ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMFINZI (IMFINZI®)

Composizione:

sostanza attiva: durvalumab;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di durvalumab;

1 flaconcino da 2,4 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 120 mg di durvalumab;

1 flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 500 mg di durvalumab;

sostanze eccipienti: L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, α,α-trehalosio diidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a giallo chiaro, priva o praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpali con farmaci. Inibitori di PD-1/PD-L1 (proteina della morte cellulare programmata 1/ligando della morte cellulare programmata 1). Codice ATC L01F F03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismi d'azione

L'espressione del ligando della morte cellulare programmata di tipo 1 (PD-L1) è indotta da segnali infiammatori (ad esempio interferone gamma) e può verificarsi sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie associate al tumore nel microambiente tumorale. PD-L1 inibisce le funzioni e l'attivazione delle cellule T attraverso l'interazione con i recettori PD-1 e CD80 (B7.1). Legandosi a questi recettori, PD-L1 riduce l'attività citotossica delle cellule T, la proliferazione e la produzione di citochine.

Durvalumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 kappa (IgG1K) che si lega a PD-L1 e ne blocca l'interazione con PD-1 o CD80 (B7.1). Il blocco delle interazioni PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 interrompe l'inibizione delle risposte immunitarie, senza indurre citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC).

Il blocco di PD-L1 da parte di durvalumab ha portato a un potenziamento dell'attivazione delle cellule T negli studi in vitro, nonché a una riduzione delle dimensioni del tumore in modelli murini con tumori xenotrapiantati di origine umana e in modelli con xenotrapianti di cellule immunitarie umane.

I valori di AUC, Ctrough e Cmax a stato stazionario nei pazienti trattati con 1500 mg ogni 4 settimane erano rispettivamente il 6% più elevati, il 19% più bassi e il 55% più elevati rispetto ai corrispondenti valori nei pazienti trattati con 10 mg/kg ogni 2 settimane. In base alla modellizzazione dei dati di farmacocinetica e all'impatto sulla sicurezza, non sono previste differenze clinicamente significative di efficacia e sicurezza nell'uso delle dosi di 1500 mg ogni 4 settimane rispetto a 10 mg/kg ogni 2 settimane nei pazienti con peso corporeo > 30 kg affetti da NSCLC.

Studi clinici

Neoplasia non a piccole cellule del polmone (NSCLC)

Terapia neoadiuvante e adiuvante nel NSCLC resecabile — studio AEGEAN

L'efficacia di IMFINZI in associazione con chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico e prosecuzione con monoterapia con IMFINZI in regime adiuvante è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, AEGEAN (NCT03800134), che ha coinvolto 802 pazienti con NSCLC squamocellulare o non squamocellulare resecabile e precedentemente non trattato (stadio IIA-IIIB secondo la classificazione del tumore del gruppo American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione). I pazienti sono stati inclusi nello studio indipendentemente dall'espressione di PD-L1 nel tumore. I pazienti eleggibili non dovevano aver ricevuto terapie immunomodulanti pregresse, dovevano avere uno stato funzionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata o con trattamento con farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di IMFINZI. La popolazione analizzata per l'efficacia è stata la popolazione mITT [popolazione modificata di tutti i pazienti randomizzati trattati], escludendo i pazienti con note mutazioni del gene EGFR o riarrangiamenti del gene ALK.

Il crossover tra i gruppi di trattamento non era consentito. La randomizzazione era stratificata per stadio della malattia (stadio II vs stadio III) e per stato di espressione di PD-L1 (cellule tumorali (TC) < 1% vs TC ≥ 1%). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in uno dei seguenti gruppi di trattamento:

• Gruppo 1. Terapia neoadiuvante con IMFINZI alla dose di 1500 mg una volta ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli in combinazione:
  • in caso di tumore squamocellulare secondo l'istologia – con carboplatino AUC 6 e paclitaxel 200 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane OPPURE con cisplatino 75 mg/m² al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m² al giorno 1 e giorno 8 di ogni ciclo di 3 settimane per 4 cicli;
  • in caso di tumore non squamocellulare secondo l'istologia – con pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane per 4 cicli OPPURE con pemetrexed 500 mg/m² e carboplatino AUC 5 al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane per 4 cicli.

Successivamente, viene proseguita la monoterapia con IMFINZI alla dose di 1500 mg per 12 cicli dopo l'intervento chirurgico in regime adiuvante.

• Gruppo 2. Terapia neoadiuvante con placebo in combinazione con 4 cicli di chemioterapia (vedi sopra) prima dell'intervento chirurgico.

Successivamente, viene proseguito il placebo per 12 cicli dopo l'intervento chirurgico.

Tutti i farmaci sperimentali sono stati somministrati per via endovenosa. In caso di scarsa tollerabilità nei pazienti eleggibili, il passaggio da cisplatino a carboplatino era consentito in qualsiasi momento durante lo studio. Ai pazienti con comorbilità o intolleranza al cisplatino, su decisione dello sperimentatore, poteva essere somministrato carboplatino AUC 5 a partire dal ciclo 1.

Il trattamento con IMFINZI o placebo è proseguito fino al completamento della terapia, progressione della malattia che impediva l'intervento chirurgico radicale, impossibilità di eseguire l'intervento chirurgico radicale, recidiva della malattia durante la fase adiuvante o insorgenza di tossicità inaccettabile. La valutazione del tumore secondo i criteri RECIST 1.1 è stata effettuata al basale e al termine della fase neoadiuvante (prima dell'intervento chirurgico). La valutazione del tumore è stata effettuata a 5 settimane dall'intervento chirurgico, prima dell'inizio della terapia adiuvante e ogni 12 settimane fino alla settimana 48, ogni 24 settimane per circa 4 anni, e successivamente ogni 48 settimane fino alla progressione della malattia, ritiro del consenso o decesso.

Lo studio non aveva lo scopo di determinare l'effetto del farmaco IMFINZI durante ciascuna fase (neoadiuvante o adiuvante).

I principali endpoint di efficacia dello studio erano la risposta patologica completa (pCR) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) secondo la valutazione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari di efficacia includevano la risposta patologica principale (MPR) secondo BICR, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) secondo BICR e la sopravvivenza globale (OS).

Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche basali della malattia erano le seguenti: sesso maschile (72%); età mediana 65 anni (range: 30-88); età ≥ 65 anni (52%); stato funzionale (PS) ECOG 0 (68%), PS ECOG 1 (32%); razza caucasica (54%), razza asiatica (41%), razza afroamericana o nera (0,9%), nativi americani o nativi dell'Alaska (1,4%), altra razza (2,6%); non ispanici e non latini (84%); fumatori attuali o ex fumatori (86%); carcinoma squamocellulare (49%) e carcinoma non squamocellulare (51%); stadio II (28%), stadio III (71%); stato di espressione di PD-L1 TC ≥ 1% (67%), stato di espressione di PD-L1 TC < 1% (33%).

Nella popolazione mITT, il 78% dei pazienti del gruppo 1 ha ricevuto un intervento chirurgico radicale rispetto al 77% del gruppo 2.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo degli endpoint EFS e pCR (vedi tabella 1 e figura 1) nel gruppo trattato con IMFINZI in combinazione con chemioterapia rispetto al gruppo placebo in combinazione con chemioterapia.

Tabella 1

Risultati di efficacia ottenuti nello studio AEGEAN (popolazione mITT [popolazione modificata di tutti i pazienti randomizzati trattati])

* I risultati si basano su un'analisi intermedia pianificata per la SFP e un'analisi finale per la PFS (data di cutoff per i dati: 10 novembre 2022), effettuate a 46,3 mesi dall'inizio dello studio.

† Confronto con limite bilaterale di p = 0,00989.

‡ Basato su un'analisi intermedia pianificata per la PFS (data di cutoff per i dati: 14 gennaio 2022), n = 402, la frequenza di PFS è risultata statisticamente significativa (p = 0,000036) rispetto al livello di significatività dello 0,0082 %.

§ Il valore p bilaterale per la PFS è stato calcolato in base al test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel. Il valore p bilaterale per la SFP è stato calcolato in base al test log-rank stratificato. I fattori di stratificazione comprendono il PD-L1 e lo stadio della malattia.

¥ L'intervallo di confidenza per la differenza tra proporzioni è stato calcolato in base al metodo stratificato di Miettinen e Nurminen.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per la SFP

All'analisi intermedia, lo studio ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nella frequenza di OS (34 % vs 14 %; p < 0,0001). Al momento degli analisi intermedi predefiniti, la sopravvivenza globale (OS) non era stata formalmente valutata per significatività statistica.

NSCLC III stadio non resecabile – PACIFIC

L'efficacia di Imfinzi è stata valutata nello studio PACIFIC (NCT02125461), uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con NSCLC III stadio non resecabile che avevano completato almeno due cicli di chemioterapia a base di platino in associazione a radioterapia definitiva entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale e con stato PS 0 o 1 secondo la scala OMS. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con progressione della malattia dopo chemioradioterapia concomitante, con malattia autoimmune attiva o documentata nei due anni precedenti l'inizio dello studio, o con condizioni che richiedevano terapia con immunosoppressori sistemici. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati per sesso, età (<65 anni e ≥65 anni) e storia del fumo (fumatori ed ex-fumatori). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Imfinzi 10 mg/kg o placebo per via endovenosa ogni due settimane per 12 mesi o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla conferma di progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.1. Lo stato tumorale è stato valutato ogni 8 settimane. I principali endpoint di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da BICR secondo i criteri RECIST 1.1, e la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia includevano ORR e DoR, valutati da BICR.

In totale sono stati randomizzati 713 pazienti: 476 nel gruppo Imfinzi e 237 nel gruppo placebo. Le caratteristiche della popolazione in studio erano le seguenti: età media 64 anni (range da 23 a 90 anni); 70% uomini; 69% di razza caucasica, 27% asiatici; 16% fumatori attuali, 75% ex-fumatori, 9% mai fumatori; 51% con PS OMS 1; 53% con stadio IIIA e 45% con stadio IIIB; 46% carcinoma a cellule squamose e 54% carcinoma non a cellule squamose. Tutti i pazienti avevano completato la radioterapia definitiva secondo protocollo; il 92% ha ricevuto una dose totale di radiazioni compresa tra 54 e 66 Gy; il 99% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente chemioterapia a base di platino (55% a base di cisplatino, 42% a base di carboplatino, e il 2% ha cambiato da cisplatino a carboplatino).

Un'analisi intermedia predefinita per OS, comprendente 299 eventi (61% del totale degli eventi pianificati), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS nei pazienti randomizzati al gruppo Imfinzi rispetto al gruppo placebo. Un'analisi intermedia predefinita per PFS, comprendente 371 eventi (81% del totale degli eventi pianificati), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti randomizzati al gruppo Imfinzi rispetto al gruppo placebo. I risultati di efficacia dello studio PACIFIC sono riassunti nella Tabella 1 e nella Figura.

Tabella 2

Risultati di efficacia ottenuti nello studio PACIFIC

* Nella popolazione ITT, il 7% dei partecipanti nel gruppo Imfinzi e il 10% nel gruppo placebo hanno mostrato assenza di malattia rilevabile secondo i criteri RECIST 1.1 alla BICR.

† I dati sulla OS si basano sui risultati di un'analisi intermedia della OS effettuata dopo che sono stati registrati 299 decessi nei pazienti entro 46 mesi dall'inizio dello studio.

‡ Il valore p bilaterale è stato calcolato in base al test log-rank, stratificato per sesso, età e storia di fumo.

§ Rispetto al valore α prefissato per l'analisi intermedia pari a 0,00274 (la funzione di spesa di Lan-DeMets approssima i criteri di frontiera di O'Brien-Fleming).

¶ Valutazione BICR secondo i criteri RECIST 1.1.

I dati sul PFS si basano sui risultati di un'analisi intermedia del PFS effettuata dopo che sono stati registrati 371 casi di progressione della malattia o decesso entro 33 mesi dall'inizio dello studio.

Þ Stima della distribuzione tramite il metodo di Peto.

ß Rispetto al valore α prefissato per l'analisi intermedia pari a 0,011035 (la funzione di spesa di Lan-DeMets approssima i criteri di frontiera di O'Brien-Fleming).

Figura 2. Curve di sopravvivenza globale dei pazienti nello studio PACIFIC, ottenute con il metodo Kaplan-Meier.

Numero di pazienti a rischio

Piccolo carcinoma polmonare (SCLC)

L'efficacia dell'uso del medicinale Imfinzi in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino in pazienti con SCLC esteso (ES-SCLC) precedentemente non trattati è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato con trattamento attivo, in aperto, CASPIAN (NCT03043872). Sono stati inclusi pazienti con stato psicofisico ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e idonei a ricevere chemioterapia a base di platino come trattamento di prima linea per SCLC. Lo studio ha incluso pazienti con metastasi asintomatiche o trattate al cervello. Il ricercatore sceglieva il farmaco a base di platino a sua discrezione, tenendo conto della clearance della creatinina calcolata. Non sono stati inclusi pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia dei tumori toracici; con immunodeficienza primaria attiva anamnestica, malattie autoimmuni, compreso il sindrome paraneoplastico, malattie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse documentate; che avevano ricevuto immunosoppressori sistemici nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di una dose fisiologica di corticosteroidi sistemici.

La randomizzazione è stata stratificata in base al farmaco a base di platino previsto nel primo ciclo di trattamento (carboplatino o cisplatino).

Per la valutazione dell'efficacia nel trattamento dell'ES-SCLC sono state confrontate le seguenti strategie terapeutiche:

• Imfinzi alla dose di 1500 mg e, a scelta del ricercatore, carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75–80 mg/m²) al giorno 1, e etoposide (80–100 mg/m²) per via endovenosa nei giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile, oppure
• a scelta del ricercatore, carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75–80 mg/m²) al giorno 1, e etoposide (80–100 mg/m²) per via endovenosa nei giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di 21 giorni per 6 cicli. Dopo il completamento della chemioterapia, a discrezione del ricercatore, era prevista la profilassi cerebrale con radioterapia (PCI).

Era permesso l'uso di Imfinzi come monoterapia dopo la progressione della malattia, se lo stato clinico era stabile e, secondo il giudizio del ricercatore, il paziente traeva beneficio clinico dal trattamento.

Il criterio primario di efficacia era il tasso di sopravvivenza globale (OS) con Imfinzi in combinazione con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. I criteri secondari di efficacia comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutati dal ricercatore secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano le seguenti: età media 63 anni (intervallo: 28–82); 40% con età ≥ 65 anni; 70% uomini; 84% razza caucasica, 15% asiatica e 0,9% afrodiscendente; 65% con stato psicofisico ECOG 1; 93% ex o attuali fumatori. All'inizio dello studio, il 90% dei pazienti aveva malattia allo stadio IV e il 10% aveva metastasi cerebrali. Nel complesso, il 25% dei pazienti ha ricevuto cisplatino e il 74% carboplatino. Nella sola coorte di chemioterapia, il 57% dei pazienti ha completato 6 cicli di chemioterapia e l'8% ha ricevuto PCI.

I dati relativi all'OS sono riportati nella Tabella 3 e nella Figura 3.

Tabella 3

Dati sulla sopravvivenza globale nello studio CASPIAN

* Al momento dell'analisi intermedia pianificata erano stati registrati 336 eventi di SS (79 % del numero totale pianificato di eventi), e il valore limite per la dichiarazione di efficacia (0,0178) era stato stabilito sulla base della funzione di spesa alfa di Lan-DeMets con criteri limite di O'Brien-Fleming.

† L'analisi è stata condotta mediante il test log-rank stratificato, corretto per la terapia pianificata con agenti a base di platino nel primo ciclo (carboplatino o cisplatino), e utilizzando il coefficiente di correlazione rank-based.

Figura 3. Curve di sopravvivenza globale dei pazienti nello studio CASPIAN, ottenute con il metodo di Kaplan-Meier.

Alla valutazione dell’investigatore (96 % del numero totale previsto di eventi), il rapporto di rischio (RR) era di 0,78 (IC 95 %: 0,65–0,94), la sopravvivenza libera da progressione mediana era di 5,1 mesi (IC 95 %: 4,7–6,2) nel gruppo trattato con IMFINZI in combinazione con chemioterapia e di 5,4 mesi (IC 95 %: 4,8–6,2) nel gruppo trattato con sola chemioterapia. La percentuale di risposta obiettiva confermata valutata dall’investigatore era del 68 % (IC 95 %: 62–73 %) nel gruppo trattato con IMFINZI in combinazione con chemioterapia e del 58 % (IC 95 %: 52–63 %) nel gruppo trattato con sola chemioterapia.

In un’analisi sottogruppo condotta dagli investigatori sulla sopravvivenza globale in base al trattamento con chemioterapia a base di platino pianificato e somministrato nel primo ciclo, il RR era di 0,70 (IC 95 %: 0,55–0,89) nei pazienti trattati con carboplatino e di 0,88 (IC 95 %: 0,55–1,41) nei pazienti trattati con cisplatino.

Carcinoma delle vie biliari (CVB)

L’efficacia del medicinale IMFINZI in combinazione con gemcitabina e cisplatino in pazienti con carcinoma delle vie biliari localmente avanzato o metastatico è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, denominato TOPAZ-1 (NCT03875235), al quale sono stati arruolati 685 pazienti con carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico, confermato istologicamente, che non avevano ricevuto in precedenza terapia sistemica. Criteri di inclusione nello studio erano pazienti con recidiva della malattia dopo >6 mesi dall’intervento chirurgico e/o dalla conclusione della terapia adiuvante. I pazienti dovevano avere uno stato funzionale ECOG pari a 0 o 1 e almeno una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con: carcinoma ampullare; malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate; infezione da HIV o infezioni attive, inclusi tubercolosi ed epatite C; trattamento attuale o precedente con farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di IMFINZI.

La randomizzazione era stratificata per stato della malattia (recidiva rispetto a malattia inizialmente non resecabile) e localizzazione del tumore primario (colangiocarcinoma intraepatico [CIE] rispetto a colangiocarcinoma extraepatico [CEE] e rispetto a carcinoma della colecisti [CC]). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto:

• IMFINZI 1500 mg al giorno 1 + gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni — fino a 8 cicli, seguiti da IMFINZI 1500 mg ogni 4 settimane

oppure

• placebo al giorno 1 + gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni — fino a 8 cicli, seguiti da placebo ogni 4 settimane.

Il trattamento con IMFINZI o con placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Era consentito il trattamento successivo alla progressione della malattia se lo stato clinico era stabile e, secondo l’investigatore, il paziente ne traeva beneficio clinico.

Il parametro primario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG). I parametri secondari di efficacia comprendevano: la sopravvivenza libera da progressione (SLP) valutata dall’investigatore, la frequenza di risposta obiettiva (FRO) e la durata della risposta (DR). La valutazione tumorale è stata effettuata ogni 6 settimane per i primi 24 settimane dopo la data di randomizzazione, e successivamente ogni 8 settimane fino alla conferma della progressione obiettiva della malattia.

Le caratteristiche della popolazione studiata erano le seguenti: 50 % uomini, età media di 64 anni (intervallo 20–85 anni), 47 % di età ≥65 anni; 56 % appartenenti alla razza mongoloide, 37 % caucasica, 2 % afrodiscendenti o afroamericani, 0,1 % nativi americani o nativi dell’Alaska e 4 % altri; 51 % dei pazienti aveva uno stato funzionale ECOG pari a 1; localizzazione primaria del tumore: CIE 56 %, CEE 18 %, CC 25 %; recidiva della malattia in 20 % dei pazienti; 86 % dei pazienti aveva malattia metastatica e 14 % malattia localmente avanzata.

All’analisi intermedia pianificata in anticipo, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della SG e della SLP nei pazienti randomizzati al gruppo IMFINZI in combinazione con chemioterapia rispetto al gruppo placebo in combinazione con chemioterapia. I risultati di efficacia ottenuti nello studio TOPAZ-1 sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati di efficacia ottenuti nello studio TOPAZ-1

* Mediana calcolata con il metodo Kaplan-Meier, con IC 95 % ottenuto con il metodo Brookmeyer-Crowley.

† Basato sul modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per stato della malattia e sede del tumore primario.

‡ Valore p bilaterale calcolato in base al test log-rank, stratificato, rispetto alla soglia del livello di significatività alfa 0,030.

§ Valore p bilaterale calcolato in base al test log-rank, stratificato, rispetto alla soglia del livello di significatività alfa 0,048.

L'ORR valutata dall'investigatore era del 27 % (IC 95 %: 22–32 %) nel gruppo trattato con Imfinzi in combinazione con chemioterapia e del 19 % (IC 95 %: 15–23 %) nel gruppo trattato solo con chemioterapia.

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier per la Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) nello studio TOPAZ-1

Farmacocinetica.

La farmacocinetica (PK) di durvalumab, come monoterapia, è stata studiata in pazienti con dosi comprese tra 0,1 mg/kg (pari a 0,01 volte la dose raccomandata approvata) e 20 mg/kg (pari a 2 volte la dose raccomandata approvata), somministrata una volta ogni due, tre o quattro settimane.

La concentrazione plasmatica del farmaco aumentava in misura più che proporzionale alla dose per somministrazioni inferiori a 3 mg/kg (pari a 0,3 volte la dose raccomandata approvata) e in modo proporzionale alla dose per somministrazioni pari o superiori a 3 mg/kg ogni due settimane. La concentrazione di stato stazionario è stata raggiunta dopo circa 16 settimane.

La farmacocinetica di durvalumab è analoga sia quando il farmaco viene utilizzato in monoterapia che in combinazione con chemioterapia.

Distribuzione

Il valore medio geometrico (% coefficiente di variazione [CV %]) del volume di distribuzione allo stato stazionario era di 5,6 l (18%).

Eliminazione

La clearance di durvalumab diminuisce nel tempo, con una riduzione media massima (CV %) rispetto ai valori basali pari a circa il 23% (57%), portando a una clearance allo stato stazionario (CLss) media geometrica (CV %) di 8,2 ml/ora (39%) al giorno 365 di terapia; la riduzione della CLss non è considerata clinicamente rilevante. Il periodo di emivita terminale medio geometrico (CV %), calcolato in base ai valori basali di clearance, era di circa 18 (24%) giorni.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di durvalumab in base all'età (19–96 anni), al peso corporeo (31–149 kg), al sesso, all'etnia (tra soggetti di origine caucasica, afroamericana, asiatica, nativi delle Hawaii, degli arcipelaghi del Pacifico o nativi americani), alla concentrazione di albumina (4–57 g/l), alla concentrazione di lattato deidrogenasi (18–15.800 U/l), alla concentrazione di creatinina, alla concentrazione di PD-L1 solubile (67–3.470 pg/ml), al tipo di tumore (NSCLC, SCLC e carcinoma gastrico), o a compromissioni d'organo di diverso grado, inclusa insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina (CrCl) da 30 a 89 ml/min), insufficienza epatica da lieve a moderata (bilirubina ≤ 3 × LSN (limite superiore della norma) e qualsiasi livello di AST (aspartato aminotransferasi)), o allo stato funzionale secondo la scala ECOG/OMS. L'impatto dell'insufficienza renale grave (CrCl 15–29 ml/min) o dell'insufficienza epatica grave (bilirubina > 3 × LSN con qualsiasi livello di AST) sulla farmacocinetica di durvalumab non è noto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

• Il medicinale Imfinzi in combinazione con chemioterapia a base di platino, come terapia neoadiuvante seguita dall’uso di Imfinzi come monoterapia in regime adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) resecabile (tumori di dimensioni ≥ 4 cm e/o interessamento linfonodale) e in assenza di note mutazioni del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor (EGFR)) o riarrangiamenti del gene della chinasi linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase (ALK)).
• Imfinzi è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) in stadio III non resecabile, la cui malattia non sia progredita dopo chemioterapia concomitante a base di platino e radioterapia.

Carcinoma polmonare a piccole cellule

Imfinzi in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino è indicato come terapia di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule esteso (CPPC) in pazienti adulti.

Carcinoma delle vie biliari

Imfinzi in combinazione con gemcitabina e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma delle vie biliari (CVB) localmente avanzato o metastatico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima dell’inizio del trattamento con durvalumab non è raccomandato, ad eccezione delle dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/die di prednisone o altri corticosteroidi), a causa del potenziale impatto sull’attività farmacodinamica e sull’efficacia di durvalumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo l’inizio della terapia con durvalumab per il trattamento di reazioni avverse immunomediate (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non sono stati condotti studi ufficiali di farmacocinetica sulle interazioni tra medicinali con durvalumab.

Poiché il principale percorso di eliminazione di durvalumab è il catabolismo proteico nel sistema reticoloendoteliale o la distribuzione mediata dal target, non sono previste interazioni farmacologiche durante il metabolismo del medicinale.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni avverse immuno-mediate

Imfinzi è un anticorpo monoclonale appartenente alla classe di medicinali che si legano ai recettori della morte cellulare programmata-1 (PD-1) o al ligando PD-1 (PD-L1), bloccando la via PD-1/PD-L1, rimuovendo così l'inibizione della risposta immunitaria, potenzialmente compromettendo la tolleranza periferica e inducendo reazioni avverse immuno-mediate. Le reazioni avverse immuno-mediate importanti elencate nella sezione "Caratteristiche particolari di impiego" potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e letali.

Reazioni avverse immuno-mediate, in particolare gravi o letali, possono svilupparsi in qualsiasi sistema di organi o tessuti. Le reazioni avverse immuno-mediate possono manifestarsi in qualsiasi momento dall'inizio del trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Sebbene tali reazioni si manifestino solitamente durante il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1, possono anche verificarsi dopo l'interruzione del trattamento con questi anticorpi.

È estremamente importante riconoscere precocemente e trattare le reazioni avverse immuno-mediate per garantire un impiego sicuro degli anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. È necessario un attento monitoraggio dei sintomi e segni che potrebbero rappresentare manifestazioni cliniche di reazioni avverse immuno-mediate. È necessario valutare i livelli degli enzimi epatici, della creatinina e la funzionalità tiroidea prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. In caso di sospetto di una reazione avversa immuno-mediata, è necessario effettuare un'adeguata valutazione del paziente per escludere cause alternative, in particolare infezioni. È necessario iniziare tempestivamente il trattamento e, se necessario, richiedere consulenze specialistiche.

Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione"). In generale, se necessario sospendere o interrompere il trattamento con Imfinzi, si devono somministrare corticosteroidi sistemici (1–2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino a quando la gravità dei sintomi si riduce a grado 1 o inferiore, dopodiché si deve iniziare un graduale riduzione della dose di steroidi, che deve proseguire per almeno 1 mese. Si deve considerare l'uso di altri immunosoppressori sistemici nei pazienti in cui le reazioni avverse immuno-mediate non rispondono ai corticosteroidi.

Le raccomandazioni cliniche per il trattamento delle reazioni avverse che si manifestano con tossicità, quando non è obbligatorio somministrare steroidi sistemici (ad esempio endocrinopatie e reazioni dermatologiche), sono discusse di seguito.

Pneumonite immuno-mediata

Il medicinale Imfinzi può causare pneumonite immuno-mediata. L'incidenza di pneumonite è maggiore nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia toracica.

Pazienti non recentemente sottoposti a radioterapia

Nei pazienti trattati con Imfinzi negli studi clinici in cui generalmente non è stata utilizzata radioterapia immediatamente prima dell'inizio del trattamento con Imfinzi, l'incidenza di pneumonite immuno-mediata è stata del 2,4% (34/1414), inclusi eventi avversi letali (< 0,1%) e reazioni di grado 3–4 (0,4%). Le reazioni si sono risolte in 15 su 28 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 5 pazienti. 19 pazienti (19/34) con pneumonite, non sottoposti a chemioradioterapia prima dell'inizio del trattamento con Imfinzi, hanno richiesto la somministrazione di corticosteroidi sistemici.

Pazienti recentemente sottoposti a radioterapia

L'incidenza di pneumonite (inclusa la pneumonite da radiazioni) nei pazienti con NSCLC III stadio non resecabile dopo chemioradioterapia definitiva entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento con Imfinzi nello studio PACIFIC è stata del 18,3% (87/475) nei pazienti trattati con Imfinzi e del 12,8% (30/234) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Imfinzi (475), l'1,1% degli eventi avversi è stato letale e il 2,7% è stato di grado 3. Le reazioni si sono risolte in 50 su 87 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 27 pazienti.

64 pazienti (64/87) con pneumonite, sottoposti a chemioradioterapia prima dell'inizio del trattamento con Imfinzi, hanno richiesto corticosteroidi sistemici, mentre 2 pazienti hanno richiesto infliximab nonostante l'uso di alte dosi di steroidi.

Quando la chemioradioterapia definitiva non è stata utilizzata prima dell'inizio del trattamento con Imfinzi, l'incidenza e la gravità della pneumonite immuno-mediata sono state simili nei pazienti con diversi tipi di cancro nell'insieme combinato dei dati, trattati con Imfinzi come monoterapia, e nei pazienti con NSCLC o CCA trattati in combinazione con chemioterapia.

Colite immuno-mediata

Il medicinale Imfinzi può causare colite immuno-mediata, spesso associata a diarrea. Sono stati riportati infezioni/riattivazioni da citomegalovirus (CMV) in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria al trattamento con corticosteroidi. In caso di colite refrattaria al trattamento con corticosteroidi, si deve considerare un nuovo esame da parte di un infettivologo per escludere cause alternative.

La colite immuno-mediata si è verificata nel 2% (37/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 4 (< 0,1%) e grado 3 (0,4%). Le reazioni si sono risolte in 27 su 37 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 8 pazienti. Tutti i pazienti con colite immuno-mediata hanno richiesto corticosteroidi sistemici, mentre 2 pazienti (2/37) hanno richiesto altri immunosoppressori (ad esempio infliximab, micofenolato).

Epatite immuno-mediata

Il medicinale Imfinzi può causare epatite immuno-mediata.

L'epatite immuno-mediata si è verificata nel 2,8% (52/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi letali (0,2%), di grado 4 (0,3%) e di grado 3 (1,4%). Le reazioni si sono risolte in 21 su 52 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva di Imfinzi in 6 pazienti. Tutti i pazienti con epatite immuno-mediata hanno richiesto corticosteroidi sistemici, mentre 2 pazienti (2/52) hanno richiesto micofenolato nonostante l'uso di alte dosi di steroidi.

Endocrinopatie immuno-mediate

Insufficienza surrenalica

Imfinzi può causare insufficienza corticosurrenalica primaria o secondaria. In caso di insufficienza surrenalica di grado 2 o superiore, si deve iniziare il trattamento sintomatico, inclusa la terapia sostitutiva ormonale, se clinicamente indicata. Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione").

L'insufficienza surrenalica immuno-mediata si è verificata nello 0,5% (9/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (< 0,1%). L'insufficienza surrenalica si è risolta in 1 su 9 pazienti e non ha causato l'interruzione definitiva di Imfinzi in nessun paziente. Tutti i pazienti con insufficienza corticosurrenalica hanno richiesto corticosteroidi sistemici. La maggior parte di questi pazienti ha continuato a ricevere corticosteroidi sistemici.

Ipofisite

Imfinzi può causare ipofisite immuno-mediata. L'ipofisite può manifestarsi con sintomi acuti associati a effetto massa nella cavità cranica, come cefalea, fotofobia o deficit del campo visivo. L'ipofisite può causare ipopituitarismo. Si deve somministrare terapia sintomatica, inclusa la terapia sostitutiva ormonale, se clinicamente indicata. Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione").

L'ipofisite/ipopituitarismo di grado 3 si è verificato in < 0,1% (1/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi. A questo paziente sono stati somministrati corticosteroidi sistemici. Questo evento non ha causato l'interruzione definitiva di Imfinzi.

Disturbi della funzione tiroidea

Imfinzi può causare disturbi della funzione tiroidea immuno-mediate. La tiroidite può manifestarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può svilupparsi dopo ipertiroidismo. Si deve somministrare terapia sostitutiva ormonale in caso di ipotiroidismo o iniziare il trattamento farmacologico dell'ipertiroidismo, se clinicamente indicato. Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione").

Tiroidite. La tiroidite immuno-mediata si è verificata nello 0,5% (9/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (< 0,1%).

Le reazioni si sono risolte in 4 su 9 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 1 paziente. 3 pazienti (3/9) con tiroidite immuno-mediata hanno richiesto corticosteroidi sistemici, mentre 8 pazienti (8/9) hanno richiesto terapia endocrinologica.

Ipertiroidismo. L'ipertiroidismo immuno-mediato si è verificato nel 2,1% (39/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi. Le reazioni si sono risolte in 30 su 39 pazienti e non hanno causato l'interruzione di Imfinzi in nessun paziente. 9 pazienti (9/39) con ipertiroidismo immuno-mediato hanno richiesto corticosteroidi sistemici, mentre 35 pazienti (35/39) hanno richiesto terapia endocrinologica.

Ipotiroidismo. L'ipotiroidismo immuno-mediato si è verificato nell'8,3% (156/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (< 0,1%). Le reazioni si sono risolte in 31 su 156 pazienti e non hanno causato l'interruzione di Imfinzi in nessun paziente. 11 pazienti (11/156) hanno richiesto corticosteroidi sistemici e la maggior parte dei pazienti (152/156) ha richiesto terapia sostitutiva prolungata con ormone tiroideo.

Diabete mellito di tipo 1

Diabete mellito di tipo 1, che può manifestarsi con chetoacidosi diabetica.

È necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di iperglicemia o altri sintomi di diabete. Se clinicamente indicato, si deve iniziare il trattamento con insulina. Il trattamento con Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità dei sintomi di diabete (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione").

Il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato di grado 3 si è verificato in < 0,1% (1/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi. Questo paziente ha richiesto terapia insulinica prolungata e il trattamento con Imfinzi è stato interrotto definitivamente. In altri due pazienti (0,1%, 2/1889) si è osservata iperglicemia che ha richiesto terapia insulinica e persisteva al momento della segnalazione.

Nefrite immuno-mediata con compromissione della funzione renale

Il medicinale Imfinzi può causare nefrite immuno-mediata.

La nefrite immuno-mediata si è verificata nello 0,5% (10/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (< 0,1%). Le reazioni si sono risolte in 5 su 10 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 3 pazienti. Tutti i pazienti con nefrite immuno-mediata hanno richiesto corticosteroidi sistemici.

Reazioni dermatologiche immuno-mediate

Il medicinale Imfinzi può causare eruzioni cutanee o dermatite immuno-mediate (incluso pemfigoide). Nei pazienti trattati con anticorpi bloccanti PD-1/L-1 sono stati riportati casi di dermatite esfoliativa, incluso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Emollienti topici e/o corticosteroidi topici possono essere appropriati per il trattamento di eruzioni non esfoliative di grado lieve o moderato. Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione").

Eruzioni cutanee o dermatite immuno-mediate si sono verificate nell'1,8% (34/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (0,4%). Le reazioni si sono risolte in 19 su 34 pazienti e hanno causato l'interruzione definitiva del medicinale in 2 pazienti. Tutti i pazienti con eruzioni cutanee o dermatite immuno-mediate hanno richiesto corticosteroidi sistemici.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative si sono verificate con frequenza inferiore all'1% nei pazienti trattati con Imfinzi o sono state riportate con l'uso di altri anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1.

Apparato cardiovascolare: miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusi peggioramenti), mielite trasversa, sindrome di Guillain-Barré, paralisi dei nervi, neuropatia autoimmune.

Organi della vista: uveite, irite e altre tossicità infiammatorie degli occhi. Alcuni casi possono essere associati a distacco della retina. Può verificarsi compromissione visiva di diversa gravità, inclusa cecità. Se si verifica uveite in combinazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, si deve considerare la diagnosi differenziale di una sindrome simile alla sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, poiché potrebbe essere necessario il trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita visiva irreversibile.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, inclusi aumenti di amilasi e lipasi sieriche, gastrite, duodenite.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi e conseguenze correlate, inclusa insufficienza renale, artrite, polimialgia reumatica.

Sistema endocrino: ipoparatiroidismo.

Altro (apparato ematologico/sistema immunitario): anemia emolitica, anemia aplastica, emofagocitosi linfogistiocitaria, sindrome da risposta infiammatoria sistemica (linfadenite di Kikuchi), sarcoidosi, trombocitopenia immunitaria, rigetto del trapianto di organo solido, rigetto di altri trapianti (incluso trapianto di cornea).

Reazioni da infusione

Il medicinale Imfinzi può causare reazioni da infusione gravi o potenzialmente letali.

È necessario monitorare l'insorgenza di sintomi da reazione da infusione. Imfinzi deve essere temporaneamente sospeso, la velocità di infusione ridotta o l'uso interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione"). In caso di reazioni da infusione di grado 1 o 2, si deve considerare la possibilità di una preparazione farmacologica del paziente prima della successiva somministrazione di Imfinzi.

Reazioni da infusione si sono verificate nel 2,2% (42/1889) dei pazienti trattati con Imfinzi, inclusi eventi avversi di grado 3 (0,3%).

Complicanze post-trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo trattamento con Imfinzi

Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/L-1, possono svilupparsi complicanze gravi, inclusi decessi. Le complicanze legate al trapianto comprendono reazione di trapianto contro ospite (GvHD) iperacuta, GvHD acuta, GvHD cronica, malattia epatica da occlusione venosa dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede terapia steroidea (senza agente infettivo identificato). Queste complicanze possono verificarsi nonostante un intervallo terapeutico tra il bloccante PD-1/L-1 e l'HSCT allogenico.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di complicanze legate al trapianto e intervenire immediatamente. Si devono considerare attentamente i benefici e i rischi del trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/L-1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Tossicità embrio-fetale

A causa del meccanismo d'azione e dei dati degli studi sugli animali, il medicinale Imfinzi può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione sugli animali, la somministrazione di durvalumab a macachi giavanesi dall'inizio dell'organogenesi fino al parto ha causato un aumento della frequenza di parti prematuri, morte fetale e mortalità neonatale prematura. Si deve informare obbligatoriamente le donne in gravidanza dei potenziali rischi per il feto. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Imfinzi e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di questo medicinale (vedi sezione "Gravidanza o allattamento").

Pazienti anziani

Dei 476 pazienti trattati con Imfinzi nello studio PACIFIC, il 45% aveva età ≥ 65 anni e il 7,6% ≥ 75 anni. In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia del trattamento tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani. Lo studio PACIFIC non ha arruolato un numero sufficiente di pazienti di età ≥ 75 anni per valutare se rispondano diversamente al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Nei pazienti con NSCLC trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, la sicurezza e l'efficacia sono state simili sia per pazienti di età inferiore a 65 anni che per quelli di età superiore a 65 anni. Tra i 265 pazienti con NSCLC, 101 (38%) avevano più di 65 anni e 19 (7,2%) avevano più di 75 anni.

Tra i 338 pazienti con CCA trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia nello studio TOPAZ-1, 158 (47%) avevano più di 65 anni e 38 (11%) avevano più di 75 anni. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia di Imfinzi tra pazienti di età superiore a 65 anni e pazienti adulti più giovani.

Gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Breve descrizione del rischio

A causa del meccanismo d'azione e dei dati degli studi sugli animali, il medicinale Imfinzi può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza (vedi sezione "Proprietà farmacologiche"). Non sono disponibili dati sull'uso di Imfinzi in donne in gravidanza.

Negli studi sulla riproduzione sugli animali, la somministrazione di durvalumab a macachi giavanesi gravidi dall'epoca della conferma della gravidanza fino al parto, a concentrazioni plasmatiche approssimativamente 6–20 volte superiori a quelle della dose clinica raccomandata di 10 mg/kg (determinata dall'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo, AUC), ha causato un aumento della frequenza di parti prematuri, morte fetale e mortalità neonatale prematura (vedi sottosezione "Dati"). È noto che l'immunoglobulina G umana (IgG1) attraversa la placenta, quindi durvalumab può passare dalla madre al feto in via di sviluppo. Si deve informare obbligatoriamente le donne in gravidanza dei potenziali rischi per il feto.

Nella popolazione generale statunitense, il rischio previsto di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente confermate è del 2–4% e del 15–20%, rispettivamente.

Dati

Dati sugli studi sugli animali

Secondo quanto riportato in pubblicazioni, la via di segnalazione PD-1/PD-L1 svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della gravidanza, poiché sostiene la tolleranza immunitaria della madre verso il feto. In modelli murini di gravidanza allogenica, è stato dimostrato che l'interruzione della via di segnalazione PD-L1 aumenta la frequenza di morte fetale. L'effetto di durvalumab sullo sviluppo prenatale e postnatale è stato valutato in studi sulla riproduzione su macachi giavanesi. Durvalumab è stato somministrato dall'epoca della conferma della gravidanza fino al parto, con concentrazioni plasmatiche approssimativamente 6–20 volte superiori a quelle della dose clinica di 10 mg/kg (determinata dall'AUC). La somministrazione di durvalumab ha causato parti prematuri, perdita fetale (aborto e nati morti) e aumento della mortalità neonatale. Durvalumab è stato rilevato nel plasma neonatale al primo giorno post-parto, indicando che durvalumab può attraversare la placenta. A causa del meccanismo d'azione del farmaco, l'effetto di durvalumab sul feto potrebbe aumentare il rischio di disturbi immuno-mediate o alterare la normale risposta immunitaria, causando disturbi immuno-mediate osservati in topi con geni PD-1 bloccati.

Donne che allattano

Breve descrizione del rischio

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di durvalumab nel latte umano, sul suo effetto sui neonati allattati al seno o sulla produzione di latte. Le IgG1 umane sono escrete nel latte umano. Durvalumab è stato rilevato nel latte di macachi giavanesi che allattavano ed è stato associato a morte neonatale prematura (vedi sottosezione "Dati").

A causa del potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, si deve consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con Imfinzi e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di questo medicinale.

Dati

In macachi giavanesi che allattavano, dopo somministrazione di durvalumab dall'epoca della conferma della gravidanza fino al parto, la concentrazione nel latte era pari allo 0,15% della concentrazione plasmatica materna; le concentrazioni plasmatiche erano approssimativamente 6–20 volte superiori a quelle della dose clinica raccomandata di 10 mg/kg (AUC). La somministrazione di durvalumab ha causato morte neonatale prematura.

Uomini e donne in età fertile

Il medicinale Imfinzi può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza (vedi sezione "Gravidanza").

Test di gravidanza

Prima di iniziare il trattamento con Imfinzi, è necessario verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile.

Contraccezione

Donne

Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Imfinzi e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di questo medicinale.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

A causa delle proprietà farmacodinamiche, è improbabile che durvalumab influenzi la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, in caso di reazioni avverse che influenzano la concentrazione o la velocità di reazione, si deve consigliare ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Imfinzi viene somministrato per infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti dopo ricostituzione.

Dosi raccomandate per il trattamento con terapia neoadiuvante e adiuvante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile

Pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg

Terapia neoadiuvante: Imfinzi 1500 mg in combinazione con chemioterapia* ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli prima dell’intervento chirurgico; terapia adiuvante: Imfinzi 1500 mg come monoterapia ogni 4 settimane per un massimo di 12 cicli dopo l’intervento chirurgico.

Pazienti con peso corporeo < 30 kg

Terapia neoadiuvante: Imfinzi 20 mg/kg ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia* per un massimo di 4 cicli prima dell’intervento chirurgico; terapia adiuvante: Imfinzi 20 mg/kg ogni 4 settimane per un massimo di 12 cicli come monoterapia dopo l’intervento chirurgico.

Il medicinale deve essere somministrato fino alla progressione della malattia che impedisce un intervento chirurgico radicale, alla ricaduta, allo sviluppo di tossicità inaccettabile o per un massimo di 12 cicli dopo l’intervento chirurgico.

Dosi raccomandate per il trattamento del NSCLC III stadio non resecabile

Pazienti con peso corporeo di 30 kg o più: 10 mg/kg ogni 2 settimane oppure 1500 mg ogni 4 settimane. Pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg: 10 mg/kg ogni 2 settimane.

Il medicinale deve essere somministrato fino alla progressione della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabile o per un massimo di 12 mesi.

Dosi raccomandate per il trattamento del NSCLC metastatico

Pazienti con peso corporeo di 30 kg o più: 1500 mg in combinazione con chemioterapia* ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane come monoterapia.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg: 20 mg/kg in combinazione con chemioterapia* ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli, seguiti da 10 mg/kg ogni 2 settimane come monoterapia.

Carcinoma dei dotti biliari (BTC)

Pazienti con peso corporeo di 30 kg o più: 1500 mg in combinazione con chemioterapia* ogni 3 settimane (21 giorni) per 8 cicli, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane come monoterapia.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg: 20 mg/kg in combinazione con chemioterapia* ogni 3 settimane (21 giorni) per 8 cicli, seguiti da 20 mg/kg ogni 4 settimane come monoterapia.

Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

*Il medicinale Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia nello stesso giorno. Per informazioni sul dosaggio raccomandato del medicinale utilizzato in combinazione con Imfinzi, consultare il corrispondente foglio illustrativo.

Adattamento della dose in caso di reazioni avverse

Non è raccomandata la riduzione della dose del medicinale.

In generale, il trattamento con Imfinzi viene interrotto in caso di gravi reazioni avverse immunomediate (grado 3). Il trattamento con Imfinzi viene interrotto definitivamente in caso di reazioni avverse immunomediate pericolose per la vita (grado 4), di reazioni avverse immunomediate gravi (grado 3) ricorrenti che richiedono un trattamento immunosoppressivo sistemico o se non è possibile ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg al giorno o meno (prednisone o equivalente) entro 12 settimane dall’inizio della terapia con corticosteroidi.

L’adattamento della dose di Imfinzi in caso di reazioni avverse che richiedono un trattamento diverso da quello indicato in queste raccomandazioni cliniche generali è descritto nella tabella 5.

Tabella 5

Adattamento della dose raccomandato in caso di reazioni avverse

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; DRESS = rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici; SJS = sindrome di Stevens-Johnson; TEN = necrolisi epidermica tossica; ULN = limite superiore della norma.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, versione 4.03.

† Ripresa del trattamento nei pazienti con regressione completa o parziale (grado 0-1) dopo una graduale riduzione della dose di corticosteroidi. Interruzione definitiva del trattamento con Imfinzi se non si verifica regressione completa o parziale entro 12 settimane dall'inizio della terapia steroidea oppure se non è possibile ridurre la dose di prednisone (o equivalente) a 10 mg al giorno o meno entro 12 settimane dall'inizio della terapia steroidea.

‡ Se il livello di AST o ALT è inferiore o uguale all'ULN al basale nei pazienti con coinvolgimento epatico, sospendere o interrompere definitivamente il trattamento con Imfinzi in base alle raccomandazioni per l'epatite senza coinvolgimento epatico.

Preparazione e somministrazione della soluzione

Preparazione

• Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il medicinale per verificare la presenza di inclusioni meccaniche e cambiamenti di colore, qualora la soluzione e il contenitore lo consentano. Smaltire il flacone se la soluzione è torbida o ha cambiato colore, oppure se sono visibili particelle.
• Non agitare il flacone.
• Aspirare dal flacone(i) il volume necessario di Imfinzi e aggiungerlo al contenitore per infusione contenente soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di destrosio al 5%. Mescolare delicatamente capovolgendo il contenitore. Non agitare questa soluzione. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 15 mg/ml.
• Smaltire i flaconi parzialmente utilizzati o vuoti di Imfinzi.

Conservazione della soluzione per infusione

• Imfinzi non contiene conservanti.
• La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non può essere somministrata immediatamente, il tempo totale tra la preparazione e il completamento dell'infusione non deve superare:
  • 28 giorni se conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2° e 8 °C;
  • 8 ore se conservata a temperatura ambiente fino a 25 °C.
• Non congelare.
• Non agitare.

Somministrazione

La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa in un periodo di oltre 60 minuti tramite un sistema per infusione contenente un filtro sterile con pori di diametro 0,2 o 0,22 µm per il legame di proteine a basso peso molecolare.

Non somministrare altri medicinali attraverso lo stesso sistema per infusione.

Pediatria.

L'uso di Imfinzi nei bambini non è stato ancora stabilito per quanto riguarda sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con Imfinzi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono descritte più dettagliatamente nella sezione «Proprietà farmacologiche» di questo foglio illustrativo:

• Reazioni avverse mediate dal sistema immunitario;
• Reazioni da infusione.

Esperienza negli studi clinici

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un determinato medicinale non può essere direttamente confrontata con quella di altri medicinali ottenuta da altri studi clinici; pertanto, tali dati potrebbero non rispecchiare la frequenza reale delle reazioni avverse osservate nella pratica clinica.

I dati descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche» riflettono l’utilizzo del medicinale Imfinzi in 1889 pazienti provenienti dallo studio PACIFIC (studio randomizzato, controllato con placebo, che includeva 475 pazienti con carcinoma non a piccole cellule (CPCNP) allo stadio III), dallo studio Study 1108 (studio aperto, non controllato, multicohorte che includeva 970 pazienti con tumori solidi avanzati) e da uno studio aperto non controllato aggiuntivo che includeva 444 pazienti con cancro al polmone metastatico, per il quale durvalumab non è ancora autorizzato. In tutti questi studi, il medicinale Imfinzi è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane. Dei 1889 pazienti, il 38% è stato trattato per ≥6 mesi e il 18% per ≥12 mesi. I dati riflettono inoltre l’utilizzo del medicinale Imfinzi in combinazione con chemioterapia in 265 pazienti nello studio CASPIAN (studio randomizzato, aperto, con pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (CPCP)), e in 338 pazienti nello studio TOPAZ-1 (studio randomizzato in doppio cieco con pazienti affetti da carcinoma del dotto biliare (CDB)). Negli studi CASPIAN e TOPAZ-1, il medicinale Imfinzi è stato somministrato alla dose di 1500 mg ogni 3 o 4 settimane.

I dati descritti in questa sezione riflettono l’utilizzo del medicinale Imfinzi in pazienti con CPCNP allo stadio III che hanno partecipato allo studio PACIFIC, in pazienti con CPCP che hanno partecipato allo studio CASPIAN e in pazienti con CDB che hanno partecipato allo studio TOPAZ-1.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Terapia neoadiuvante e adiuvante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile — studio AEGEAN

La sicurezza dell’utilizzo del medicinale Imfinzi in combinazione con chemioterapia neoadiuvante a base di platino, seguita da intervento chirurgico e prosecuzione della monoterapia con Imfinzi in regime adiuvante dopo l’intervento chirurgico, è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, AEGEAN, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile (stadio IIA-IIIB secondo la classificazione AJCC, 8ª edizione), carcinoma polmonare a cellule squamose o non squamose), vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

I dati sulla sicurezza sono disponibili per 799 pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia (n = 401) o placebo in combinazione con chemioterapia (n = 398).

La mediana della durata di somministrazione di Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 3 settimane durante la fase neoadiuvante è stata di 12 settimane (intervallo: da 0 a 19 settimane). La mediana della durata di somministrazione di Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 4 settimane durante la fase adiuvante è stata di 37 settimane (intervallo: da 4 a 67 settimane). L’età mediana dei pazienti trattati con Imfinzi era di 65 anni (intervallo: da 30 a 88 anni); il 52% dei pazienti aveva un’età ≥65 anni, il 12% ≥75 anni; il 65% erano di sesso maschile; la razza caucasica rappresentava il 54%, la razza mongoloide il 41%, la razza nera l’1% e altre razze il 3%; i pazienti di origine ispanica o latinoamericana rappresentavano il 17%.

Le reazioni avverse più comuni (insorte in ≥20% dei pazienti) sono state anemia, nausea, stitichezza, affaticamento, dolore muscoloscheletrico ed eruzioni cutanee.

Nella Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse insorte in ≥10% dei pazienti trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia.

Tabella 6

Reazioni avverse insorte in ≥10% dei pazienti arruolati nello studio AEGEAN

* Include colite, diarrea, enterite e proctite.

† Include affaticamento e astenia.

Þ Include dermatite, dermatite acneiforme, eruzione medicamentosa, eczema, eczema asteatosico, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmare, pemfigoide, eruzioni eritematose, maculari, maculopapulari, papulari, pruriginose e pustolose, desquamazione della pelle e orticaria.

ß Include artralgia, artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, dolore al torace, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore muscoloscheletrico, malessere muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, dolore agli arti e dolore alla schiena.

α Include disestesia, ipoestesia, neuralgia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

¶ Include aumento del livello ematico dell'ormone tireotropo e ipotiroidismo.

Include infezione delle vie respiratorie inferiori, ascesso polmonare, polmonite paracancerosa, polmonite da aspirazione, polmonite batterica, polmonite da clamidia, polmonite da criptococco, polmonite fungina, polmonite da pseudomonas, polmonite da streptococco, polmonite virale e polmonite post-procedurale.

‡ Cinque casi di grado 5 nel gruppo IMFINZI e quattro casi di grado 5 nel gruppo placebo.

§ Include COVID-19 e polmonite causata da COVID-19. Cinque casi di grado 5 nel gruppo IMFINZI e un caso di grado 5 nel gruppo placebo.

La Tabella 7 riporta le anomalie nei parametri di laboratorio verificatesi nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione con chemioterapia.

Tabella 7

Principali anomalie nei parametri di laboratorio (≥ 20%) peggiorate rispetto al valore basale nei partecipanti allo studio AEGEAN trattati con IMFINZI in associazione con chemioterapia

*Classificato secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, versione 5.

† Il denominatore utilizzato per il calcolo della percentuale variava da 349 a 399 a seconda del numero di pazienti con un valore basale e almeno un valore successivo al trattamento.

Þ Il denominatore utilizzato per il calcolo della percentuale variava da 333 a 398 a seconda del numero di pazienti con un valore basale e almeno un valore successivo al trattamento.

Fase di terapia neoadiuvante nello studio AEGEAN

Complessivamente, 401 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di Imfinzi in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante e 398 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di placebo in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 21% dei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante; le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 1%) sono state polmonite (2,7%), anemia (1,5%), mielosoppressione (1,5%), vomito (1,2%), neutropenia (1%) e insufficienza renale acuta (1%). Reazioni avverse letali si sono verificate nel 2% dei pazienti, in particolare morte per polmonite causata da COVID-19 (0,5%), sepsi (0,5%), miocardite (0,2%), riduzione dell'appetito (0,2%), emottisi (0,2%) e morte di eziologia non specificata (0,2%).

Il 14% dei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante ha interrotto definitivamente l'assunzione di qualsiasi farmaco in studio a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più frequenti (> 0,5%) che hanno portato all'interruzione definitiva di qualsiasi farmaco in studio sono state anemia (1,5%), neutropenia (0,7%), mielosoppressione (0,7%) e neuropatia sensoriale periferica (0,7%). Il 6,7% dei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante ha interrotto definitivamente l'assunzione di Imfinzi a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più frequenti (≥ 0,5%) che hanno portato all'interruzione definitiva di Imfinzi sono state neuropatia sensoriale periferica (0,7%) e pneumonite (0,5%).

Tra i 401 pazienti che hanno ricevuto il trattamento neoadiuvante con Imfinzi e i 398 pazienti che hanno ricevuto il trattamento neoadiuvante con placebo, rispettivamente l'1,7% (n = 7) e l'1% (n = 4) non hanno ricevuto l'intervento chirurgico a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato all'annullamento dell'intervento chirurgico nel gruppo Imfinzi sono state polmonite causata da COVID-19, infezione da HIV, pneumonite, cancro della prostata, cancro del colon, prurito e colite.

Tra i 325 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Imfinzi e ai quali è stato eseguito l'intervento chirurgico, nel 4% (n = 15) l'intervento chirurgico è stato posticipato (intervento chirurgico posticipato è definito come un intervento chirurgico eseguito più di 40 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio ricevuta durante la fase di terapia neoadiuvante) a causa di reazioni avverse. Tra i 326 pazienti che hanno ricevuto placebo e ai quali è stato eseguito l'intervento chirurgico, nel 4% (n = 16) l'intervento chirurgico è stato posticipato a causa di reazioni avverse.

Tra i 325 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Imfinzi e ai quali è stato eseguito l'intervento chirurgico, il 6,5% (n = 21) non ha ricevuto il trattamento adiuvante a causa di reazioni avverse. Tra i 326 pazienti che hanno ricevuto placebo e ai quali è stato eseguito l'intervento chirurgico, il 5,8% (n = 19) non ha ricevuto il trattamento adiuvante a causa di reazioni avverse.

Fase di terapia adiuvante nello studio AEGEAN

Complessivamente, 265 pazienti nel gruppo Imfinzi e 254 pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto almeno una dose di trattamento adiuvante.

Tra i pazienti che hanno ricevuto monoterapia con Imfinzi come trattamento adiuvante, reazioni avverse gravi si sono verificate nel 13%. Le reazioni avverse gravi più frequenti, registrate in > 1% dei pazienti, sono state polmonite (1,9%), pneumonite (1,1%) e COVID-19 (1,1%). Durante la fase di terapia adiuvante si sono verificate quattro reazioni avverse letali: polmonite causata da COVID-19, polmonite da aspirazione, malattia polmonare interstiziale e aneurisma dell'aorta. L'8% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento adiuvante con Imfinzi a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 0,5%) che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento adiuvante con Imfinzi sono state pneumonite (1,1%) ed eruzioni cutanee (0,8%).

NSCLC di stadio III non resecabile – PACIFIC

La sicurezza di Imfinzi in pazienti con NSCLC di stadio III che avevano completato una chemioradiotherapia definitiva entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, denominato PACIFIC. In totale, 475 pazienti hanno ricevuto Imfinzi alla dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane. Questo studio non ha incluso pazienti con progressione della malattia dopo chemioradiotherapia, con malattia autoimmune attiva o con anamnesi di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni prima dell'inizio dello studio, o con malattie che richiedevano terapia con immunosoppressori sistemici (vedere sezione "Farmacodinamica. Studi clinici").

Le caratteristiche della popolazione arruolata sono state le seguenti: età media di 64 anni (range da 23 a 90 anni), 45% con età ≥65 anni, 70% uomini, 69% di razza caucasica, 27% asiatici, 75% ex-fumatori, 16% fumatori attuali, 51% con un punteggio ECOG di 1. Tutti i pazienti avevano completato la radioterapia definitiva secondo protocollo, il 92% di essi aveva ricevuto una dose totale di radiazioni compresa tra 54 e 66 Gy. La mediana della durata del trattamento con Imfinzi è stata di 10 mesi (range 0,2–12,6).

Il 15% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Imfinzi a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all'interruzione del trattamento con Imfinzi sono state pneumonite o pneumonite da radiazioni, nel 6% dei pazienti. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 29% dei pazienti trattati con Imfinzi. Le reazioni avverse gravi più frequenti, osservate in almeno il 2% dei pazienti, sono state pneumonite o pneumonite da radiazioni (7%) e polmonite (6%). Pneumonite/pneumonite da radiazioni e polmonite con esito fatale sono state registrate in <2% dei pazienti, con una frequenza simile in tutti i gruppi di studio. Le reazioni avverse più frequenti (insorte in ≥20% dei pazienti) sono state tosse, affaticamento, pneumonite o pneumonite da radiazioni, infezioni delle vie respiratorie superiori, dispnea ed eruzioni cutanee.

La Tabella 8 riassume le reazioni avverse verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con Imfinzi.

Tabella 8

Reazioni avverse verificatesi in ≥10% dei pazienti nello studio PACIFIC

*Include polmonite acuta interstiziale, malattia polmonare interstiziale, pneumonite e fibrosi polmonare.

†Include dispnea e dispnea da sforzo.

‡Include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore laterale.

§Include ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo.

¶Include eruzioni eritematose, generalizzate, maculari, maculopapulari, papulari, pruriginose, pustolose, eritema, eczema, eruzioni cutanee e dermatite.

#Include prurito generalizzato e localizzato.

ÞInclude astenia e affaticamento.

ßInclude laringite, nasofaringite, ascesso paratonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.

àInclude infezioni polmonari, pneumocisti, adenovirica, batterica, citomegalovirica, da Haemophilus, da Klebsiella, necrotizzante, pneumococcica e streptococcica.

Altri effetti indesiderati osservati in meno del 10% dei pazienti trattati con Imfinzi sono stati: disfonia, disuria, sudorazione notturna, edema periferico e maggiore suscettibilità alle infezioni. Da dati post-marketing sono stati riportati casi di mielite trasversa con frequenza "Non nota".

La Tabella 9 riassume le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate in almeno il 20% dei pazienti trattati con Imfinzi.

Tabella 9

Alterazioni dei parametri di laboratorio che si sono aggravate rispetto al basale in ≥20% dei pazienti nello studio PACIFIC

*Classificato secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti, versione 4.0.

†Per ogni valutazione della frequenza, è stato considerato il numero di pazienti con risultati di esami di laboratorio effettuati prima dell'inizio dello studio e almeno una volta durante lo studio: nel gruppo Imfinzi (intervallo: 464–470) e nel gruppo placebo (intervallo: 224–228).

Carcinoma polmonare a piccole cellule

La sicurezza dell'uso del medicinale Imfinzi in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino in pazienti con CPSC precedentemente non trattati è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, controllato con farmaco attivo, CASPIAN. Complessivamente, 265 pazienti hanno ricevuto Imfinzi alla dose di 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con malattia autoimmune attiva o pregressa o con condizioni che richiedevano trattamento con corticosteroidi sistemici o immunosoppressori (vedere sezione «Studi clinici»).

Dei 265 pazienti che hanno ricevuto il medicinale Imfinzi, il 49% è stato trattato per ≥ 6 mesi e il 19% per ≥ 12 mesi.

Dei 266 pazienti che hanno ricevuto solo chemioterapia, il 57% ha completato 6 cicli di chemioterapia e l'8% ha ricevuto radioterapia profilattica cranica (PCI) dopo la chemioterapia.

Nel gruppo di trattamento con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, il 7% dei pazienti ha interrotto Imfinzi a causa di reazioni avverse, incluse pneumonite, epatotossicità, neurotossicità, sepsi, chetoacidosi diabetica e pancitopenia (ciascuna reazione si è verificata in non più di 1 paziente). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 31% dei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia. Le reazioni avverse gravi più comuni, osservate in almeno l'1% dei pazienti, sono state neutropenia febbrile (4,5%), pneumonite (2,3%), anemia (1,9%), pancitopenia (1,5%), pneumonite (1,1%) e malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) (1,1%). Reazioni avverse letali si sono verificate nel 4,9% dei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia. Tali reazioni comprendevano pancitopenia, sepsi, shock settico, trombosi dell'arteria polmonare, embolia polmonare ed epatite (ciascuna reazione si è verificata in non più di 1 paziente), nonché morte improvvisa (2 pazienti). Le reazioni avverse più comuni (insorte in ≥ 20% dei pazienti) sono state nausea, affaticamento/astenia e alopecia.

La Tabella 10 riporta le reazioni avverse verificatesi nei pazienti che hanno ricevuto Imfinzi in combinazione con chemioterapia.

Tabella 10

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti nello studio CASPIAN

* Include ipertiroidismo e morbo di Basedow.

† Include eruzioni eritematose, generalizzate, macolari, macolopapulari, papulari, pruriginose, pustolose, eritema, eczema, eruzioni e dermatite.

Nella Tabella 11 sono riportati gli scostamenti dai valori normali dei parametri ematochimici osservati in ≥ 20% dei pazienti trattati con Imfinzi in associazione a chemioterapia.

Tabella 11

Alterazioni dei parametri di laboratorio peggiorate rispetto al valore basale in ≥ 20 %* dei pazienti nello studio CASPIAN

* I valori limite di frequenza sono determinati in base a un cambiamento (di qualsiasi grado) del parametro rispetto al livello basale.

† Classificato secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, versione 4.03.

‡ Per ogni valutazione della frequenza, è stata considerata la quantità di pazienti con risultati di analisi di laboratorio effettuate a livello basale e almeno una volta durante lo studio: nel gruppo Imfinzi (intervallo: 258–263) e nel gruppo chemioterapia (intervallo: 253–262), ad eccezione della determinazione del livello di magnesio nel gruppo Imfinzi + chemioterapia (18) e nel gruppo chemioterapia (16).

§ LSN — limite inferiore della norma.

Carcinoma delle vie biliari

La sicurezza dell'uso del medicinale Imfinzi in combinazione con gemcitabina e cisplatino nel carcinoma delle vie biliari localmente avanzato o metastatico è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, TOPAZ-1. In totale, 338 pazienti hanno ricevuto Imfinzi alla dose di 1500 mg in combinazione con gemcitabina e cisplatino ogni 3 settimane per 8 cicli, seguito da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con malattie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse, infezione da HIV o altre infezioni attive, inclusi tubercolosi ed epatite C (vedere sezione "Studi clinici").

Nel gruppo di trattamento con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, il 6% dei pazienti ha interrotto Imfinzi a causa di reazioni avverse. Gli eventi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati sepsi (3 pazienti) e ictus ischemico (2 pazienti). Altri eventi sono stati distribuiti per classe di sistema organo e segnalati singolarmente per paziente. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 47% dei pazienti trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia. Le reazioni avverse gravi più comuni, osservate in almeno il 2% dei pazienti, sono state colangite (7%), piressia (3,8%), anemia (3,6%), sepsi (3,3%) e insufficienza renale acuta (2,4%). Reazioni avverse gravi con esito letale si sono verificate nel 3,6% dei pazienti trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia. Tra queste, ictus ischemico o emorragico (4 pazienti), sepsi (2 pazienti), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (2 pazienti). Le reazioni avverse più comuni (insorte in ≥20% dei pazienti) sono state affaticamento, nausea, costipazione, riduzione dell'appetito, dolore addominale, eruzione cutanea e piressia. Nella Tabella 12 sono riportate le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia.

Tabella 12

Reazioni avverse verificatesi in ≥10% dei pazienti arruolati nello studio TOPAZ-1

* Classificato secondo i criteri comuni di terminologia per gli effetti avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, versione 5.0

† Include affaticamento, debolezza generale, affaticamento correlato al cancro e astenia.

‡ Include dolore addominale, dolore nel basso addome, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore al fianco.

§ Include eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eruzione papulare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa, eruzione eritematosa, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eruzione da farmaco, eczema, eritema, dermatite ed eruzione cutanea.

Nella Tabella 13 sono riportate le alterazioni ematochimiche fuori dalla norma osservate nei pazienti trattati con IMFINZI in combinazione con chemioterapia.

Tabella 13

Alterazioni ematochimiche peggiorate rispetto al valore basale in ≥ 20%* dei pazienti nello studio TOPAZ-1

* I valori limite di frequenza sono determinati in base al cambiamento (di qualsiasi grado) dell'indicatore rispetto al livello basale.

† Classificato secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti, versione 5.0. Per ogni valutazione della frequenza, è stata considerata la quantità di pazienti con risultati di analisi di laboratorio effettuati al basale e almeno una volta durante lo studio: Imfinzi + Gem/Cis (intervallo: da 312 a 335) e placebo + Gem/Cis (intervallo: da 319 a 341).

Immunogenicità

La frequenza di rilevamento di anticorpi contro i farmaci dipende in larga misura dalla sensibilità e specificità dei test. Le differenze nei metodi di rilevamento non consentono un confronto significativo della frequenza di formazione di anticorpi contro il farmaco (AAF) negli studi descritti di seguito con la frequenza di AAF in altri studi.

Tra i 2280 pazienti che hanno ricevuto il farmaco Imfinzi come monoterapia alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane, 69 pazienti (3%) hanno mostrato risultati positivi al test per anticorpi contro il farmaco (AAF) e 12 pazienti (0,5%) hanno mostrato risultati positivi al test per anticorpi neutralizzanti. È probabile che la comparsa di AAF contro durvalumab non abbia un impatto clinicamente significativo sulla sua farmacocinetica o sulla sicurezza.

Tra i 201 pazienti che nello studio CASPIAN hanno ricevuto Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia (complessivamente quattro dosi), seguiti da Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 4 settimane, nessun paziente ha mostrato risultati positivi al test per AAF comparsi durante il trattamento.

Tra i 240 pazienti che nello studio TOPAZ-1 hanno ricevuto Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia (fino a 8 cicli), seguiti da Imfinzi alla dose di 1500 mg ogni 4 settimane, 2 pazienti (0,8%) hanno mostrato risultati positivi al test per AAF comparsi durante il trattamento e anticorpi neutralizzanti, rispettivamente. Il numero di pazienti in cui si sviluppano AAF durante il trattamento o anticorpi neutralizzanti è stato insufficiente (2 pazienti ciascuno) per determinare se gli AAF influenzino la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e/o l'efficacia del farmaco Imfinzi.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo farmaco. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

Flacone non aperto

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Flacone non aperto

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Non agitare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione diluita

La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione per infusione non viene somministrata immediatamente e deve essere conservata, il tempo totale dalla preparazione non deve superare:

• 28 giorni se conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C;
• 8 ore se conservata a temperatura ambiente fino a 25 °C.

Confezione.

1 flacone (120 mg/2,4 ml) con tappo e capsula "flip-off" in una scatola di cartone oppure 1 flacone (500 mg/10 ml) con tappo e capsula "flip-off" in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia.