INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMFINZI® (IMFINZI®)

Composición:

Principio activo: durvalumab;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de durvalumab;

1 vial con 2,4 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 120 mg de durvalumab;

1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 500 mg de durvalumab;

Excipientes: L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, trehalosa dihidrato α,α, polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución de apariencia transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido, libre o prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del PD-1/PD-L1 (proteína de muerte celular programada 1/ligando de muerte celular 1). Código ATC L01F F03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismos de acción

La expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se induce mediante señales inflamatorias (por ejemplo, interferón gamma) y puede producirse tanto en células tumorales como en células inmunitarias asociadas al tumor en el microentorno tumoral. PD-L1 inhibe las funciones y la activación de los linfocitos T mediante la interacción con los receptores PD-1 y CD80 (B7.1). Al unirse a estos receptores, PD-L1 reduce la actividad citotóxica de los linfocitos T, su proliferación y la producción de citocinas.

Durvalumab es una inmunoglobulina humana G1 kappa (IgG1K), un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1 y bloquea su interacción con PD-1 o CD80 (B7.1). La bloqueo de las interacciones PD-L1/PD-1 y PD-L1/CD80 interrumpe la supresión de las respuestas inmunitarias y, al mismo tiempo, no induce la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC).

La bloqueo de PD-L1 por durvalumab provocó un aumento en la activación de los linfocitos T en estudios in vitro, así como una reducción del tamaño tumoral en modelos de ratones con xenoinjertos tumorales humanos y en modelos con xenoinjertos de células inmunitarias humanas.

Los valores de AUC, Ctrough y Cmax en estado de equilibrio en pacientes que recibieron 1500 mg cada 4 semanas fueron, respectivamente, un 6 % más altos, un 19 % más bajos y un 55 % más altos que los valores correspondientes en pacientes que recibieron 10 mg/kg cada 2 semanas. Según la modelización de los datos de farmacocinética y el impacto en la seguridad, no se prevén diferencias clínicamente relevantes en eficacia y seguridad al utilizar las dosis de 1500 mg cada 4 semanas frente a 10 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y peso corporal > 30 kg.

Estudios clínicos

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Terapia neoadyuvante y adyuvante del CPNM resecable — Estudio AEGEAN

La eficacia de IMFINZI en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguida de intervención quirúrgica y continuación con monoterapia con IMFINZI en régimen adyuvante, se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico denominado AEGEAN (NCT03800134), que incluyó a 802 pacientes con CPNM escamoso o no escamoso resecable y no previamente tratado (estadio IIA−IIIB, según la clasificación del tumor maligno del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8.ª edición). Los pacientes fueron incluidos en el estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1 en el tumor. Los pacientes elegibles no debían haber recibido tratamiento inmunomediado previo, debían tener un estado funcional ECOG (Organización Mundial de la Salud/Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1, y al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.

No cumplieron los criterios de inclusión los pacientes con enfermedad autoinmune activa o previamente documentada, o aquellos que hubieran recibido previamente cualquier medicamento inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores a la administración de la primera dosis de IMFINZI. La población de pacientes seleccionada para el análisis de eficacia fue la población mITT [población modificada de todos los pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento], excluyendo a los pacientes con mutaciones conocidas del gen EGFR o reordenamientos del gen ALK.

No se permitió el cambio cruzado de tratamiento entre los grupos del estudio. La aleatorización se estratificó según la etapa de la enfermedad (etapa II frente a etapa III) y según el estado de expresión de PD-L1 (células tumorales (TC) < 1 % frente a TC ≥ 1 %). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los siguientes grupos de tratamiento:

• Grupo 1. Terapia neoadyuvante con IMFINZI a una dosis de 1500 mg una vez cada 3 semanas durante hasta 4 ciclos en combinación con:
  • en tumores escamosos según histología: carboplatino AUC 6 y paclitaxel 200 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas, O con cisplatino 75 mg/m² en el día 1 y gemcitabina 1250 mg/m² en el día 1 y día 8 de cada ciclo de 3 semanas durante 4 ciclos;
  • en tumores no escamosos según histología: pemetrexed 500 mg/m² y cisplatino 75 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas durante 4 ciclos, O con pemetrexed 500 mg/m² y carboplatino AUC 5 en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas durante 4 ciclos.

Posteriormente, se continúa con monoterapia con IMFINZI a una dosis de 1500 mg durante 12 ciclos tras la intervención quirúrgica en régimen adyuvante.

• Grupo 2. Terapia neoadyuvante con placebo en combinación con 4 ciclos de quimioterapia (ver arriba) antes de la intervención quirúrgica.

Posteriormente, se administra placebo durante 12 ciclos tras la intervención quirúrgica.

Todos los medicamentos investigacionales se administraron mediante infusión intravenosa. En caso de mala tolerancia en pacientes elegibles, se permitió el cambio de cisplatino a carboplatino en cualquier momento durante el estudio. A pacientes con enfermedades concomitantes o intolerancia al cisplatino, según criterio del investigador, se les podía administrar carboplatino AUC 5 desde el ciclo 1.

El tratamiento con IMFINZI o placebo continuó hasta completar el tratamiento, progresión de la enfermedad que impidiera la intervención quirúrgica radical, imposibilidad de realizar la intervención quirúrgica radical, recidiva durante la fase de terapia adyuvante o aparición de toxicidad inaceptable. La evaluación tumoral según criterios RECIST 1.1 se realizó al inicio del estudio y tras completar la fase de terapia neoadyuvante (antes de la cirugía). La evaluación tumoral se realizó a las 5 semanas tras la cirugía, antes del inicio de la terapia adyuvante, cada 12 semanas hasta la semana 48, cada 24 semanas durante aproximadamente 4 años, y posteriormente cada 48 semanas hasta la progresión de la enfermedad, retirada del consentimiento o fallecimiento.

El estudio no tenía como objetivo determinar el efecto del medicamento IMFINZI en cada fase (terapia neoadyuvante o adyuvante).

Los criterios principales de eficacia del estudio fueron la respuesta patológica completa (pRC) y la supervivencia libre de eventos (SLE) según evaluación central independiente enmascarada (ECIE). Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la respuesta patológica principal (RPP) según ECIE, la supervivencia libre de enfermedad (SLEd) según ECIE y la supervivencia global (SG).

Las características demográficas y basales de la enfermedad de los pacientes fueron: sexo masculino (72 %); edad mediana 65 años (rango: 30 a 88); edad ≥ 65 años (52 %); estado funcional (EF) ECOG 0 (68 %), EF ECOG 1 (32 %); raza caucásica (54 %), raza asiática (41 %), raza negra o afroamericana (0,9 %), nativos americanos o nativos de Alaska (1,4 %), otra raza (2,6 %); no hispanos ni latinos (84 %); fumadores actuales o exfumadores (86 %); carcinoma escamoso (49 %) y no escamoso (51 %); estadio II (28 %), estadio III (71 %); estado de expresión de PD-L1 TC ≥ 1 % (67 %), estado de expresión de PD-L1 TC < 1 % (33 %).

En la población mITT, el 78 % de los pacientes del grupo 1 se sometieron a cirugía radical en comparación con el 77 % del grupo 2.

El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en los parámetros de SLE y pRC (ver tabla 1 y figura 1) en el grupo que recibió IMFINZI en combinación con quimioterapia frente al grupo que recibió placebo en combinación con quimioterapia.

Tabla 1

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio AEGEAN (población mITT [población modificada de todos los pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento])

* Los resultados se basan en un análisis intermedio planificado de la SLP y en un análisis final de la SAD, realizados a los 46,3 meses desde el inicio del estudio (fecha de cierre de datos (FCD): 10 de noviembre de 2022).

† Comparado con el límite bilateral, el valor de p fue de 0,00989.

‡ Basado en un análisis intermedio preespecificado de la SAD (FCD: 14 de enero de 2022), n = 402, la tasa de SAD fue estadísticamente significativa (p = 0,000036) en comparación con el nivel de significación del 0,0082 %.

§ El valor de p bilateral para la SAD se calculó según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada. El valor de p bilateral para la SLP se calculó según la prueba log-rank estratificada. Los factores de estratificación incluyeron PD-L1 y la etapa de la enfermedad.

¥ El intervalo de confianza para la diferencia entre proporciones se calculó según el método estratificado de Miettinen y Nurminen.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la SLP

En el análisis intermedio, el estudio demostró una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de SAD (34 % frente a 14 %; p < 0,0001). En el momento de los análisis intermedios preespecificados, la supervivencia global (SG) no se evaluó formalmente por significación estadística.

