lokalne.

ÞObejmuje osłabienie i zmęczenie.

ßObejmuje zapalenie krtani, zapalenie nosa i gardła, zespół okołomigdałkowy, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zapalenie oskrzeli i tchawicy oraz infekcję dróg oddechowych górnych.

àObejmuje infekcyjne choroby płuc, ostryj zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, adenowirusa, bakterie, wirusa cytomegalii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, martwicze zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc i zapalenie płuc streptokokowe.

Innymi niepożądanymi reakcjami występującymi u mniej niż 10% pacjentów leczonych lekiem Imfinzi były: zaburzenia głosu, zaburzenia miczania, nadmierne pocenie się w nocy, obrzęki obwodowe oraz zwiększona wrażliwość na infekcje. Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki zapalenia rdzenia kręgowego o częstości „nieznana”.

W tabeli 9 podsumowano odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych obserwowane u co najmniej 20% pacjentów leczonych Imfinzi.

Tabela 9

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, które pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym u ≥20% pacjentów w badaniu PACIFIC

*Klasyfikacja zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dla Efektów Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) Stanów Zjednoczonych, wersja 4.0.

†Częstość oceniano dla liczby pacjentów, u których przeprowadzono badania laboratoryjne przed rozpoczęciem badania oraz co najmniej jeden raz podczas badania: w grupie Imfinzi (zakres: 464–470) i grupie placebo (zakres: 224–228).

Rak drobnokomórkowy płuc

Bezpieczeństwo stosowania leku Imfinzi w połączeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną u pacjentów z pRRP, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, oceniano w trakcie randomizowanego, otwartego, wieloośrodkowego, kontrolowanego lekiem aktywnym badania CASPIAN. Łącznie 265 pacjentów otrzymywało Imfinzi w dawce 1500 mg w połączeniu z chemioterapią co 3 tygodnie przez 4 cykle, po czym stosowano Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Do badania nie włączano pacjentów z aktywnym lub przebytym schorzeniem autoimmunologicznym lub z chorobami wymagającymi leczenia steroidami układowymi lub lekami immunosupresyjnymi (patrz sekcja „Badania kliniczne”).

Spośród 265 pacjentów, którzy otrzymywali lek Imfinzi, 49% leczono przez ≥6 miesięcy, a 19% przez ≥12 miesięcy.

Spośród 266 pacjentów, którzy otrzymywali wyłącznie chemioterapię, 57% ukończyło 6 cykli chemioterapii, a 8% otrzymało po chemioterapii profilaktyczne napromienienie głowy (PCI).

W grupie leczenia Imfinzi w połączeniu z chemioterapią u 7% pacjentów leczenie Imfinzi zostało przerwane z powodu efektów niepożądanych, w tym zapalenia płuc, hepatotoksyczności, neurotoksyczności, sepsy, kwasicy ketonowej cukrzycowej i pancytopenii (każda z reakcji występowała nie więcej niż u 1 pacjenta). Efekty niepożądane poważne wystąpiły u 31% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią. Najczęstszymi poważnymi efektami niepożądanymi obserwowanymi u co najmniej 1% pacjentów były neutropenia febrilna (4,5%), zapalenie płuc (2,3%), anemia (1,9%), pancytopenia (1,5%), zapalenie płuc (1,1%) i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (1,1%). Efekty niepożądane śmiertelne wystąpiły u 4,9% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią. Obejmowały one pancytopenię, sepsę, septyczny szok, zakrzepicę tętnicy płucnej, zator płucny i zapalenie wątroby (każda z reakcji występowała nie więcej niż u 1 pacjenta), a także nagłą śmierć (2 pacjenci). Najczęstszymi efektami niepożądanymi (występującymi u ≥20% pacjentów) były nudności, zmęczenie/astenia i wypadanie włosów.

W tabeli 10 przedstawiono efekty niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 10

Efekty niepożądane występujące u ≥10% pacjentów uczestniczących w badaniu CASPIAN

* Obejmuje nadczynność tarczycy i chorobę Gravesa-Baseowa.

† Obejmuje wysypki erytematyczne, uogólnione, makularne, makulopapularne, papularne, swędzące, pustulopodobne, rumień, egzemę, wysypkę i zapalenie skóry.

W tabeli 11 przedstawiono odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy, które występowały u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 11

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych, które w porównaniu z poziomem wyjściowym pogorszyły się u ≥20 %* pacjentów w badaniu CASPIAN

* Graniczne wartości częstości określono na podstawie zmiany (dowolnego stopnia) wskaźnika od poziomu wyjściowego.

† Zaklasyfikowano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii Efektów Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) Stanów Zjednoczonych, wersja 4.03.

‡ Podczas każdej oceny częstości uwzględniano liczbę pacjentów, u których przeprowadzono analizy laboratoryjne przed leczeniem oraz co najmniej raz podczas badania: w grupie Imfinzi (zakres: 258–263) oraz w grupie chemioterapii (zakres: 253–262), z wyjątkiem oznaczenia stężenia magnezu w grupie Imfinzi + chemioterapia (18) oraz w grupie chemioterapii (16).

§ NDN — dolna granica normy.

Rak dróg żółciowych

Bezpieczeństwo stosowania leku Imfinzi w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną w przypadku lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu TOPAZ-1. Łącznie 338 pacjentów otrzymywało Imfinzi w dawce 1500 mg w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną co 3 tygodnie przez 8 cykli, a następnie Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Do badania nie włączano pacjentów z aktywnymi lub przebytymi chorobami autoimmunologicznymi lub zapalnymi, zakażeniem HIV ani innymi aktywnymi infekcjami, w tym gruźlicą lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (patrz sekcja „Badania kliniczne”).

W grupie leczenia Imfinzi w połączeniu z chemioterapią, 6% pacjentów przerwało stosowanie Imfinzi z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami prowadzącymi do przerwania leczenia były sepsa (3 pacjenci) oraz udar niedokrwienny (2 pacjenci). Inne zdarzenia były rozproszone według klas narządów i układów i występowały pojedynczo u jednego pacjenta. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 47% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 2% pacjentów, były zapalenie dróg żółciowych (7%), gorączka (3,8%), anemia (3,6%), sepsa (3,3%) oraz ostra niewydolność nerek (2,4%). Ciężkie działania niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 3,6% pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią. Dotyczyły one udaru niedokrwiennego lub krwotocznego (4 pacjentów), sepsy (2 pacjenci), krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (2 pacjenci). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥20% pacjentów) były zmęczenie, nudności, zaparcia, obniżenie apetytu, ból brzucha, wysypka oraz gorączka. W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 12

Działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów biorących udział w badaniu TOPAZ-1

* Zaklasyfikowano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dotyczącej Efektów Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) USA, wersja 5.0

† Obejmuje zmęczenie, osłabienie ogólne, zmęczenie związane z nowotworem oraz astenię.

‡ Obejmuje ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha oraz ból boku.

§ Obejmuje wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę odmawianą, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę rumieniową, zapalenie skóry typu trądzikowatego, pęcherzykowe zapalenie skóry, wysypkę lekową, egzemę, rumień, zapalenie skóry oraz wysypkę.

W Tabeli 13 przedstawiono odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy obserwowane u pacjentów otrzymujących Imfinzi w połączeniu z chemioterapią.

Tabela 13

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych pogarszające się w porównaniu z poziomem wyjściowym u ≥ 20%* pacjentów w badaniu TOPAZ-1

* Graniczne wartości częstości określono na podstawie zmiany (w dowolnym stopniu) wskaźnika od poziomu wyjściowego.

† Zaklasyfikowano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dotyczącymi Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) USA, wersja 5.0. Przy każdej ocenie częstości uwzględniano liczbę pacjentów, u których przeprowadzono badania laboratoryjne na poziomie wyjściowym oraz co najmniej raz podczas badania: Imfinzi + Gem/Cys (zakres: od 312 do 335) oraz placebo + Gem/Cys (zakres: od 319 do 341).

Immunogenność

Częstość wykrywania przeciwciał do leków zależy w dużej mierze od czułości i specyficzności testów. Różnice w metodach oznaczania nie pozwalają na przeprowadzenie istotnego porównania częstości powstawania przeciwciał do leku (PDL) w opisanych poniżej badaniach z częstością PDL w innych badaniach.

Spośród 2280 pacjentów, którzy otrzymywali lek Imfinzi monoterapią w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie lub 20 mg/kg co 4 tygodnie, u 69 pacjentów (3%) stwierdzono pozytywne wyniki testu na przeciwciała do leku (PDL), a u 12 pacjentów (0,5%) – pozytywne wyniki testu na przeciwciała neutralizujące. Prawdopodobnie powstawanie PDL przeciwko durwalumabowi nie ma klinicznie istotnego wpływu na jego farmakokinetykę ani bezpieczeństwo.

Spośród 201 pacjentów, którzy w trakcie badania CASPIAN otrzymywali Imfinzi w dawce 1500 mg co 3 tygodnie w połączeniu z chemioterapią (łącznie cztery dawki), a następnie Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie, u żadnego pacjenta nie stwierdzono pozytywnych wyników testu na PDL pojawiające się podczas leczenia.

Spośród 240 pacjentów, którzy w trakcie badania TOPAZ-1 otrzymywali Imfinzi w dawce 1500 mg co 3 tygodnie w połączeniu z chemioterapią (do 8 cykli), a następnie Imfinzi w dawce 1500 mg co 4 tygodnie, u 2 (0,8%) pacjentów stwierdzono pozytywne wyniki testu na PDL oraz przeciwciała neutralizujące pojawiające się podczas leczenia. Liczba pacjentów, u których rozwijały się PDL lub przeciwciała neutralizujące (po 2 pacjentach), była zbyt mała, aby określić, czy PDL wpływają na farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i/lub skuteczność leku Imfinzi.

Zgłaszanie niepożądanych zdarzeń

Zgłaszanie niepożądanych zdarzeń po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, jak również pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych zdarzeń oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Nieotwarty flakon

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Nieotwarty flakon

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C, w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Nie zamarzać. Nie wstrząsać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Rozcieńczony roztwór

Roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór do infuzji nie będzie podawany natychmiast i konieczne będzie jego przechowywanie, całkowity czas od momentu przygotowania nie powinien przekraczać:

• 28 dni, jeśli przechowywany w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C;
• 8 godzin, jeśli przechowywany w temperaturze pokojowej do 25 °C.

Opakowanie.

1 fiolka (120 mg/2,4 ml) z korkiem i osłonką „flip-off” w pudełku kartonowym lub 1 fiolka (500 mg/10 ml) z korkiem i osłonką „flip-off” w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Gertunevägen, Södertälje, 152 57, Szwecja.