Иматиниб гриндекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС (IMATINIB GRINDEKS)

Состав:

действующее вещество: иматиниб (imatinib);

1 капсула твердая содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный), кросповидон, тальк, стеарат магния;

капсула (корпус и крышечка): оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы коричнево-оранжевого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до светло-желтого или коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код АТС L01E A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет Bcr-Abl тирозинкиназу (ТК), а также ряд рецепторных ТК: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (ФСК) (SCF — Stem Cell Factor), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (альфа-PDGFR и бета-PDGFR). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией киназ этих рецепторов.

Фармакодинамическое действие

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который эффективно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном уровне и in vivo. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в свежевыделенных лейкемических клетках у пациентов с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах при хроническом миелолейкозе (Ph+) и остром лимфобластном лейкозе.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на моделях Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных.

Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором тирозинкиназного рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР) (Platelet-derived Growth Factor — PDGF), PDGF-R, и фактора стволовых клеток (ФСК) (SCF — Stem Cell Factor) c-Kit и подавляет ТФР- и ФСК-опосредованные клеточные изменения. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза ТФР и участвует в патогенезе МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (дерматофибросаркомы с вдавлением). Иматиниб ингибирует передачу клеточных сигналов и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением активности киназ рецепторов ТФР и Abl, сопровождающуюся дисрегуляцией ТФР и активностью Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата основана на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа на лечение и продолжительности безпрогрессивной выживаемости при ХМЛ, на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа при Ph+-ОЛЛ, МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСТ и неоперабельной DFSP (дерматофибросаркоме с вдавлением).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигались равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %.

Коэффициент вариации AUC иматиниба в плазме крови у пациентов при пероральном приёме имеет различные уровни.

При приёме препарата вместе с жирной пищей по сравнению с приёмом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа при незначительном снижении AUC на 7,4 %).

Влияние ранее перенесённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в меньшей степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровотоке, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro проявляет активность, сопоставимую с активностью исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет лишь 16 % AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита аналогично связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0–48)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

По данным исследований in vitro, установлено, что CYP3A4 является основным ферментом системы P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного применения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб in vitro проявляет свойства конкурентного ингибитора маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах печени человека составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно подавление метаболизма CYP2D6 и/или CYP3A4/5-зависимых лекарственных средств, применяемых одновременно. Иматиниб не влияет на биотрансформацию 5-фторурацила, но подавляет метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Такое значение Ki значительно превышает ожидаемую плазменную концентрацию иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального применения 14С-меченого иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней, из них 68 % от введенной дозы — с калом, 13 % — с мочой. В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (5 % — с мочой, 20 % — с калом). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает возможность применения препарата один раз в сутки. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от дозы. При повторном введении доз один раз в сутки фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приёме один раз в сутки составляет от 1,5 до 2,5 раз по сравнению с начальным значением.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ, при применении той же дозы (400 мг). По предварительному анализу фармакокинетики у пациентов с ГИСТ были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевшие статистическую значимость для фармакокинетики иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточными для коррекции дозы. У данной категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяции

По фармакокинетическим данным у пациентов с ХМЛ установлено незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов в возрасте от 65 лет). Эту изменение нельзя считать клинически значимым. Отмечено незначительное влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: у пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/ч, а у пациентов с массой тела 100 кг — возрастает до 11,8 л/ч. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба также не зависит от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приёма внутрь на обоих этапах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м²/сут достигает такого же клинически значимого уровня, как дозы 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и в 1-й день при дозе 340 мг/м²/сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма один раз в сутки.

На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечившиеся иматинибом) установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, получавших дозу 260 мг/м² один раз в сутки (без превышения дозы 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг один раз в сутки), была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объёме. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью плазменная экспозиция выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно в 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы крови, с которым иматиниб связывается в значительной степени. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Иматиниб Гриндекс показан для:

• лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
• лечения пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, либо в фазе бластного криза заболевания;
• в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• в качестве монотерапии у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или устойчивым к лечению;
• лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);
• лечения взрослых с прогрессирующим гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;
• лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ЖКСО);
• адъювантная терапия взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ЖКСО) после резекции (пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию);
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Влияние иматиниба на результат трансплантации костного мозга не установлено.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивалась на основании данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, о частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, о частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ЖКСО и DFSP, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов с ЖКСО. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемые исследования, подтверждающие клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводились.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, подавляющие активность изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (средние значения Cmax и AUC повышались на 26 % и 40 % соответственно), когда препарат назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с показателями при режиме без назначения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб во время применения фермент-индукторов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших фермент-индукторы. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (триазолбензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов группы дигидропиридинов, определённых ингибиторов HMG-CoA, таких как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечений при применении иматиниба (например, геморрагии) пациентам, которым требуется применение антикоагулянтов, следует назначать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб подавляет активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, сопоставимых с концентрациями, влияющими на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в сутки проявляет ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном применении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при субстратах CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Пациентам, принимающим метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое подавление не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола требуется осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Имеется клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и режимов химиотерапии недостаточно определены. Могут усиливаться побочные эффекты иматиниба, в частности — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует профилактических мер.

Особенности применения.

При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным), экспозиция иматиниба может значительно снижаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдались поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, указывающими на сердечную или почечную недостаточность, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер поддержки кровообращения и временной отмены иматиниба. Наблюдались редкие побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба, поэтому перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы и риска терапии иматинибом у популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием PDGFR, возможно, связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДЗ/МПЗ, связанных с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки крови. При наличии патологических реакций рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии с иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.

Дополнительно сообщалось о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка — редкой причине желудочно-кишечного кровотечения во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита В

У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В, наблюдалась реактивация данного вируса после применения ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, при которых необходима трансплантация печени, иначе наступает летальный исход.

Перед началом терапии иматинибом пациентов следует обследовать на наличие инфекции ВГВ. Пациентам с положительным результатом серологического тестирования на гепатит В (в т.ч. при активном инфекционном процессе) перед началом терапии и пациентам с положительным тестом на инфекцию ВГВ во время лечения следует консультироваться у специалистов по лечению заболеваний печени и инфекционного гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Фототоксичность

Следует уменьшить или избегать воздействия прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанного с применением иматиниба. Пациента следует информировать о таких профилактических мерах, как использование защитной одежды и нанесение солнцезащитного крема с высоким фактором защиты от солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) ассоциированы с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая сообщения об отдельных случаях применения иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, и должна быть проведена тщательная оценка ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, продолжать лечение иматинибом не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопений зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно приостановить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функций почек. По этой причине перед лечением иматинибом следует оценить функции почек и тщательно контролировать их во время терапии, уделяя особое внимание пациентам с риском нарушения деятельности почек. Если наблюдаются нарушения деятельности почек, следует назначить соответствующий уход и лечение в соответствии со стандартными указаниями по лечению.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании в педиатрической популяции пациентов с ХМЛ через 12 и 24 месяца лечения сообщили о статистически значимом снижении показателя стандартного отклонения роста (но не имеющем клинической значимости) в двух небольших подгруппах, независимо от статуса полового созревания и пола. Подобные результаты сообщались в наблюдательном исследовании в педиатрической популяции пациентов с ALL. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение как минимум 15 дней после прекращения лечения иматинибом.

Беременность.

Количество данных о применении препарата в период беременности ограничено. В пострегистрационный период были сообщения о спонтанных абортах и врожденных дефектах новорожденных у женщин, применявших иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат можно применять в период беременности, если это действительно необходимо. В случае необходимости применения в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью.

Имеется ограниченная информация о проникновении иматиниба в грудное молоко у женщин. В исследованиях у двух кормящих женщин было установлено, что как иматиниб, так и его активный метаболит могут проникать в материнское молоко. В исследовании у одной женщины установлено, что соотношение между концентрациями иматиниба и его метаболита в материнском молоке и плазме крови составляет соответственно 0,5 и 0,9, что свидетельствует о том, что метаболит больше проникает в материнское молоко. Учитывая общую концентрацию иматиниба и его метаболита и максимальное количество грудного молока, получаемого новорожденным, ожидаемое общее действие лекарств будет низким (~ 10 % от терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние малых доз иматиниба на новорожденных неизвестно, женщинам, принимающим иматиниб, нельзя кормить ребенка грудью во время лечения и в течение как минимум 15 дней после прекращения лечения иматинибом.

Фертильность.

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов с злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат применять внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400–600 мг применять 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки — утром и вечером.

Для пациентов (в т.ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, её содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку имеются данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые вскрывают капсулы, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать контакта препарата с кожей, глазами, а также при вдыхании.

После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бласты < 15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100×10⁹/л.

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут.

Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бласты ≥15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30 % в крови или костном мозге (при этом <30 % бластов), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты <100×10⁹/л, не связанные с лечением.

Рекомендуемая доза для пациентов при бластном кризе составляет 600 мг/сут.

Фаза бластного криза дифференцируется по наличию бластов ≥ 30 % в крови и костном мозге или наличию внекостномозговых очагов заболевания, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначать по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассмотреть при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку при повышенных дозах возрастает частота возникновения побочных реакций.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей определять в соответствии с площадью поверхности тела (мг/м²). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приёма — утром и вечером. Рекомендуемая доза основана на исследованиях, проведённых на небольшом числе педиатрических больных. Опыт применения препарата детям в возрасте до 2 лет отсутствует.

При отсутствии у детей серьёзных побочных реакций и серьёзных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, дозу постепенно можно увеличивать с 340 мг/м² в сутки до 570 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку при повышенных дозах возрастает частота возникновения побочных реакций.

Дозы при (Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ГЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты должны находиться под тщательным контролем на любой стадии заболевания.

Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией на этапе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ГЛЛ). Длительность лечения может варьировать при применении различных программ лечения, однако более длительная экспозиция обеспечивает более выраженный результат.

Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или при Ph+ГЛЛ, трудно поддающейся лечению, следует применять препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, которая является безопасной и эффективной, и может продолжаться до прогрессирования заболевания.

Дозы при Ph+ ГЛЛ у детей.

Дозы для детей должны основываться на площади поверхности тела (мг/м²). Детям с Ph+ ГЛЛ рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в день (не превышать общую дозу 600 мг).

Дозы при МДС/МПЗ.

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки.

Длительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).

Дозы при ГЭС и ХЭЛ.

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы с 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдаются побочные реакции, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение может продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.

Имеются ограниченные данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки у пациентов с прогрессирующим заболеванием, получающих минимальную дозу.

Длительность лечения. Лечение пациентов с злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать до прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проведённых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозы при DFSP.

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомами (DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии возникают тяжёлые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть возобновлено после выяснения и устранения причин, вызвавших побочные реакции.

При уровне билирубина, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, следует прекратить терапию до снижения уровня билирубина до < 1,5 раз от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до < 2,5 раз от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено с уменьшением суточных доз. Для взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, у детей — с 340 до 260 мг/м²/сут.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется уменьшить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы при нейтропении или тромбоцитопении:

Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. Если схема лечения это позволяет, дозу можно уменьшить.

Классификация печеночной недостаточности

ВМН – верхняя граница нормы.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась. В клинических исследованиях, в которые были включены 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальных рекомендаций по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста нет.

Дети.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям не установлены. На данный момент имеются лишь ограниченные данные, которые недостаточны для того, чтобы рекомендовать применение препарата детям.

Отсутствует опыт применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, исходящей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся на данный момент опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В литературе описаны отдельные случаи передозировки иматиниба, а также получены спонтанные сообщения. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и обеспечить соответствующую симптоматическую терапию. В целом, в указанных случаях сообщалось о «улучшении состояния» или «выздоровлении». Полученные сообщения касаются некоторых интервалов доз, которые описаны далее.

Передозировка у взрослых пациентов.

У пациентов, получавших дозу от 1200 мг до 1600 мг (длительность применения варьировала от 1 до 10 дней), наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У пациентов, принимавших дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном тракте.

Сообщался один случай применения дозы 6400 мг (однократно), при этом у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У пациентов, принимавших дозу от 8 г до 10 г (однократно), наблюдались рвота и боль в желудочно-кишечном тракте.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3 лет, принявшего дозу 400 мг, наблюдались тошнота, рвота, диарея и анорексия; у второго мальчика 3 лет, принявшего дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

Побочные реакции.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения множества препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, вероятно, вследствие основного заболевания. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровотеча 3/4 степени по общим токсикологическим критериям (СТС), внутритуморные кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Локализация опухоли ЖКТ может быть источником ЖК-кровотечения. Кровотечения со стороны ЖКТ и опухоли могут быть серьёзными и иногда летальными. При обоих заболеваниях наиболее часто (≥ 10 %) сообщали о связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, таких как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отёк был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшением дозы иматиниба.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. С учётом ограниченных данных о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ОЛЛ является весьма ограниченным, однако новой информации о безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут в совокупности описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временного прекращения приёма иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или угрожающими жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата.

Побочные реакции, возникавшие чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 1.

Таблица 1. Резюме побочных реакций в форме таблицы

* Данные типы реакций были зафиксированы в основном в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии сообщали чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

3 На основании расчета пациент-лет нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном выпоте чаще сообщали в отношении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

8 Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после отмены наблюдалась в постмаркетинговый период.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

11 Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

12 Включая узловатую эритему.

Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, была постоянной во всех исследованиях со свидетельством более высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3 или 4 степени (АКН < 1,0 х 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно), по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (АКН < 0,5 х 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, однако в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопения 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 и 4 степени выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутритуморными кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно 1 неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями наблюдалось в 6,8 % случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 или 4 степени и в 4,8 % случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 или 4 степени. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.

Сообщали о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, включая одного пациента, который принимал высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных нежелательных побочных действий

Реактивация гепатита В

В связи с Bcr-Abl ИТК сообщали о реактивациях гепатита В. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это дает возможность проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 6 или 12 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205/+371 67083505.

Эл. почта: [email protected].