Enfermedad pulmonar no microcítica (EPNM) localmente avanzada estadio III – PACIFIC

La eficacia de IMFINZI fue evaluada en el estudio PACIFIC (NCT02125461), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con EPNM localmente avanzada estadio III que completaron al menos 2 ciclos de quimioterapia concurrente basada en platino y radioterapia definitiva dentro de los 42 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco en estudio, y que tenían un estado general según la OMS de 0 o 1. No se incluyeron en este estudio pacientes con progresión de la enfermedad tras la quimiorradioterapia concurrente, con enfermedad autoinmune activa o documentada en los 2 años previos al inicio del estudio, o con enfermedades que requirieran tratamiento con inmunosupresores sistémicos. Antes de la aleatorización, los pacientes fueron estratificados por sexo, edad (<65 y ≥65 años) e historial de tabaquismo (fumadores y no fumadores). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir bien IMFINZI a una dosis de 10 mg/kg, bien placebo, administrados por vía intravenosa cada 2 semanas durante 12 meses o hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión confirmada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1. El estado tumoral se evaluó cada 8 semanas. Los principales indicadores de eficacia fueron: supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por el BICR según los criterios RECIST 1.1, y supervivencia global (SG). Los indicadores adicionales de eficacia fueron la SAD y la DT, evaluadas por el BICR.

En total, se aleatorizaron 713 pacientes: 476 al grupo de IMFINZI y 237 al grupo de placebo. Las características de la población de pacientes fueron las siguientes: edad media de 64 años (rango de 23 a 90 años); 70 % hombres; 69 % de raza caucásica, 27 % asiáticos; 16 % fumadores activos, 75 % exfumadores, 9 % nunca habían fumado; 51 % tenían un estado general OMS de 1; 53 % tenían estadio IIIA y 45 % estadio IIIB; 46 % carcinoma escamoso y 54 % no escamoso. Todos los pacientes recibieron radioterapia definitiva según el protocolo; el 92 % de ellos recibieron una dosis total de radiación entre 54 y 66 Gy; el 99 % de los pacientes recibieron quimioterapia concomitante basada en platino (55 % basada en cisplatino, 42 % en carboplatino, y el 2 % cambiaron de cisplatino a carboplatino).

Un análisis intermedio preespecificado de la SG, que incluyó 299 eventos (61 % del número total de eventos planificados), mostró una mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados al grupo de IMFINZI en comparación con el grupo de placebo. Un análisis intermedio preespecificado de la SLP, que incluyó 371 eventos (81 % del número total de eventos planificados), mostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes aleatorizados al grupo de IMFINZI en comparación con el grupo de placebo. En la Tabla 1 y en la figura se resumen los resultados de eficacia obtenidos en el estudio PACIFIC.

Tabla 2

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio PACIFIC

* En la población total de pacientes que necesitaron tratamiento (ITT), el 7 % de los participantes del grupo de IMFINZI y el 10 % de los del grupo placebo tuvieron ausencia de enfermedad detectable según los criterios RECIST 1.1 por BICR.

† Los datos de SG se basan en los resultados de un análisis intermedio de SG realizado tras registrar 299 muertes de pacientes durante los 46 meses posteriores al inicio del estudio.

‡ El valor p bilateral se calculó mediante la prueba de rangos logarítmicos, estratificada por sexo, edad y antecedentes de tabaquismo.

§ En comparación con el valor α establecido para el análisis intermedio de 0,00274 (la función de gasto de Lan-DeMets se aproxima a los límites de O'Brien-Fleming).

¶ Evaluado por BICR, según los criterios RECIST 1.1.

Los datos de PFS se basan en los resultados de un análisis intermedio de PFS realizado tras registrar 371 progresiones de enfermedad o muertes durante los 33 meses posteriores al inicio del estudio.

Þ Evaluación de la distribución mediante el método de Pike.

ß En comparación con el valor α establecido para el análisis intermedio de 0,011035 (la función de gasto de Lan-DeMets se aproxima a los límites de O'Brien-Fleming).

Figura 2. Curvas de supervivencia global de los pacientes en el estudio PACIFIC, obtenidas mediante el método de Kaplan-Meier.

Número de pacientes en riesgo

Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)

La eficacia del uso del medicamento IMFINZI en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino en pacientes con CPCP extenso (CPCPE) que no habían recibido tratamiento previo se evaluó en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con fármaco activo y abierto, denominado CASPIAN (NCT03043872). Se incluyeron pacientes con estado general de 0 o 1 según la escala de la OMS, aptos para recibir quimioterapia a base de platino como tratamiento de primera línea para CPCP. El estudio incluyó pacientes con metástasis asintomáticas o tratadas previamente en el cerebro. El investigador seleccionaba el agente de platino a su criterio, considerando el aclaramiento de creatinina calculado. No se incluyeron pacientes que previamente hubieran recibido radioterapia para tumores torácicos; que tuvieran inmunodeficiencia primaria activa, enfermedades autoinmunes (incluido síndrome paraneoplásico), enfermedades inflamatorias o autoinmunes activas o previamente documentadas; o que hubieran recibido inmunosupresores sistémicos en el período de 14 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio, excepto por dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos.

La aleatorización se estratificó según el agente de platino planificado en el primer ciclo de tratamiento (carboplatino o cisplatino).

Para evaluar la eficacia en CPCPE, se compararon los siguientes regímenes de tratamiento:

• IMFINZI a una dosis de 1500 mg, junto con carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75–80 mg/m²) según elección del investigador, en el día 1, y etopósido (80–100 mg/m²) por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días durante 4 ciclos; posteriormente, se administró IMFINZI a 1500 mg cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable, o bien,
• carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75–80 mg/m²) según elección del investigador, en el día 1, y etopósido (80–100 mg/m²) por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días durante 6 ciclos. Tras completar la quimioterapia, según criterio del investigador, se podía administrar radioterapia profiláctica craneal (RPC).

Se permitió el uso de IMFINZI como monoterapia tras la progresión de la enfermedad si el estado clínico era estable y, según el criterio del investigador, el paciente obtenía beneficio clínico.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia global (SG) con IMFINZI en combinación con quimioterapia en comparación con quimioterapia sola. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluadas por el investigador según los Criterios para la Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

Las características de la población estudiada fueron las siguientes: edad media de 63 años (rango: 28–82); 40 % con edad ≥ 65 años; 70 % hombres; 84 % de raza caucásica, 15 % de raza asiática y 0,9 % de raza afrodescendiente; 65 % con puntuación 1 en la escala OMS/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); 93 % exfumadores o fumadores activos. Al inicio del estudio, el 90 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV y el 10 % tenían metástasis cerebrales. En total, el 25 % de los pacientes recibieron cisplatino y el 74 % carboplatino. En el grupo de quimioterapia sola, el 57 % completó 6 ciclos de quimioterapia y el 8 % recibió RPC.

Los datos sobre la SG se presentan en la Tabla 3 y en la Figura 3.

Tabla 3
Datos de supervivencia global en el estudio CASPIAN

* En el momento del análisis intermedio planificado, se habían registrado 336 eventos de SV (79 % del número total planificado de eventos), y el valor límite para declarar eficacia (0,0178) se estableció en base a la función de gasto alfa de Lan-DeMets con criterios límite de O'Brien-Fleming.

† El análisis se realizó mediante la prueba logarítmica estratificada, ajustada por el tratamiento planificado con fármacos basados en platino en el ciclo 1 (carboplatino o cisplatino), y utilizando el coeficiente de correlación de rangos.

Figura 3. Curvas de supervivencia global de los pacientes en el estudio CASPIAN, obtenidas mediante el método de Kaplan-Meier.

Al evaluar la SLD por el investigador (96 % del número total previsto de eventos), la razón de riesgos (RR) fue de 0,78 (IC del 95 %: 0,65–0,94), con una mediana de SLD de 5,1 meses (IC del 95 %: 4,7–6,2) en el grupo de tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia y de 5,4 meses (IC del 95 %: 4,8–6,2) en el grupo de quimioterapia sola. La ORR confirmada por el investigador fue del 68 % (IC del 95 %: 62–73 %) en el grupo de IMFINZI en combinación con quimioterapia y del 58 % (IC del 95 %: 52–63 %) en el grupo de quimioterapia sola.

En el análisis subgrupal según el tratamiento con quimioterapia basada en platino planificada y administrada en el primer ciclo, la RR fue de 0,70 (IC del 95 %: 0,55–0,89) en pacientes que recibieron carboplatino y de 0,88 (IC del 95 %: 0,55–1,41) en pacientes que recibieron cisplatino.

Cáncer de vía biliar (CVB)

La eficacia del medicamento IMFINZI en combinación con gemcitabina y cisplatino en pacientes con CVB localmente avanzado o metastásico se evaluó en un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, denominado TOPAZ-1 (NCT03875235), en el que se incluyeron 685 pacientes con CVB localmente avanzado no resecable o metastásico confirmado histológicamente y que no habían recibido previamente terapia sistémica. Los criterios de inclusión en el estudio incluían pacientes con recurrencia de la enfermedad tras más de 6 meses desde la intervención quirúrgica y/o finalización de la terapia adyuvante. Los pacientes debían tener un estado funcional ECOG de 0 ó 1 y al menos una lesión objetivo según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Se excluyeron del estudio pacientes con: carcinoma ampular; enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previamente documentadas; infección por VIH o infecciones activas, incluyendo tuberculosis o hepatitis C; o tratamiento inmunosupresor actual o previo dentro de los 14 días previos a la primera dosis de IMFINZI.

La aleatorización se estratificó según el estado de la enfermedad (recurrente frente a no resecable de inicio) y la localización del tumor primario (colangiocarcinoma intrahepático [CCH] frente a colangiocarcinoma extrahepático [CCE] y frente a cáncer de vesícula biliar [CVB]). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir:

• IMFINZI 1500 mg el día 1 + gemcitabina 1000 mg/m² y cisplatino 25 mg/m² los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días — hasta 8 ciclos, seguido de IMFINZI 1500 mg cada 4 semanas

o

• placebo el día 1 + gemcitabina 1000 mg/m² y cisplatino 25 mg/m² los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días — hasta 8 ciclos, seguido de placebo cada 4 semanas.

El tratamiento con IMFINZI o placebo continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Se permitió continuar el tratamiento tras la progresión si el estado clínico era estable y, según el criterio del investigador, el paciente obtenía beneficio clínico.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia global (SG). Los criterios secundarios de eficacia incluyeron: la supervivencia libre de progresión (SLD) evaluada por el investigador, la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR). La evaluación tumoral se realizó cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas tras la fecha de aleatorización y posteriormente cada 8 semanas hasta la confirmación de progresión objetiva de la enfermedad.

Las características de la población estudiada fueron las siguientes: 50 % hombres, edad media de 64 años (rango: 20–85 años), 47 % con 65 años o más; 56 % de raza mongoloide, 37 % caucásica, 2 % negra o afroamericana, 0,1 % indígena americano o nativo de Alaska y 4 % de otros grupos; 51 % de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1; la localización primaria del tumor fue CCH en 56 %, CCE en 18 % y CVB en 25 %; el 20 % de los pacientes presentaba recurrencia de la enfermedad; el 86 % tenía enfermedad metastásica y el 14 % enfermedad localmente avanzada.

En el momento del análisis intermedio previamente planificado, se demostró una mejora estadísticamente significativa en los parámetros de SG y SLD en los pacientes aleatorizados al grupo de IMFINZI en combinación con quimioterapia en comparación con el grupo de placebo más quimioterapia. En la Tabla 4 se resumen los resultados de eficacia obtenidos en el estudio TOPAZ-1.

Tabla 4

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio TOPAZ-1

* Mediana estimada según el método de Kaplan-Meier, con IC del 95 % calculado según el método de Brookmeyer-Crowley.

† Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por estado de la enfermedad y localización del tumor primario.

‡ El valor p bilateral se calculó según la prueba de rangos logarítmicos, estratificada en comparación con el umbral de significación alfa de 0,030.

§ El valor p bilateral se calculó según la prueba de rangos logarítmicos, estratificada en comparación con el umbral de significación alfa de 0,048.

La ORR evaluada por el investigador fue del 27 % (IC del 95 %: 22-32 %) en el grupo que recibió IMFINZI en combinación con quimioterapia y del 19 % (IC del 95 %: 15-23 %) en el grupo que recibió solo quimioterapia.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier para la SG en el estudio TOPAZ-1

Farmacocinética.

La farmacocinética (FK) del durvalumab como monoterapia se ha estudiado en pacientes con dosis que oscilaron entre 0,1 mg/kg (equivalente a 0,01 veces la dosis recomendada aprobada) y 20 mg/kg (equivalente a 2 veces la dosis recomendada aprobada), administrada una vez cada dos, tres o cuatro semanas.

La concentración plasmática del fármaco aumentó de forma más que proporcional a la dosis cuando se administraron dosis <3 mg/kg (equivalente a 0,3 veces la dosis recomendada aprobada) y de forma proporcional a la dosis cuando se administraron dosis ≥3 mg/kg cada dos semanas. Se alcanzó la concentración en estado de equilibrio aproximadamente a las 16 semanas.

La farmacocinética del durvalumab es análoga tanto cuando se evalúa durante su uso como monoterapia como en combinación con quimioterapia.

Distribución

El valor medio geométrico (% coeficiente de variación [CV %]) del volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 5,6 l (18%).

Eliminación

El aclaramiento del durvalumab disminuye con el tiempo, siendo la reducción media máxima (CV %) respecto a los valores basales de aproximadamente 23% (57%), lo que conduce a un aclaramiento en estado de equilibrio (CLss) medio geométrico (CV %) de 8,2 ml/h (39%) en el día 365 del tratamiento; la disminución del CLss no se considera clínicamente relevante. El período medio geométrico (CV %) de semivida terminal ajustado por los valores basales de aclaramiento fue de aproximadamente 18 (24%) días.

Farmacocinética en poblaciones de pacientes especiales

No se han detectado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del durvalumab en función de la edad (19–96 años), peso corporal (31–149 kg), sexo, raza (entre individuos de raza caucásica, negra, asiática, nativos hawaianos, isleños del Pacífico o indígenas americanos), concentración de albúmina (4–57 g/l), concentración de lactato deshidrogenasa (18–15.800 U/l), concentración de creatinina, concentración de PD-L1 soluble (67–3.470 pg/ml), tipo de tumor (cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de cabeza y cuello), alteraciones funcionales de órganos de diverso grado, incluyendo insuficiencia renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina [ACr] entre 30 y 89 ml/min), insuficiencia hepática de grado leve a moderado (bilirrubina ≤ 3 × LSN [límite superior normal] y con cualquier actividad de AST [aspartato aminotransferasa]), o estado funcional según la escala ECOG/OMS. El impacto de la insuficiencia renal grave (ACr de 15–29 ml/min) o de la insuficiencia hepática grave (concentración de bilirrubina > 3 × LSN con cualquier actividad de AST) sobre la farmacocinética del durvalumab es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico

• El medicamento IMFINZI en combinación con quimioterapia que incluye agentes de platino, como terapia neoadyuvante seguida del uso posterior del medicamento IMFINZI como monoterapia en régimen adyuvante tras la intervención quirúrgica, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable (tumores de tamaño ≥ 4 cm y/o afectación ganglionar) y sin mutaciones conocidas del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor (EGFR)) ni reordenamientos del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (anaplastic lymphoma kinase (ALK)).
• IMFINZI está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio III no resecable, cuando la enfermedad no haya progresado tras la administración de quimioterapia concurrente con agentes de platino y radioterapia.

Cáncer de pulmón microcítico

IMFINZI en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón microcítico extenso (CPME) en pacientes adultos.

Cáncer de vía biliar

IMFINZI en combinación con gemcitabina y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de vía biliar (CVB) localmente avanzado o metastásico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda el uso de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores antes del inicio del tratamiento con durvalumab, excepto por dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides), debido al posible impacto sobre la actividad farmacodinámica y la eficacia de durvalumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después del inicio del tratamiento con durvalumab para tratar reacciones adversas inmuno-mediadas (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se han realizado estudios oficiales de farmacocinética sobre interacciones medicamentosas con durvalumab.

Dado que la vía principal de eliminación de durvalumab consiste en el catabolismo proteico en el sistema reticuloendotelial o en la distribución mediada por el blanco, no se esperan interacciones medicamentosas durante el metabolismo del fármaco.

Características de uso.

Reacciones adversas inmunitariamente mediadas

IMFINZI es un anticuerpo monoclonal que pertenece a la clase de medicamentos que se unen a los receptores de muerte programada-1 (PD-1) o al ligando PD-1 (PD-L1), bloqueando la vía PD-1/PD-L1, desinhibiendo así la respuesta inmunitaria, lo que potencialmente altera la tolerancia periférica e induce reacciones adversas inmunitariamente mediadas. Las reacciones adversas inmunitariamente mediadas importantes descritas en la sección «Características de uso» podrían no incluir todas las posibles reacciones adversas graves y letales.

Las reacciones adversas inmunitariamente mediadas, incluyendo las graves o letales, pueden desarrollarse en cualquier sistema u órgano. Estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento desde el inicio del tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1. Aunque generalmente las reacciones adversas inmunitariamente mediadas se presentan durante el tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1, también pueden aparecer tras la interrupción del tratamiento.

La detección temprana y el tratamiento oportuno de las reacciones adversas inmunitariamente mediadas son fundamentales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1. Es necesario un monitoreo cuidadoso de los síntomas y signos que puedan indicar reacciones adversas inmunitariamente mediadas. Se deben evaluar los niveles de enzimas hepáticas, creatinina y función tiroidea al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Si se sospecha una reacción adversa inmunitariamente mediada, se debe realizar una evaluación adecuada para descartar causas alternativas, incluyendo infecciones. Debe iniciarse tratamiento oportuno y, si es necesario, consultas con especialistas.

La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»). En general, si es necesario suspender o interrumpir el tratamiento con IMFINZI, se deben administrar corticosteroides sistémicos (1–2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente) hasta que la gravedad de los síntomas disminuya a grado 1 o inferior, seguido de una reducción gradual de la dosis de esteroides que debe continuar durante al menos 1 mes. Se debe considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunitariamente mediadas no respondan a los corticosteroides.

Las recomendaciones clínicas para el manejo de reacciones adversas que presentan toxicidad, cuando no es obligatorio el uso de esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas), se describen a continuación.

Neumonitis inmunitariamente mediada

El medicamento IMFINZI puede causar neumonitis inmunitariamente mediada. La frecuencia de neumonitis es mayor en pacientes que han recibido recientemente radioterapia torácica.

Pacientes que no han recibido recientemente radioterapia

En pacientes tratados con IMFINZI en ensayos clínicos donde generalmente no se utilizó radioterapia inmediatamente antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de neumonitis inmunitariamente mediada fue del 2,4 % (34/1414), incluyendo reacciones adversas letales (< 0,1 %) y reacciones adversas de grados 3–4 (0,4 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 15 de 28 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 5 pacientes. Diecinueve pacientes (19/34) con neumonitis que no habían recibido quimiorradioterapia antes del inicio del tratamiento con IMFINZI requirieron corticosteroides sistémicos.

Pacientes que recibieron recientemente radioterapia

La frecuencia de neumonitis (incluyendo neumonitis por radiación) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio III no resecable, después de una quimiorradioterapia definitiva dentro de los 42 días previos al inicio del tratamiento con IMFINZI en el estudio PACIFIC, fue del 18,3 % (87/475) en los pacientes que recibieron IMFINZI y del 12,8 % (30/234) en los que recibieron placebo. En los pacientes que recibieron IMFINZI (475), el 1,1 % de las reacciones adversas fueron letales y el 2,7 % fueron de grado 3. Las reacciones adversas desaparecieron en 50 de 87 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 27 pacientes.

Sesenta y cuatro pacientes (64/87) con neumonitis que habían recibido quimiorradioterapia antes del inicio del tratamiento con IMFINZI requirieron corticosteroides sistémicos, y 2 pacientes necesitaron infliximab con dosis altas de esteroides.

Cuando no se aplicó quimiorradioterapia radical antes del inicio del tratamiento con IMFINZI, la frecuencia y gravedad de la neumonitis inmunitariamente mediada fueron similares en pacientes con diversos tipos de cáncer en una población combinada tratada con IMFINZI como monoterapia, y en pacientes con CPNM o cáncer de vía biliar tratados en combinación con quimioterapia.

Colitis inmunitariamente mediada

El medicamento IMFINZI puede causar colitis inmunitariamente mediada, que frecuentemente se asocia con diarrea. Se han notificado infecciones o reactivaciones por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunitariamente mediada refractaria al tratamiento con corticosteroides. En caso de colitis refractaria al tratamiento con corticosteroides, se debe considerar una evaluación adicional por un especialista en enfermedades infecciosas para descartar causas alternativas.

La colitis inmunitariamente mediada ocurrió en el 2 % (37/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 4 (< 0,1 %) y grado 3 (0,4 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 27 de 37 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 8 pacientes. Todos los pacientes con colitis inmunitariamente mediada requirieron corticosteroides sistémicos, y 2 pacientes (2/37) necesitaron otros inmunosupresores (por ejemplo, infliximab, micofenolato).

Hepatitis inmunitariamente mediada

El medicamento IMFINZI puede causar hepatitis inmunitariamente mediada.

La hepatitis inmunitariamente mediada ocurrió en el 2,8 % (52/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas letales (0,2 %), de grado 4 (0,3 %) y de grado 3 (1,4 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 21 de 52 pacientes y provocaron la interrupción completa de IMFINZI en 6 pacientes. Todos los pacientes con hepatitis inmunitariamente mediada requirieron corticosteroides sistémicos, y 2 pacientes (2/52) necesitaron micofenolato con dosis altas de esteroides.

Endocrinopatías inmunitariamente mediadas

Insuficiencia suprarrenal

IMFINZI puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal de grado 2 o superior, se debe iniciar tratamiento sintomático, incluyendo terapia sustitutiva con hormonas, si hay indicaciones clínicas. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

La insuficiencia suprarrenal inmunitariamente mediada ocurrió en el 0,5 % (9/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %). La insuficiencia suprarrenal desapareció en 1 de 9 pacientes y no provocó la interrupción completa de IMFINZI en ningún paciente. Todos los pacientes con insuficiencia suprarrenal requirieron corticosteroides sistémicos. La mayoría continuó recibiendo corticosteroides sistémicos.

Hipofisitis

IMFINZI puede causar hipofisitis inmunitariamente mediada. La hipofisitis puede manifestarse con síntomas agudos asociados al efecto de masa en la cavidad craneal, como cefalea, fotofobia o pérdida del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Se debe administrar tratamiento sintomático, incluyendo terapia sustitutiva con hormonas, si hay indicaciones clínicas. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

La hipofisitis/hipopituitarismo de grado 3 ocurrió en < 0,1 % (1/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI. A este paciente se le administraron corticosteroides sistémicos. Este evento no provocó la interrupción completa de IMFINZI.

Alteraciones de la función tiroidea

IMFINZI puede causar alteraciones inmunitariamente mediadas de la función tiroidea. La tiroiditis puede manifestarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede desarrollarse tras el hipertiroidismo. Se debe administrar terapia sustitutiva con hormonas en caso de hipotiroidismo o iniciar tratamiento farmacológico para el hipertiroidismo si hay indicaciones clínicas. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

Tiroiditis. La tiroiditis inmunitariamente mediada ocurrió en el 0,5 % (9/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 4 de 9 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 1 paciente. Tres pacientes (3/9) con tiroiditis inmunitariamente mediada requirieron corticosteroides sistémicos, mientras que 8 pacientes (8/9) necesitaron tratamiento endocrino.

Hipertiroidismo. El hipertiroidismo inmunitariamente mediado ocurrió en el 2,1 % (39/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI. Las reacciones desaparecieron en 30 de 39 pacientes y no provocaron la interrupción de IMFINZI en ningún paciente. Nueve pacientes (9/39) con hipertiroidismo inmunitariamente mediado requirieron corticosteroides sistémicos, mientras que 35 pacientes (35/39) necesitaron tratamiento endocrino.

Hipotiroidismo. El hipotiroidismo inmunitariamente mediado ocurrió en el 8,3 % (156/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 31 de 156 pacientes y no provocaron la interrupción de IMFINZI en ningún paciente. Once pacientes (11/156) requirieron corticosteroides sistémicos, y la mayoría (152/156) necesitó terapia sustitutiva prolongada con hormona tiroidea.

Diabetes mellitus tipo 1

Diabetes mellitus tipo 1, que puede manifestarse con cetoacidosis diabética.

Se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de hiperglucemia u otros síntomas de diabetes. Si hay indicaciones clínicas, se debe iniciar tratamiento con insulina. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de los síntomas de diabetes (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

La diabetes mellitus tipo 1 inmunitariamente mediada de grado 3 ocurrió en < 0,1 % (1/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI. Este paciente requirió insulina a largo plazo y el tratamiento con IMFINZI se interrumpió completamente. Otros dos pacientes (0,1 %, 2/1889) presentaron hiperglucemia que requirió insulina y persistió durante el período de notificación.

Nefritis inmunitariamente mediada con alteración de la función renal

El medicamento IMFINZI puede causar nefritis inmunitariamente mediada.

La nefritis inmunitariamente mediada ocurrió en el 0,5 % (10/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 5 de 10 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 3 pacientes. Todos los pacientes con nefritis inmunitariamente mediada requirieron corticosteroides sistémicos.

Reacciones dermatológicas inmunitariamente mediadas

El medicamento IMFINZI puede causar erupciones cutáneas o dermatitis inmunitariamente mediadas (incluyendo pénfigoide). En pacientes que recibieron anticuerpos bloqueantes de PD-1/L-1 se han notificado casos de dermatitis exfoliativa, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas de grado leve o moderado. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

Las erupciones cutáneas o dermatitis inmunitariamente mediadas ocurrieron en el 1,8 % (34/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,4 %). Las reacciones adversas desaparecieron en 19 de 34 pacientes y provocaron la interrupción completa del medicamento en 2 pacientes. Todos los pacientes con erupciones cutáneas o dermatitis inmunitariamente mediadas requirieron corticosteroides sistémicos.

Otras reacciones adversas inmunitariamente mediadas

Las siguientes reacciones adversas inmunitariamente mediadas clínicamente significativas ocurrieron con una frecuencia inferior al 1 % en pacientes que recibieron IMFINZI o se han notificado con otros anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1.

Cardiovasculares: miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia grave (incluyendo empeoramiento), mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré, parálisis de nervios, neuropatía autoinmune.

Ojos: uveítis, iritis y otras manifestaciones inflamatorias tóxicas oculares. Algunos casos pueden estar asociados con desprendimiento de retina. Puede ocurrir pérdida visual de diversos grados de severidad, incluyendo ceguera. Si la uveítis ocurre junto con otras reacciones adversas inmunitariamente mediadas, se debe considerar el diagnóstico diferencial del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que puede requerirse tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida visual irreversible.

Tracto gastrointestinal: pancreatitis, incluyendo aumento de amilasa y lipasa séricas, gastritis, duodenitis.

Aparato locomotor y tejido conectivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis y sus consecuencias asociadas, incluyendo insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Sistema endocrino: hipoparatiroidismo.

Otros (sistema hematológico/inmunológico): anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, trombocitopenia inmune, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de otro trasplante (incluyendo trasplante de córnea).

Reacciones relacionadas con la infusión

El medicamento IMFINZI puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o potencialmente mortales.

Se debe monitorear la aparición de síntomas de reacciones relacionadas con la infusión. La administración de IMFINZI debe suspenderse temporalmente, reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse completamente dependiendo de la gravedad de la reacción adversa (véase la sección «Vía y dosis de administración»). En caso de reacciones de grado 1 o 2, se debe considerar la posibilidad de preparación medicamentosa del paciente antes de administrar la siguiente dosis de IMFINZI.

Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 2,2 % (42/1889) de los pacientes que recibieron IMFINZI, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,3 %).

Complicaciones tras el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) después del tratamiento con IMFINZI

En pacientes que reciben un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes o después del tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/L-1, pueden desarrollarse complicaciones graves, incluyendo fatales. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen reacción de injerto contra huésped (RICH) hiperaguda, RICH aguda, RICH crónica, enfermedad venooclusiva hepática tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere tratamiento con esteroides (sin agente infeccioso identificado). Estas complicaciones pueden ocurrir incluso con un intervalo terapéutico entre el bloqueador de PD-1/L-1 y el TCMH.

Se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de complicaciones relacionadas con el trasplante y actuar inmediatamente. Se debe considerar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/L-1 antes o después del TCMH.

Toxicidad embrio-fetal

Debido al mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, el medicamento IMFINZI puede causar daño al desarrollo fetal si se administra durante el embarazo. En estudios de reproducción en macacos javaneses, la administración de durvalumab desde el inicio de la organogénesis hasta el parto provocó un aumento en la frecuencia de partos prematuros, muerte fetal y mortalidad neonatal prematura. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMFINZI y al menos durante 3 meses después de la última dosis (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes de edad avanzada

De los 476 pacientes que recibieron tratamiento con IMFINZI en el estudio PACIFIC, el 45 % tenía ≥ 65 años y el 7,6 % ≥ 75 años. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes ≥ 65 años y pacientes más jóvenes. En el estudio PACIFIC no hubo un número suficiente de pacientes ≥ 75 años para determinar si responden de manera diferente al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes.

En pacientes con CPNM que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia, la seguridad y eficacia fueron similares tanto en pacientes menores como mayores de 65 años. De los 265 pacientes con CPNM, 101 (38 %) tenían más de 65 años y 19 (7,2 %) tenían más de 75 años.

De los 338 pacientes con cáncer de vía biliar que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia en el estudio TOPAZ-1, 158 (47 %) tenían más de 65 años y 38 (11 %) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia de IMFINZI entre pacientes mayores de 65 años y adultos más jóvenes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Resumen breve del riesgo

Debido al mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, el medicamento IMFINZI puede causar daño al desarrollo fetal si se administra durante el embarazo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No hay datos sobre el uso de IMFINZI en mujeres embarazadas.

En estudios de reproducción en macacos javaneses, la administración de durvalumab desde la confirmación del embarazo hasta el parto, con concentraciones plasmáticas aproximadamente 6–20 veces superiores a la dosis clínica recomendada de 10 mg/kg (medidas por el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo [AUC]), provocó un aumento en la frecuencia de partos prematuros, muerte fetal y mortalidad neonatal prematura (véase el subapartado «Datos»). Se sabe que la inmunoglobulina G1 humana (IgG1) atraviesa la barrera placentaria, por lo que durvalumab puede pasar de la madre embarazada al feto en desarrollo. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre los riesgos potenciales para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo previsto de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente confirmados es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Datos

Datos de estudios en animales

Según publicaciones, la vía de señalización PD-1/PD-L1 juega un papel fundamental en el mantenimiento del embarazo, ya que promueve la tolerancia inmunológica de la madre hacia el feto. En modelos de embarazo alogénico en ratones, se ha demostrado que la alteración de la vía PD-L1 aumenta la frecuencia de pérdida fetal. El impacto de durvalumab en el desarrollo prenatal y posnatal se evaluó en estudios de reproducción en macacos javaneses. Durvalumab se administró desde la confirmación del embarazo hasta el parto, con concentraciones plasmáticas aproximadamente 6–20 veces superiores a la dosis clínica de 10 mg/kg (medidas por AUC). La administración de durvalumab provocó partos prematuros, pérdida fetal (aborto y muerte fetal) y aumento de la mortalidad neonatal. Durvalumab se detectó en el plasma de neonatos el primer día posparto, lo que indica que puede atravesar la placenta. Debido al mecanismo de acción del fármaco, el impacto de durvalumab en el feto podría aumentar el riesgo de trastornos inmunitariamente mediados o alterar la respuesta inmunitaria normal, causando trastornos inmunitariamente mediados observados en ratones con genes PD-1 bloqueados.

Mujeres que amamantan

Resumen breve del riesgo

Actualmente no hay información sobre la presencia de durvalumab en la leche materna humana, su impacto en lactantes amamantados o su efecto sobre la producción de leche. Las IgG1 humanas se excretan en la leche materna. Durvalumab se detectó en la leche de macacos javaneses lactantes y se asoció con mortalidad neonatal prematura (véase el subapartado «Datos»).

Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMFINZI y al menos durante 3 meses después de la última dosis.

Datos

En macacos javaneses lactantes, tras la administración de durvalumab desde la confirmación del embarazo hasta el parto, la concentración en la leche fue del 0,15 % de la concentración plasmática materna; las concentraciones plasmáticas fueron aproximadamente 6–20 veces superiores a la dosis clínica recomendada de 10 mg/kg (según AUC). La administración de durvalumab provocó mortalidad neonatal prematura.

Hombres y mujeres en edad fértil

El medicamento IMFINZI puede causar daño al desarrollo fetal si se administra durante el embarazo (véase la sección «Embarazo»).

Prueba de embarazo

Antes de iniciar el tratamiento con IMFINZI, se debe verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción

Mujeres

Se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMFINZI y al menos durante 3 meses después de la última dosis.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos

Debido a las propiedades farmacodinámicas, es poco probable que durvalumab afecte la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, si ocurren reacciones adversas que afecten la concentración o la velocidad de reacción, se debe aconsejar a los pacientes tener precaución al conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento IMPFINZI se administra mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos de duración tras su dilución.

Dosis recomendadas para el tratamiento en terapia neoadyuvante y adyuvante del cáncer no microcítico resecable

Pacientes con peso corporal ≥ 30 kg

Terapia neoadyuvante: IMPFINZI 1500 mg en combinación con quimioterapia* cada 3 semanas durante hasta 4 ciclos antes de la intervención quirúrgica; terapia adyuvante: IMPFINZI 1500 mg como monoterapia cada 4 semanas durante hasta 12 ciclos tras la intervención quirúrgica.

Pacientes con peso corporal < 30 kg

Terapia neoadyuvante: IMPFINZI 20 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia* durante hasta 4 ciclos antes de la intervención quirúrgica; terapia adyuvante: IMPFINZI 20 mg/kg cada 4 semanas durante hasta 12 ciclos como monoterapia tras la intervención quirúrgica.

El medicamento se administra hasta la progresión de la enfermedad que impida una intervención quirúrgica radical, recidiva, desarrollo de toxicidad inaceptable o un máximo de 12 ciclos tras la intervención quirúrgica.

Dosis recomendadas para el tratamiento del NNMRC en estadio III no resecable

Pacientes con peso corporal de 30 kg o más: 10 mg/kg cada 2 semanas o 1500 mg cada 4 semanas. Pacientes con peso corporal inferior a 30 kg: 10 mg/kg cada 2 semanas.

El medicamento se administra hasta la progresión de la enfermedad, aparición de manifestaciones de toxicidad inaceptables o durante un máximo de 12 meses.

Dosis recomendadas para el tratamiento del NNMRC metastásico

Pacientes con peso corporal de 30 kg o más: 1500 mg en combinación con quimioterapia* cada 3 semanas (21 días) durante 4 ciclos, seguido de 1500 mg cada 4 semanas como monoterapia.

Pacientes con peso corporal inferior a 30 kg: 20 mg/kg en combinación con quimioterapia* cada 3 semanas (21 días) durante 4 ciclos, seguido de 10 mg/kg cada 2 semanas como monoterapia.

Cáncer de vías biliares (CVB)

Pacientes con peso corporal de 30 kg o más: 1500 mg en combinación con quimioterapia* cada 3 semanas (21 días) durante 8 ciclos, seguido de 1500 mg cada 4 semanas como monoterapia.

Pacientes con peso corporal inferior a 30 kg: 20 mg/kg en combinación con quimioterapia* cada 3 semanas (21 días) durante 8 ciclos, seguido de 20 mg/kg cada 4 semanas como monoterapia.

El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de manifestaciones de toxicidad inaceptables.

*El medicamento IMPFINZI se administra antes de la quimioterapia el mismo día. Para obtener información sobre la dosis recomendada del medicamento utilizado en combinación con IMPFINZI, consulte la correspondiente ficha técnica.

Ajuste de la dosis ante la aparición de reacciones adversas

No se recomienda reducir la dosis del medicamento.

En general, se interrumpe el tratamiento con IMPFINZI ante reacciones adversas inmuno-mediadas graves (grado 3). Se interrumpe definitivamente el tratamiento con IMPFINZI ante reacciones adversas inmuno-mediadas potencialmente mortales (grado 4), reacciones graves (grado 3) recurrentes que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o si no es posible reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg por día o menos (prednisona o su equivalente) dentro de las 12 semanas desde el inicio del tratamiento con corticosteroides.

El ajuste de la dosis de IMPFINZI debido al desarrollo de reacciones adversas que requieran tratamiento distinto al descrito en estas recomendaciones clínicas generales se detalla en la Tabla 5.

Tabla 5

Ajuste recomendado de la dosis ante la aparición de reacciones adversas

ALT — alanina aminotransferasa; AST — aspartato aminotransferasa; LEMS — erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos; SJS — síndrome de Stevens-Johnson; TEN — necrólisis epidérmica tóxica; LSN — límite superior normal.

* Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional de Oncología de EE. UU. (NCI), versión 4.03.

† Reanudación del tratamiento en pacientes con regresión completa o parcial (grados 0-1) tras reducción progresiva de la dosis de corticosteroides. Interrupción definitiva del tratamiento con IMFINZI si no se produce regresión completa o parcial dentro de las 12 semanas desde el inicio del tratamiento con esteroides, o si no es posible reducir la dosis de prednisona (o su equivalente) a 10 mg/día o menos dentro de las 12 semanas desde el inicio del tratamiento con esteroides.

‡ Si los niveles de AST o ALT son menores o iguales al LSN al inicio en pacientes sin afectación hepática, se debe suspender o interrumpir definitivamente el tratamiento con IMFINZI, basándose en las recomendaciones para hepatitis sin afectación hepática.

Preparación y administración de la solución

Preparación

• Antes de la administración, inspeccionar visualmente el medicamento en busca de inclusiones mecánicas y cambios de color, siempre que el envase y la solución lo permitan. Desechar el frasco si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas visibles.
• No agitar el frasco.
• Extraer del frasco(s) el volumen necesario del medicamento IMFINZI y añadirlo al recipiente para perfusión que contiene solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de dextrosa al 5 %. Mezclar la solución diluida girando suavemente el recipiente. No agitar esta solución. La concentración final de la solución diluida debe estar entre 1 mg/ml y 15 mg/ml.
• Desechar los frascos parcialmente usados o vacíos de IMFINZI.

Almacenamiento de la solución para perfusión

• IMFINZI no contiene conservantes.
• La solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se va a administrar inmediatamente, el tiempo total desde la preparación hasta la finalización de la perfusión no debe exceder:
  • 28 días si se almacena en refrigerador a una temperatura de entre 2° y 8 °C;
  • 8 horas si se almacena a temperatura ambiente hasta 25 °C.
• No congelar.
• No agitar.

Administración

La solución para perfusión se administra por vía intravenosa durante más de 60 minutos mediante un sistema de perfusión que incluya un filtro estéril con poros de 0,2 o 0,22 µm para la unión de proteínas de bajo peso molecular.

No se deben administrar otros medicamentos a través del mismo sistema de perfusión.

Pacientes pediátricos.

Hasta la fecha, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de IMFINZI en niños.

Sobredosis.

No existe información disponible sobre sobredosis con el medicamento IMFINZI.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas a continuación se detallan más extensamente en la sección «Propiedades farmacológicas» de este prospecto:

• Reacciones inmuno-mediadas;
• Reacciones relacionadas con la infusión.

Experiencia en estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un medicamento concreto no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos de otros medicamentos. Por tanto, las tasas obtenidas podrían no reflejar la frecuencia real de reacciones adversas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos en la sección «Propiedades farmacológicas» reflejan el uso del medicamento IMFINZI en 1889 pacientes del estudio PACIFIC (ensayo aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó 475 pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico en estadio III), del estudio 1108 (ensayo abierto, no controlado, multicohorte que incluyó 970 pacientes con tumores sólidos avanzados) y de un ensayo adicional abierto y no controlado que incluyó 444 pacientes con cáncer de pulmón metastásico, para cuyo tratamiento durvalumab aún no está autorizado. En todos estos estudios, el medicamento IMFINZI se administró a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas. De los 1889 pacientes, el 38 % recibió tratamiento durante ≥6 meses y el 18 % durante ≥12 meses. Los datos también reflejan el uso de IMFINZI en combinación con quimioterapia en 265 pacientes del estudio CASPIAN (ensayo aleatorizado, abierto, con pacientes con carcinoma de pulmón microcítico en estadio extenso) y en 338 pacientes del estudio TOPAZ-1 (ensayo aleatorizado, doble ciego, con pacientes con carcinoma de vesícula biliar). En los estudios CASPIAN y TOPAZ-1, el medicamento IMFINZI se administró a una dosis de 1500 mg cada 3 o 4 semanas.

Los datos descritos en esta sección reflejan el uso del medicamento IMFINZI en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico en estadio III que participaron en el estudio PACIFIC, en pacientes con carcinoma de pulmón microcítico en estadio extenso que participaron en el estudio CASPIAN y en pacientes con carcinoma de vesícula biliar que participaron en el estudio TOPAZ-1.

Carcinoma de pulmón no microcítico

Terapia neoadyuvante y adyuvante en carcinoma de pulmón no microcítico resecable — Estudio AEGEAN

La seguridad del uso del medicamento IMFINZI en combinación con quimioterapia neoadyuvante basada en platino, seguida de intervención quirúrgica y continuación con monoterapia con IMFINZI en régimen adyuvante tras la cirugía, se evaluó en un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, denominado AEGEAN, con pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico resecable (estadio IIA-IIIB según la clasificación AJCC, 8.ª edición; carcinoma pulmonar de células escamosas o no escamosas), véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Los datos de seguridad están disponibles para 799 pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia (n = 401) o placebo en combinación con quimioterapia (n = 398).

La mediana de duración del tratamiento con IMFINZI a la dosis de 1500 mg cada 3 semanas durante la fase neoadyuvante fue de 12 semanas (rango: 0 a 19 semanas). La mediana de duración del tratamiento con IMFINZI a la dosis de 1500 mg cada 4 semanas durante la fase adyuvante fue de 37 semanas (rango: 4 a 67 semanas). La mediana de edad de los pacientes que recibieron IMFINZI fue de 65 años (rango: 30 a 88 años); el 52 % tenían 65 años o más, y el 12 % tenían 75 años o más; el 65 % eran hombres; el 54 % pertenecían a raza caucásica, el 41 % a raza mongoloide, el 1 % a raza negra y el 3 % a otras razas; los pacientes de origen latinoamericano o hispanohablantes representaron el 17 %.

Las reacciones adversas más frecuentes (ocurridas en ≥ 20 % de los pacientes) fueron anemia, náuseas, estreñimiento, fatiga, dolor musculoesquelético y erupción cutánea.

En la tabla 6 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 6

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes del estudio AEGEAN

* Incluye colitis, diarrea, enteritis y proctitis.

† Incluye fatiga y astenia.

Þ Incluye dermatitis, dermatitis acnéiforme, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmar, penfigoide, erupciones eritematosas, maculares, maculopapulares, papulares, pruriginosas y pustulosas, descamación de la piel y urticaria.

ß Incluye artralgia, artritis, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico, dolor musculoesquelético torácico, dolor musculoesquelético, molestias musculoesqueléticas, rigidez musculoesquelética, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, dolor en las extremidades y dolor de espalda.

α Incluye disestesia, hipoestesia, neuralgia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

¶ Incluye aumento de los niveles sanguíneos de hormona estimulante de la tiroides (TSH) e hipotiroidismo.

Incluye infección del tracto respiratorio inferior, absceso pulmonar, neumonía paracancerosa, neumonía por aspiración, neumonía bacteriana, neumonía por clamidia, neumonía criptocócica, neumonía fúngica, neumonía por pseudomonas, neumonía estreptocócica, neumonía vírica y neumonía postprocedimiento.

‡ Cinco casos de grado 5 en el grupo de IMFINZI y cuatro casos de grado 5 en el grupo de placebo.

§ Incluye COVID-19 y neumonía debida a COVID-19. Cinco casos de grado 5 en el grupo de IMFINZI y un caso de grado 5 en el grupo de placebo.

En la Tabla 7 se muestran las alteraciones de laboratorio que ocurrieron en pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 7

Alteraciones seleccionadas de laboratorio (≥ 20 %) que empeoraron en comparación con el valor basal en participantes del estudio AEGEAN que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia

*Clasificado de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute (NCI)) de EE. UU., versión 5.

† El denominador utilizado para calcular la tasa varió entre 349 y 399 según el número de pacientes con un valor basal y al menos un valor posterior al tratamiento.

Þ El denominador utilizado para calcular la tasa varió entre 333 y 398 según el número de pacientes con un valor basal y al menos un valor posterior al tratamiento.

Fase de terapia neoadyuvante en el estudio AEGEAN

Un total de 401 pacientes recibieron al menos una dosis de IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, y 398 pacientes recibieron al menos una dosis de placebo en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante.

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 21 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante; las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 1 %) fueron neumonía (2,7 %), anemia (1,5 %), mielosupresión (1,5 %), vómitos (1,2 %), neutropenia (1 %) e insuficiencia renal aguda (1 %). Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 2 % de los pacientes, incluyendo muerte por neumonía causada por COVID-19 (0,5 %), sepsis (0,5 %), miocarditis (0,2 %), disminución del apetito (0,2 %), hemoptisis (0,2 %) y muerte de etiología no especificada (0,2 %).

El 14 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante interrumpieron definitivamente cualquier medicamento en estudio debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes (> 0,5 %) que llevaron a la interrupción definitiva de cualquier medicamento en estudio fueron anemia (1,5 %), neutropenia (0,7 %), mielosupresión (0,7 %) y neuropatía sensitiva periférica (0,7 %). El 6,7 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante interrumpieron definitivamente IMFINZI debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 0,5 %) que llevaron a la interrupción definitiva de IMFINZI fueron neuropatía sensitiva periférica (0,7 %) y neumonitis (0,5 %).

De los 401 pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con IMFINZI y de los 398 pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con placebo, el 1,7 % (n = 7) y el 1 % (n = 4), respectivamente, no fueron sometidos a cirugía debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que llevaron a la cancelación de la cirugía en el grupo de IMFINZI fueron neumonía causada por COVID-19, infección por VIH, neumonitis, cáncer de próstata, cáncer de colon, prurito y colitis.

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con IMFINZI y a quienes se realizó cirugía, en el 4 % (n = 15) la cirugía fue pospuesta (cirugía pospuesta se define como cirugía realizada más de 40 días después de la última dosis del tratamiento en estudio administrada durante la fase de terapia neoadyuvante) debido a reacciones adversas. De los 326 pacientes que recibieron placebo y a quienes se realizó cirugía, en el 4 % (n = 16) la cirugía fue pospuesta debido a reacciones adversas.

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con IMFINZI y a quienes se realizó cirugía, el 6,5 % (n = 21) no recibieron tratamiento adyuvante debido a reacciones adversas. De los 326 pacientes que recibieron placebo y a quienes se realizó cirugía, el 5,8 % (n = 19) no recibieron tratamiento adyuvante debido a reacciones adversas.

Fase de terapia adyuvante en el estudio AEGEAN

Un total de 265 pacientes en el grupo de IMFINZI y 254 pacientes en el grupo de placebo recibieron al menos una dosis de tratamiento adyuvante.

Entre los pacientes que recibieron monoterapia con IMFINZI como tratamiento adyuvante, el 13 % presentó reacciones adversas graves. Las reacciones adversas graves más frecuentes, registradas en > 1 % de los pacientes, fueron neumonía (1,9 %), neumonitis (1,1 %) y COVID-19 (1,1 %). Durante la fase de terapia adyuvante ocurrieron cuatro reacciones adversas fatales: neumonía causada por COVID-19, neumonía por aspiración, enfermedad pulmonar intersticial y aneurisma de aorta. El 8 % de los pacientes interrumpieron definitivamente el tratamiento adyuvante con IMFINZI debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 0,5 %) que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento adyuvante con IMFINZI fueron neumonitis (1,1 %) y erupción cutánea (0,8 %).

Enfermedad pulmonar no microcítica (EPNM) localmente avanzada en estadio III – Estudio PACIFIC

La seguridad del uso de IMFINZI en pacientes con EPNM en estadio III que habían recibido quimiorradioterapia definitiva dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo denominado PACIFIC. En total, 475 pacientes recibieron IMFINZI a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas. Este estudio no incluyó pacientes con progresión de la enfermedad tras la quimiorradioterapia, con enfermedad autoinmune activa o previa en los 2 años anteriores al inicio del estudio, ni con enfermedades que requirieran tratamiento con inmunosupresores sistémicos (ver sección «Farmacodinamia». Ensayos clínicos).

Las características de la población de pacientes fueron las siguientes: edad media de 64 años (rango de 23 a 90 años), 45 % con ≥65 años, 70 % hombres, 69 % de raza caucásica, 27 % asiáticos, 75 % exfumadores, 16 % fumadores activos, 51 % con un puntaje de 1 en la escala ECOG de estado general. Todos los pacientes habían completado radioterapia definitiva según el protocolo, y el 92 % recibió una dosis total de radiación entre 54 y 66 Gy. La mediana de duración del tratamiento con IMFINZI fue de 10 meses (rango: 0,2–12,6).

El 15 % de los pacientes interrumpieron IMFINZI debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con IMFINZI fueron neumonitis o neumonitis por radiación, en el 6 % de los pacientes. Reacciones adversas graves ocurrieron en el 29 % de los pacientes que recibieron IMFINZI. Las reacciones adversas graves más frecuentes, observadas en al menos el 2 % de los pacientes, fueron neumonitis o neumonitis por radiación (7 %) y neumonía (6 %). Neumonitis/neumonitis por radiación y neumonía con desenlace fatal se registraron en <2 % de los pacientes, con una frecuencia similar en todos los grupos del estudio. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥20 % de los pacientes) fueron tos, fatiga, neumonitis o neumonitis por radiación, infecciones de las vías respiratorias superiores, disnea y erupción cutánea.

En la Tabla 8 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes que recibieron IMFINZI.

Tabla 8

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥10 % de los pacientes que participaron en el estudio PACIFIC

*Incluye neumonía intersticial aguda, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis y fibrosis pulmonar.

†Incluye disnea y disnea con esfuerzo físico.

‡Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen y dolor en el costado.

§Incluye hipotiroidismo autoinmune e hipotiroidismo.

¶Incluye erupciones eritematosas, generalizadas, maculares, maculopapulares, papulares, pruriginosas y pustulosas, eritema, eccema, erupción cutánea y dermatitis.

#Incluye prurito generalizado y localizado.

ÞIncluye astenia y fatiga.

ßIncluye laringitis, nasofaringitis, absceso periamigdalino, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección de las vías respiratorias superiores.

àIncluye infecciones pulmonares, neumonía por Pneumocystis, adenovírica, bacteriana, citomegalovírica, por Haemophilus, por Klebsiella, necrotizante, neumocócica y estreptocócica.

Otras reacciones adversas que se presentaron en menos del 10 % de los pacientes tratados con IMFINIZI fueron: disfonía, disuria, sudoración nocturna, edemas periféricos y mayor sensibilidad a enfermedades infecciosas. De datos poscomercialización se han notificado casos de mielitis transversa con frecuencia «no conocida».

En la tabla 9 se resumen las alteraciones en los parámetros de laboratorio que se observaron en al menos el 20 % de los pacientes tratados con IMFINIZI.

Tabla 9

Alteraciones en los parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el valor basal en ≥20 % de los pacientes del estudio PACIFIC

*Clasificado de acuerdo con los Criterios Terminológicos Generales para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 4.0.

†Para cada evaluación de frecuencia, se consideró el número de pacientes con resultados de análisis de laboratorio obtenidos antes del inicio del estudio y al menos una vez durante el estudio: en el grupo de IMFINZI (rango: 464–470) y en el grupo de placebo (rango: 224–228).

Cáncer de pulmón de células pequeñas

La seguridad del uso del medicamento IMFINZI en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino en pacientes con CPCP que no habían recibido tratamiento previo fue evaluada en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y controlado con fármaco activo denominado CASPIAN. En total, 265 pacientes recibieron IMFINZI a una dosis de 1500 mg en combinación con quimioterapia cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de IMFINZI a una dosis de 1500 mg cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune activa o previa, ni con enfermedades que requirieran tratamiento con corticosteroides sistémicos o inmunosupresores (ver sección «Estudios clínicos»).

De los 265 pacientes que recibieron el medicamento IMFINZI, el 49 % fue tratado durante ≥ 6 meses y el 19 % durante ≥ 12 meses.

De los 266 pacientes que recibieron solo quimioterapia, el 57 % completó 6 ciclos de quimioterapia y el 8 % recibió radioterapia profiláctica craneal (RPC) tras la quimioterapia.

En el grupo de tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia, el 7 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con IMFINZI debido a reacciones adversas, que incluyeron neumonitis, hepatotoxicidad, neurotoxicidad, sepsis, cetoacidosis diabética y pancitopenia (cada una de estas reacciones ocurrió en no más de 1 paciente). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 31 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas graves más frecuentes, observadas en al menos el 1 % de los pacientes, fueron neutropenia febril (4,5 %), neumonía (2,3 %), anemia (1,9 %), pancitopenia (1,5 %), neumonitis (1,1 %) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (1,1 %). Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 4,9 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia. Estas incluyeron pancitopenia, sepsis, shock séptico, trombosis de la arteria pulmonar, embolia pulmonar y hepatitis (cada una de estas reacciones ocurrió en no más de 1 paciente), así como muerte súbita (2 pacientes). Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes) fueron náuseas, fatiga/astenia y alopecia.

En la Tabla 10 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 10

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes en el estudio CASPIAN

* Incluye hipertiroidismo y enfermedad de Basedow.

† Incluye erupciones cutáneas eritematosas, generalizadas, maculares, máculo-papulosas, papulosas, pruriginosas y pustulosas, eritema, eccema, erupciones y dermatitis.

En la tabla 11 se muestran las alteraciones de los parámetros de laboratorio que se observaron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 11

Alteraciones de los parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el valor basal en ≥20 %* de los pacientes del estudio CASPIAN

* Los valores límite de frecuencia se determinan por el cambio (de cualquier grado) en el indicador desde el nivel basal.

† Clasificado de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 4.03.

‡ Para cada evaluación de frecuencia, se tuvo en cuenta el número de pacientes con resultados de análisis de laboratorio realizados en el nivel basal y al menos una vez durante el estudio: en el grupo de IMFINZI (rango: 258-263) y en el grupo de quimioterapia (rango: 253-262), excepto para la determinación del nivel de magnesio en el grupo de IMFINZI + quimioterapia (18) y en el grupo de quimioterapia (16).

§ LMR: límite inferior normal.

Cáncer de vía biliar

La seguridad del uso del medicamento IMFINZI en combinación con gemcitabina y cisplatino en cáncer de vía biliar localmente avanzado o metastásico se evaluó en un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, TOPAZ-1. En total, 338 pacientes recibieron IMFINZI a una dosis de 1500 mg en combinación con gemcitabina y cisplatino cada 3 semanas durante 8 ciclos, seguido de IMFINZI a una dosis de 1500 mg cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas, infección por VIH u otras infecciones activas, incluyendo tuberculosis o hepatitis C (véase la sección «Estudios clínicos»).

En el grupo de tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia, el 6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento con IMFINZI debido a reacciones adversas. Los eventos más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron sepsis (3 pacientes) e infarto isquémico (2 pacientes). Otros eventos se distribuyeron por clase de órganos y sistemas y se registraron uno por paciente. Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 47 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas graves más frecuentes, observadas en al menos el 2 % de los pacientes, fueron colangitis (7 %), fiebre (3,8 %), anemia (3,6 %), sepsis (3,3 %) e insuficiencia renal aguda (2,4 %). Las reacciones adversas graves con desenlace letal ocurrieron en el 3,6 % de los pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia. Entre ellas se incluyen accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico (4 pacientes), sepsis (2 pacientes) y hemorragia del tracto gastrointestinal superior (2 pacientes). Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥20 % de los pacientes) fueron fatiga, náuseas, estreñimiento, disminución del apetito, dolor abdominal, erupción cutánea y fiebre. En la Tabla 12 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 12

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥10 % de los pacientes en el estudio TOPAZ-1

* Clasificado de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional de Oncología de EE. UU. (NCI), versión 5.0.

† Incluye fatiga, debilidad general, fatiga relacionada con el cáncer y astenia.

‡ Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen y dolor en el costado.

§ Incluye erupción macular, erupción máculo-papulosa, erupción semejante al sarampión, erupción papulosa, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción eritematosa, dermatitis acniforme, dermatitis ampollosa, erupción por medicamento, eccema, eritema, dermatitis y erupción cutánea.

En la Tabla 13 se muestran las alteraciones de los parámetros de laboratorio observadas en pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con quimioterapia.

Tabla 13

Alteraciones de los parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el valor basal en ≥ 20 %* de los pacientes del estudio TOPAZ-1

* Los valores límite de frecuencia se determinan por el cambio (de cualquier grado) en el indicador respecto al nivel basal.

† Clasificado de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 5.0. En cada evaluación de frecuencia se tuvo en cuenta el número de pacientes con resultados de análisis de laboratorio obtenidos en el nivel basal y al menos una vez durante el estudio: IMFINZI + Gem/Cis (rango: de 312 a 335) y placebo + Gem/Cis (rango: de 319 a 341).

Inmunogenicidad

La frecuencia de detección de anticuerpos contra medicamentos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad de los métodos de ensayo. Las diferencias en las metodologías de detección impiden realizar comparaciones significativas entre la frecuencia de formación de anticuerpos contra el medicamento (ACM) en los estudios descritos a continuación y la frecuencia de ACM en otros estudios.

De 2280 pacientes que recibieron el medicamento IMFINZI como monoterapia a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas o 20 mg/kg cada 4 semanas, 69 pacientes (3 %) tuvieron resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento (ACM) y 12 pacientes (0,5 %) tuvieron resultados positivos en la prueba de anticuerpos neutralizantes. Es probable que la aparición de ACM contra durvalumab no tenga un impacto clínicamente significativo sobre su farmacocinética ni su seguridad.

De 201 pacientes que durante el estudio CASPIAN recibieron IMFINZI a una dosis de 1500 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia (cuatro dosis en total), seguido de IMFINZI a 1500 mg cada 4 semanas, ningún paciente tuvo resultados positivos en la prueba de ACM que aparecieron durante el tratamiento.

De 240 pacientes que durante el estudio TOPAZ-1 recibieron IMFINZI a una dosis de 1500 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia (hasta 8 ciclos), seguido de IMFINZI a 1500 mg cada 4 semanas, 2 pacientes (0,8 %) tuvieron resultados positivos en la prueba de ACM que aparecieron durante el tratamiento, y también anticuerpos neutralizantes, respectivamente. El número de pacientes en los que se desarrollaron ACM durante el tratamiento o anticuerpos neutralizantes fue insuficiente (2 pacientes cada uno) para determinar si los ACM afectan la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y/o eficacia del medicamento IMFINZI.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Frasco no abierto

36 meses.

Condiciones de conservación.

Frascos no abiertos

Conservar en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C, en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Solución diluida

La solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se administra inmediatamente, el tiempo total desde la preparación no debe exceder:

• 28 días si se conserva en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C;
• 8 horas si se conserva a temperatura ambiente hasta 25 °C.

Envase.

1 frasco (120 mg/2,4 ml) con tapón y tapa tipo «flip-off» en una caja de cartón o 1 frasco (500 mg/10 ml) con tapón y tapa tipo «flip-off» en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia.