Imatinib Grindex
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO IMATINIB GRINDEKS
Composizione:
principio attivo: imatinib (imatinib);
1 capsula dura contiene 100 mg di imatinib (sotto forma di mesilato di imatinib);
eccipienti: Prosolv (cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro), crospovidone, talco, stearato di magnesio;
capsula (corpo e cappuccio): ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina.
Forma farmaceutica. Capsule dure.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose dure di colore marrone-arancione. Il contenuto delle capsule è un pódero da bianco a giallo chiaro o giallo-brunastro.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Codice ATC L01E A01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Mecanismo d'azione
Imatinib è un inibitore delle tirosin chinasi proteiche a basso peso molecolare che inibisce fortemente la tirosin chinasi Bcr-Abl, nonché numerosi recettori di tirosin chinasi: Kit, il recettore del fattore delle cellule staminali (SCF - Stem Cell Factor), codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori del dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante delle colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine (alfa-PDGFR e beta-PDGFR). Imatinib può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione delle chinasi di questi recettori.
Azione farmacodinamica
Imatinib è un inibitore delle tirosin chinasi proteiche che inibisce fortemente la tirosin chinasi Bcr-Abl in vitro e in vivo. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle linee cellulari positive per Bcr-Abl, nonché nelle cellule leucemiche appena isolate da pazienti con cromosoma Filadelfia nei leucociti in caso di leucemia mieloide cronica (Ph+) e leucemia linfoblastica acuta.
In vivo, il composto mostra attività antitumorale in monoterapia in modelli animali di cellule tumorali positive per Bcr-Abl.
Inoltre, Imatinib è un potente inibitore della tirosin chinasi recettoriale del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF - Platelet-derived Growth Factor, PDGF-R) e del fattore delle cellule staminali (SCF - Stem Cell Factor) c-Kit, e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF e SCF. In vitro, Imatinib inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono una mutazione attivante di kit.
L'attivazione costitutiva del recettore PDGF o della tirosin chinasi proteica Bcr-Abl è il risultato dell'integrazione con diverse proteine o della stimolazione della sintesi di PDGF, coinvolte nella patogenesi delle sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN), del sindrome ipereosinofilico/leucemia eosinofila cronica (HES/CEL) e delle dermatofibrosarcomi protuberanti (DFSP). Imatinib inibisce il segnale cellulare e la proliferazione cellulare causata dall'attività alterata delle chinasi recettoriali PDGF e Abl, associate alla disregolazione di PDGF e all'attività della tirosin chinasi Bcr-Abl.
L'efficacia del medicinale si basa su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia nel caso della LMC, su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta nel caso della ALL Ph+, nelle sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN) e su risposte oggettive nei casi di GIST e DFSP non operabili.
Farmacocinetica.
L'azione di Imatinib è stata studiata dopo somministrazione in un intervallo di dosi da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici sono stati analizzati nel 1° giorno e nel 7° o 28° giorno, quando si raggiungevano concentrazioni plasmatiche stazionarie di Imatinib.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta media del medicinale è del 98%.
Il coefficiente di variazione per l'AUC di Imatinib nel plasma mostra livelli variabili nei pazienti dopo somministrazione orale.
Quando il medicinale viene assunto con un pasto ricco di grassi rispetto all'assunzione a digiuno, si osserva una riduzione trascurabile del grado di assorbimento (riduzione del 11% della Cmax di Imatinib e prolungamento del tmax di 1,5 ore, con una riduzione trascurabile dell'AUC del 7,4%).
L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del medicinale non è stato studiato.
Distribuzione
Studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, circa il 95% di Imatinib è legato alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina e all'α-1-acidoglicoproteina, in misura minore alle lipoproteine).
Metabolismo
Il principale metabolita circolante di Imatinib è il derivato N-demetilato della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella del composto originale. L'AUC plasmatica di questo metabolita corrisponde solo al 16% dell'AUC di Imatinib. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.
Imatinib e il suo metabolita N-demetilato insieme rappresentano circa il 65% della radioattività circolante (AUC (0-48)). Il resto della radioattività circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari.
Studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l'enzima P450 umano principale che catalizza la biotrasformazione di Imatinib. Tra i farmaci potenzialmente co-somministrati (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo eritromicina (IC50 50 μM) e fluconazolo (IC50 118 μM) hanno mostrato un'azione inibitoria sul metabolismo di Imatinib che potrebbe avere rilevanza clinica.
Studi in vitro hanno dimostrato che Imatinib può essere un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 μmol/l. La concentrazione massima plasmatica di Imatinib nei pazienti è di 2-4 μmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo CYP2D6 e/o CYP3A4/5 di farmaci somministrati contemporaneamente. Imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel a causa dell'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di Imatinib nei pazienti; pertanto, non ci sono motivi per prevedere interazioni quando 5-fluorouracile o paclitaxel vengono somministrati contemporaneamente a Imatinib.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di Imatinib marcato con 14C, circa l'81% della dose viene eliminato entro 7 giorni, di cui il 68% con le feci e il 13% con le urine. Circa il 25% della dose viene escreto in forma invariata (5% con le urine, 20% con le feci). Il resto viene eliminato sotto forma di metaboliti.
Farmacocinetica plasmatica
L'emivita di eliminazione (t1/2) di Imatinib nei volontari sani è di circa 18 ore, confermando che la somministrazione una volta al giorno è appropriata. Nell'intervallo di dosi da 25 a 1000 mg, si osserva una relazione lineare diretta tra AUC e dose. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, la farmacocinetica di Imatinib non cambia e l'accumulo del farmaco con dosi giornaliere ripetute è da 1,5 a 2,5 volte superiore rispetto al valore iniziale.
Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali
Nei pazienti con GIST, l'esposizione è stata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC, alla stessa dose (400 mg). Un'analisi preliminare della farmacocinetica nei pazienti con GIST ha identificato tre variabili (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente correlate alla farmacocinetica di Imatinib. La riduzione dei livelli di albumina determina una diminuzione della clearance (CL/F), così come un livello più elevato di leucociti riduce CL/F. Tuttavia, questi parametri non sono sufficientemente rilevanti per giustificare un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche può potenzialmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.
Farmacocinetica di popolazione
Dai dati farmacocinetici nei pazienti con LMC, è stato osservato un lieve effetto dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti di età superiore a 65 anni). Questa variazione non è considerata clinicamente rilevante. È stato osservato un lieve effetto del peso corporeo sulla clearance di Imatinib: nei pazienti con peso di 50 kg, la clearance media è di 8,5 l/ora, mentre nei pazienti con peso di 100 kg aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non giustificano un aggiustamento della dose basato sul peso corporeo. La farmacocinetica di Imatinib non dipende inoltre dal sesso.
Farmacocinetica nei bambini
Come negli adulti, Imatinib viene rapidamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale in entrambe le fasi dello studio. Dosi di 260 e 340 mg/m²/die nei bambini raggiungono un'esposizione clinicamente equivalente a dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC(0-24) all'8° giorno e al 1° giorno alla dose di 340 mg/m²/die ha mostrato un accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione nei bambini con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con Imatinib), si è osservato che la clearance di Imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a Imatinib. L'analisi conferma che l'esposizione a Imatinib nei bambini che assumono 260 mg/m² una volta al giorno (senza superare 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² (senza superare 600 mg una volta al giorno) è simile a quella negli adulti che assumono Imatinib a dosi di 400 mg o 600 mg una volta al giorno.
Pazienti con compromissione della funzionalità organica
Imatinib e i suoi metaboliti non vengono escreti in misura significativa dai reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5-2 volte, corrispondente a un aumento di 1,5 volte del livello di α-1-acidoglicoproteina plasmatica, a cui Imatinib si lega in larga misura. La clearance del farmaco libero è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di Imatinib.
Sebbene i risultati dell'analisi farmacocinetica abbiano mostrato una notevole variabilità interindividuale, l'esposizione media a Imatinib non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Imatinib Grindex è indicato per:
- il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (positiva per il cromosoma di Filadelfia (bcr-abl) nei leucociti) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea terapeutica;
- il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con LMC Ph+ in fase cronica dopo un precedente fallimento della terapia con interferone alfa, o in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
- in associazione con la chemioterapia per il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+) diagnosticata per la prima volta, positiva per il cromosoma di Filadelfia nei leucociti;
- come terapia monoterapica per adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) in recidiva o refrattaria;
- il trattamento di adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPS) associate a riarrangiamento del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
- il trattamento di adulti con sindrome ipereosinofila progressiva (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento dei geni FIP1L1-PDGFRα;
- il trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD117);
- terapia adiuvante per adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) positivi per Kit (CD117) ad alto rischio di recidiva dopo resezione; (i pazienti a basso o minimo rischio di recidiva potrebbero non necessitare di terapia adiuvante);
- il trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile e di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) recidivante e/o metastatico non asportabile chirurgicamente.
L’impatto di imatinib sul risultato del trapianto di midollo osseo non è noto.
Negli adulti e nei bambini, l’efficacia di imatinib si basa sui dati riguardanti la frequenza della risposta ematologica e citogenetica e la sopravvivenza libera da progressione nella LMC, la frequenza della risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPS, la frequenza della risposta ematologica nell’HES/LEC, la frequenza della risposta oggettiva negli adulti con GIST e DFSP inoperabili e/o metastatici, nonché la sopravvivenza libera da progressione nella terapia adiuvante per pazienti con GIST. L’esperienza con imatinib nei pazienti con MDS/MPS associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata. A eccezione della LMC in fase cronica diagnosticata per la prima volta, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste altre patologie.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione di imatinib nel plasma
Sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (ad esempio inibitori della proteasi come indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione di imatinib nel plasma. È stato osservato un significativo aumento della concentrazione di imatinib (valori medi di Cmax e AUC aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani quando il medicinale è stato somministrato in associazione con una dose singola di ketoconazolo (inibitore di CYP3A4). È necessario prestare cautela quando si somministra imatinib in concomitanza con inibitori di CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione di imatinib nel plasma
Sostanze che inducono l’attività di CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente le concentrazioni di imatinib nel plasma, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica.
Dopo somministrazione pregressa di dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguita da una dose singola di imatinib 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 all’infinito (AUC0-∞) rispettivamente del 54% e del 74%, rispetto ai valori ottenuti senza somministrazione di rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno – glioma – che assumevano imatinib durante il trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici, come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L’AUC di imatinib nel plasma è risultata ridotta del 73% rispetto a quella osservata in pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.
Medicinali la cui concentrazione può essere alterata dall’impatto di imatinib
Imatinib aumenta rispettivamente di 2 e 3,5 volte il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4), indicando un’inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, si deve prestare cautela quando si somministra imatinib in concomitanza con substrati di CYP3A4 con un profilo terapeutico ristretto (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina). Imatinib può aumentare la concentrazione nel plasma di altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (triazolobenzodiazepine, bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridina, alcuni inibitori dell’HMG-CoA, come le statine, ecc.).
A causa del noto aumento del rischio di emorragia associato all’uso di imatinib (ad esempio emorragie), i pazienti che richiedono l’uso di anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, anziché derivati cumarinici come warfarin.
In vitro, imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano CYP3A4. Imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno ha mostrato un effetto inibitorio sul metabolismo mediato da CYP2D6 del metoprololo, con un aumento di Cmax e AUC del metoprololo di circa il 23% (IC 90% [1,16-1,30]). La correzione della dose non sembra necessaria quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a substrati di CYP2D6, ma si raccomanda cautela con substrati di CYP2D6 a profilo terapeutico ristretto, come il metoprololo. Nei pazienti che assumono metoprololo, si dovrebbe considerare un monitoraggio clinico.
In vitro, imatinib inibisce la glucuronizzazione O di paracetamolo (valore Ki 58,5 µmol/l). Questo effetto inibitorio non è stato osservato in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L’associazione di alte dosi di imatinib e paracetamolo non è stata studiata.
Pertanto, è necessaria cautela quando si somministrano alte dosi di imatinib e paracetamolo contemporaneamente.
Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia che assumono levotiroxina, l’esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con la somministrazione concomitante di imatinib. In questi casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo alla base di questa interazione non è attualmente noto.
Esiste esperienza clinica sulla somministrazione concomitante di imatinib e chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra imatinib e i regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Gli effetti collaterali di imatinib possono essere potenziati, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri effetti; è stato inoltre riportato che l’assunzione concomitante di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l’uso di imatinib in combinazione richiede misure precauzionali.
Particolari precauzioni di impiego.
Quando l'imatinib viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, esiste un potenziale rischio di interazioni. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di imatinib con inibitori della proteasi, agenti antifungini appartenenti al gruppo degli azoli, alcuni macrolidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o con warfarin e altri derivati delle cumarine.
Quando l'imatinib viene somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni), l'esposizione all'imatinib può ridursi significativamente, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con imatinib.
Ipotesi
Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento con terapia sostitutiva a base di levotiroxina durante la terapia con imatinib. In tali pazienti si raccomanda un accurato monitoraggio del livello di ormone tireotropo (TSH).
Epatotossicità
Il metabolismo dell'imatinib avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici periferici e degli enzimi epatici. Si deve considerare che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che potrebbero portare a insufficienza epatica.
Sono stati osservati danni epatici, inclusi insufficienza epatica e necrosi epatica.
Sono stati riportati gravi disturbi della funzionalità epatica in seguito a terapia combinata di imatinib con alte dosi di agenti chemioterapici. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica, poiché l'imatinib in associazione con la chemioterapia potrebbe causarne la disfunzione.
Ritenzione idrica
Sono stati riportati casi di marcata ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase iniziale trattati con imatinib. Si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente il peso corporeo dei pazienti. In caso di rapido aumento di peso, si deve effettuare un accurato esame clinico e, se necessario, istituire adeguate misure di supporto e terapeutiche. Negli studi clinici si è osservata una maggiore frequenza di tali eventi in pazienti anziani e in pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari. Si raccomanda pertanto cautela nell'uso di imatinib in pazienti con disfunzione cardiaca.
Pazienti con patologie cardiache
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale anamnestica. I pazienti che presentano segni o sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere accuratamente valutati e trattati in modo appropriato.
In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione miocardica silente delle cellule HES sono stati riportati rari casi di shock cardiogeno/disfunzione ventricolare sinistra, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell'inizio della terapia con imatinib. Tali eventi si sono dimostrati reversibili con l'uso di steroidi sistemici, supporto emodinamico e sospensione temporanea dell'imatinib. Sono stati riportati rari eventi avversi cardiaci con l'uso di imatinib; pertanto, prima dell'inizio della terapia, si raccomanda una valutazione del rapporto rischio/beneficio nell'ambito della popolazione HES/CEL. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamento del gene PDGFR potrebbero essere associate a un elevato livello di eosinofilia. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPN associati a elevata eosinofilia devono essere sottoposti a valutazione cardiologica prima dell'inizio della terapia con imatinib, con esecuzione di ecocardiogramma e determinazione del livello di troponina sierica. In caso di reazioni patologiche, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di steroidi sistemici (1-2 mg/kg) per 1-2 settimane come terapia concomitante all'imatinib durante la fase iniziale del trattamento.
Emorragie gastrointestinali
Negli studi condotti su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici sono state osservate emorragie gastrointestinali e intratumorali. Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l'aumento dell'irrorazione sanguigna e la tendenza all'emorragia fanno parte della presentazione clinica e dell'evoluzione della malattia GIST, si raccomanda l'adozione di pratiche standard per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con emorragia.
Inoltre, durante il monitoraggio post-marketing, sono stati riportati casi di ectasie vascolari nell'antro gastrico, una causa rara di emorragia gastrointestinale in pazienti con LMC, LLA e altre patologie. In caso di necessità, si può prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con imatinib.
Sindrome da lisi tumorale
A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e dei livelli elevati di acido urico prima dell'inizio della terapia con imatinib.
Reattivazione dell'epatite B
In pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B si è verificata la reattivazione del virus dopo l'uso di inibitori tirosin chinasi Bcr-Abl. In alcuni casi si è osservata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con necessità di trapianto epatico o esito fatale.
Prima dell'inizio della terapia con imatinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV. I pazienti con risultato positivo ai test sierologici per l'epatite B (incluso il processo infettivo attivo) devono essere valutati da esperti nel trattamento delle malattie epatiche e dell'epatite B prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento. I pazienti portatori del virus dell'epatite B devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva sia durante che per diversi mesi dopo la fine della terapia con imatinib.
Fototossicità
Si raccomanda di ridurre o evitare l'esposizione diretta alla luce solare a causa del rischio di fototossicità associato all'uso di imatinib. I pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come l'uso di abbigliamento protettivo e di crema solare con alto fattore di protezione (SPF).
Microangiopatia trombotica
Gli inibitori della tirosin chinasi BCR-ABL (TKI) sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi riportati con l'uso di imatinib. Se un paziente in trattamento con imatinib sviluppa segni clinici o di laboratorio riferibili a TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un'accurata valutazione della TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con imatinib non deve essere ripreso.
Test di laboratorio
Durante la terapia con imatinib è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con imatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia in cui viene effettuato il trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose ridotta in caso di neutropenia o trombocitopenia (vedere la sezione «Modalità e posologia»).
Nei pazienti in trattamento con imatinib è necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'esposizione plasmatica all'imatinib è più elevata rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, probabilmente a causa di un aumento del livello plasmatico dell'alfa-1-glicoproteina acida, una proteina che si lega all'imatinib. Ai pazienti con compromissione renale si raccomanda di iniziare con la dose minima iniziale. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità e posologia»).
Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato a un significativo deterioramento clinico della funzionalità renale. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento con imatinib si deve valutare la funzionalità renale e monitorarla attentamente durante la terapia, prestando particolare attenzione ai pazienti a rischio di compromissione renale. In caso di alterazioni della funzionalità renale, si devono istituire le appropriate cure e terapie secondo le linee guida standard.
Bambini
Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini e bambini prepuberi in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale su popolazione pediatrica con LMC, dopo 12 e 24 mesi di trattamento, è stato osservato un significativo decremento dello scarto standard dell'altezza (ma senza rilevanza clinica) in due piccole sottogruppi, indipendentemente dallo stadio di maturazione sessuale e dal sesso. Risultati simili sono stati riportati in uno studio osservazionale su popolazione pediatrica con ALL. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini in trattamento con imatinib.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile.
Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione della terapia con imatinib.
Gravidanza.
I dati sull'uso del farmaco durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di donne trattate con imatinib. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, ma il potenziale rischio per il feto umano è sconosciuto. Il farmaco può essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. In caso di necessità di trattamento durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento.
Le informazioni sulla penetrazione di imatinib nel latte materno sono limitate. In studi su due donne in allattamento è stato dimostrato che sia imatinib che il suo metabolita attivo possono passare nel latte materno. In uno studio su una donna, il rapporto tra le concentrazioni di imatinib e del suo metabolita nel latte materno e nel plasma era rispettivamente di 0,5 e 0,9, indicando una maggiore penetrazione del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione totale di imatinib e del suo metabolita e la massima quantità di latte materno assunta dal neonato, l'esposizione prevista al farmaco è bassa (~10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l'effetto di basse dosi di imatinib sui neonati non è noto, le donne in trattamento con imatinib non devono allattare durante la terapia e per almeno 15 giorni dopo la sua interruzione.
Fertilità.
Negli studi preclinici la fertilità di maschi e femmine di ratto non è risultata compromessa, sebbene siano stati osservati effetti sui parametri riproduttivi. Studi clinici sull'effetto di imatinib sulla fertilità e gametogenesi non sono stati condotti. Se il paziente ha preoccupazioni riguardo all'effetto di imatinib sulla fertilità, deve consultare il medico.
Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
I pazienti devono essere informati della possibilità di effetti collaterali come vertigini, visione offuscata o sonnolenza durante il trattamento con imatinib. Si raccomanda pertanto di prestare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella cura di pazienti affetti da malattie ematologiche maligne e tumori maligni.
Il medicinale deve essere assunto per via orale durante i pasti, accompagnato da una grande quantità d'acqua, al fine di minimizzare il rischio di complicanze gastrointestinali. Il medicinale alle dosi di 400–600 mg deve essere assunto una volta al giorno, mentre la dose giornaliera di 800 mg deve essere assunta in due somministrazioni da 400 mg, mattina e sera.
Per i pazienti (inclusi i bambini) che non sono in grado di deglutire la capsula, il contenuto può essere disciolto in un bicchiere d'acqua o succo di mela. Poiché esistono dati riguardo alla tossicità riproduttiva del medicinale e al rischio potenziale per la fertilità umana, le donne in età fertile che aprono le capsule devono prestare particolare attenzione per evitare il contatto del medicinale con la pelle, gli occhi e l'inalazione del prodotto.
Dopo aver aperto la capsula, le mani devono essere lavate immediatamente.
Dosi per la LMC negli adulti.
La dose raccomandata per i pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica è di 400 mg/giorno.
La fase cronica della LMC è definita dai seguenti criteri: blasti < 15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100×109/l.
La dose raccomandata per gli adulti in fase di accelerazione è di 600 mg/giorno.
La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno dei seguenti parametri: blasti ≥15% ma <30% nel sangue e nel midollo osseo, blasti e promielociti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo (con meno del 30% di blasti), basofili nel sangue periferico ≥20%, piastrine <100×109/l non correlate al trattamento.
La dose raccomandata per i pazienti durante la crisi blastica è di 600 mg/giorno.
La fase di crisi blastica è definita dalla presenza di blasti ≥30% nel sangue e nel midollo osseo oppure dalla comparsa di malattia extramidollare, ad eccezione dell'epatosplenomegalia.
Il trattamento deve proseguire finché si osserva un effetto clinico. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.
La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg per i pazienti in fase cronica e da 600 mg alla dose massima di 800 mg (da assumere come 400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o in crisi blastica può essere considerata in assenza di reazioni avverse significative e in assenza di neutropenia o trombocitopenia significative non correlate alla malattia di base, e in presenza di una delle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi fase); mancata risposta ematologica adeguata dopo 3 mesi di trattamento; perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta; mancata risposta citogenetica al trattamento dopo 12 mesi di terapia. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza delle reazioni avverse aumenta con dosi più elevate.
Dosi per la LMC nei bambini.
Le dosi per i bambini devono essere calcolate in base alla superficie corporea (mg/m²). Per i bambini in fase cronica e in fase di accelerazione della LMC, la dose raccomandata è di 340 mg/m² al giorno (la dose non deve superare 800 mg). Il medicinale può essere somministrato una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. La dose raccomandata si basa su studi condotti su un numero limitato di pazienti pediatrici. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 2 anni.
In assenza di gravi reazioni avverse e di gravi alterazioni correlate alla leucemia, neutropenia o trombocitopenia, la dose può essere aumentata gradualmente da 340 mg/m² al giorno a 570 mg/m² al giorno (la dose non deve superare 800 mg) nei seguenti casi: progressione della malattia (in qualsiasi fase); mancata risposta ematologica adeguata dopo 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica al trattamento dopo 12 mesi di terapia; perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza delle reazioni avverse aumenta con dosi più elevate.
Dosi per LLA Ph+ negli adulti.
La dose raccomandata per i pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+) è di 600 mg/giorno. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso in qualsiasi fase della malattia.
Schema terapeutico: il medicinale è efficace e sicuro alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia durante le fasi di induzione, consolidamento e terapia di mantenimento nei pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+). La durata del trattamento può variare in base ai diversi regimi terapeutici, ma un'esposizione più prolungata determina risultati più evidenti.
Nei pazienti adulti con recidiva della malattia o in cui la LLA Ph+ è resistente al trattamento, il medicinale deve essere somministrato come monoterapia alla dose di 600 mg/giorno, che si è dimostrata sicura ed efficace, e può proseguire finché non si verifica una progressione della malattia.
Dosi per LLA Ph+ nei bambini.
Le dosi per i bambini devono essere basate sulla superficie corporea (mg/m²). Nei bambini con LLA Ph+, la dose raccomandata è di 340 mg/m² al giorno (senza superare una dose totale di 600 mg).
Dosi per SMDS/SMP.
La dose raccomandata per i pazienti con SMDS/SMP è di 400 mg al giorno.
Durata del trattamento: ad oggi è stato completato un solo studio clinico; il trattamento con imatinib prosegue fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).
Dosi per GIST e EHEL.
La dose raccomandata per i pazienti con GIST/EHEL è di 100 mg/giorno.
Un aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato per i pazienti che non presentano reazioni avverse e nei quali la risposta al trattamento non è sufficientemente efficace.
Il trattamento può proseguire finché si osserva un miglioramento delle condizioni del paziente.
Dosi per tumori maligni del tessuto stromale degli organi del tratto gastrointestinale.
La dose raccomandata per i pazienti con tumori maligni del tessuto stromale degli organi del tratto gastrointestinale inoperabili e/o metastatici è di 400 mg/giorno.
Esistono dati limitati sull'effetto dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg al giorno in pazienti con malattia progressiva che assumono la dose minima.
Durata del trattamento. Il trattamento dei pazienti con tumori maligni del tessuto stromale degli organi del tratto gastrointestinale deve proseguire finché la malattia progredisce. La mediana della durata del trattamento è di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato. La dose raccomandata per la terapia adiuvante negli adulti dopo resezione di GIST è di 400 mg/giorno. La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. La durata del trattamento negli studi clinici condotti per supportare l'uso del medicinale in questa indicazione era di 36 mesi.
Dosi per DFSP.
La dose raccomandata per i pazienti con dermatofibrosarcoma (DFSP) è di 800 mg/giorno.
Adattamento della dose in caso di reazioni avverse.
Reazioni avverse non ematologiche.
In caso di comparsa di gravi reazioni avverse non ematologiche durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto fino a chiarimento delle cause della reazione. Il trattamento può essere ripreso dopo identificazione ed eliminazione delle cause che hanno provocato le reazioni avverse.
In caso di livelli di bilirubina superiori a 3 volte il limite superiore della norma o di aumento delle transaminasi epatiche superiore a 5 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta fino a quando i livelli di bilirubina scendano a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e i livelli delle transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma; successivamente il trattamento può essere ripreso con una riduzione della dose giornaliera. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 mg a 300 mg oppure da 600 mg a 400 mg oppure da 800 mg a 600 mg; nei bambini da 340 a 260 mg/m²/giorno.
Reazioni avverse ematologiche.
In caso di comparsa di neutropenia o trombocitopenia significative, si raccomanda di ridurre la dose del medicinale o di interrompere il trattamento, come indicato nella tabella seguente.
Adattamento della dose in caso di neutropenia o trombocitopenia:
| GES/HEL (dose iniziale 100 mg) |
ANC < 1×109/l e/o piastrine < 50×109/l |
|
| Fase cronica della LMC, MDS/MPS e GIST (dose iniziale 400 mg) GES/HEL (dose di 400 mg) |
ANC < 1×109/l e/o piastrine < 50×109/l |
|
| Fase cronica della LMC nei bambini (dosi fino a 340 mg/m²) |
ANC < 1×109/l e/o piastrine < 50×109/l |
|
| Fase accelerata della LMC e crisi blastica, ALL Ph+ (dose iniziale 600 mg) |
aANC < 0,5×109/l e/o piastrine < 10×109/l |
2 settimane, ridurre la dose a 300 mg.
4 settimane e non è ancora legata alla leucemia, sospendere il trattamento fino a quando l'ANC ≥ 1×109/l e/o il livello delle piastrine ≥ 20×109/l, quindi riprendere il trattamento alla dose di 300 mg. |
| Fase accelerata della LMC e crisi blastica nei bambini (dose iniziale 340 mg/m²) |
aANC < 0,5×109/l e/o piastrine < 10×109/l |
2 settimane, ridurre la dose a 200 mg/m².
4 settimane e non è ancora legata alla leucemia, sospendere il trattamento fino a quando l'ANC ≥ 1×109/l e/o il livello delle piastrine ≥ 20×109/l, quindi riprendere il trattamento alla dose di 200 mg/m². |
| DFSP (dose 800 mg) |
ANC < 1×109/l e/o piastrine < 50×109/l |
|
| ANC – numero assoluto di neutrofili. aRisultato dopo un mese di trattamento. |
||
Insufficienza epatica. L'imatinib viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. Se lo schema terapeutico lo consente, la dose può essere ridotta.
Classificazione dell'insufficienza epatica
| Insufficienza epatica |
Test funzionali epatici |
| Leggera |
Bilirubina totale: 1,5 ULN AST: > ULN (può essere normale o < ULN se la bilirubina totale > ULN) |
| Moderata |
Bilirubina totale: > 1,5–3 ULN AST: qualche quantità |
| Grave |
Bilirubina totale: > 3–10 ULN AST: qualche quantità |
VSN – valore superiore del limite normale.
AST – aspartato aminotransferasi.
Insufficienza renale.
Nei pazienti con compromissione della funzione renale o sottoposti a dialisi, il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale raccomandata minima di 400 mg una volta al giorno. Tuttavia, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza al medicinale o aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Pazienti anziani.
La farmacocinetica nei pazienti anziani non è stata studiata. Negli studi clinici, nei quali era incluso il 20% di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate differenze farmacocinetiche legate all'età. Pertanto, non esistono raccomandazioni specifiche per la dose nei pazienti anziani.
Bambini.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di imatinib nei bambini non sono state stabilite. Attualmente sono disponibili solo dati limitati, insufficienti per raccomandare l'uso del medicinale nei bambini.
Non esiste esperienza nell'uso di imatinib nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza nel trattamento dei bambini con SMDS/MPD, dermatofibrosarcoma protuberans, GIST e HES/CEL è molto limitata.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di imatinib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con SMDS/MPD, DFSP, GIST e HES/CEL non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni per la dose.
Sovradosaggio.
I dati riguardanti il superamento delle dosi terapeutiche sono limitati. Sono stati descritti casi isolati di sovradosaggio di imatinib in letteratura, oltre a segnalazioni spontanee. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere fornita un'adeguata terapia sintomatica. In generale, nei casi riportati si è osservato uno stato di "miglioramento" o "guarigione". Le segnalazioni ricevute riguardano alcuni intervalli di dose descritti di seguito.
Sovradosaggio in pazienti adulti.
Nei pazienti che hanno ricevuto dosi comprese tra 1200 mg e 1600 mg (la durata di somministrazione variava da 1 a 10 giorni), sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea e riduzione dell'appetito.
Nei pazienti che hanno assunto dosi comprese tra 1800 mg e 3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, aumento dei livelli di bilirubina, dolore gastrointestinale.
È stato riportato un caso di assunzione di una dose di 6400 mg (una dose singola), con manifestazioni di nausea, vomito, dolore addominale, piressia, edema facciale, riduzione del numero di neutrofili e aumento dei livelli di transaminasi.
Nei pazienti che hanno assunto dosi comprese tra 8 g e 10 g (una dose singola), sono stati osservati vomito e dolore gastrointestinale.
Sovradosaggio nei bambini.
In un bambino di 3 anni che ha assunto una dose di 400 mg, si sono verificati nausea, vomito, diarrea e anoressia; in un secondo bambino di 3 anni che ha assunto una dose di 980 mg, si sono osservati riduzione del numero di leucociti e diarrea.
Effetti indesiderati
I pazienti in fase terminale di malattia neoplastica possono trovarsi in condizioni tali per cui risulta difficile stabilire un rapporto di causalità degli effetti indesiderati, a causa della presenza di numerosi sintomi legati alla malattia di base, al suo progredire e alla contemporanea somministrazione di diversi farmaci.
Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC, l’interruzione del trattamento correlata a reazioni avverse al medicinale è stata osservata nel 2,4% dei pazienti appena diagnosticati, nel 4% dei pazienti in fase cronica tardiva dopo un trattamento inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo un trattamento inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti in crisi blastica dopo un trattamento inefficace con interferone. Nel caso di GIST, il farmaco in studio è stato interrotto a causa di reazioni avverse correlate al medicinale nel 4% dei pazienti.
Le reazioni avverse sono state simili per tutte le indicazioni, con due eccezioni. Nei pazienti con LMC si sono osservati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Durante uno studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, 7 pazienti (5%) hanno sviluppato emorragia gastrointestinale di grado 3/4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragia intratumorale (3 pazienti) o entrambe le condizioni (1 paziente). La localizzazione del tumore nel tratto gastrointestinale può rappresentare una fonte di emorragia GI. Le emorragie GI e quelle tumorali possono essere gravi e talvolta letali. Per entrambe le condizioni, le reazioni avverse correlate al farmaco in studio più frequentemente riportate (≥ 10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L’edema superficiale si è verificato frequentemente in tutti gli studi ed è stato descritto principalmente come edema perioculare o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi raramente sono stati gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riduzione del dosaggio di imatinib.
Quando imatinib è stato utilizzato in combinazione con chemioterapia ad alto dosaggio in pazienti con ALL Ph+, sono stati osservati segni di tossicità epatica, come aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse precedentemente riportate nei bambini sono comparabili al profilo di sicurezza osservato negli adulti con ALL Ph+. Il profilo di sicurezza per i bambini con ALL Ph+ è molto limitato, ma non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza.
Diverse reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere descritte complessivamente come ritenzione idrica. Queste reazioni possono generalmente essere trattate sospendendo temporaneamente la somministrazione di imatinib o mediante l’uso di diuretici e altre opportune misure di supporto. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o mettere in pericolo la vita; alcune reazioni sviluppatesi in pazienti in crisi blastica hanno avuto esito fatale (nell’anamnesi clinica dei pazienti erano presenti versamento pleurico, scompenso cardiaco congestizio e insufficienza renale). Negli studi clinici pediatrici non sono stati osservati eventi particolari legati alla sicurezza del farmaco.
Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente di singoli casi isolati sono state classificate per classi di sistemi organi e frequenza, utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rare (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse e la loro frequenza sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1. Riassunto delle reazioni avverse in forma tabellare
| Malattie infettive e parassitarie |
|
| Non comune |
Herpes zoster, herpes semplice, nasofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, sepsi |
| Raro |
Infezione micotica |
| Frequenza sconosciuta |
Riattivazione dell'epatite B* |
| Neoplasie benigne, maligne e di natura non precisata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Raro |
Sindrome da lisi tumorale |
| Frequenza sconosciuta |
Emorragia nella massa tumorale/necrosi tumorale* |
| Alterazioni del sistema immunitario |
|
| Frequenza sconosciuta |
Shock anafilattico* |
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto frequente |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune |
Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Non comune |
Trombocitopenia, linfopenia, depressione del midollo osseo, eosinofilia, linfoadenopatia |
| Raro |
Anemia emolitica, microangiopatia trombotica |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
|
| Comune |
Anoressia |
| Non comune |
Ipopotassiemia, aumento dell'appetito, ipofosfatemia, riduzione dell'appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia |
| Raro |
Iperkaliemia, ipomagnesemia |
| Alterazioni psichiche |
|
| Comune |
Insonnia |
| Non comune |
Depressione, riduzione del libido, ansia |
| Raro |
Confusione mentale |
| Alterazioni del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
Cefalea2 |
| Comune |
Vertigini, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia |
| Non comune |
Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, peggioramento della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale |
| Raro |
Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica |
| Frequenza sconosciuta |
Edema cerebrale* |
| Alterazioni della funzione visiva |
|
| Comune |
Edema palpebrale, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, annebbiamento della vista |
| Non comune |
Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia nella sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare |
| Raro |
Cataratta, glaucoma, edema della papilla del nervo ottico |
| Frequenza sconosciuta |
Emorragia nel corpo vitreo* |
| Alterazioni dell'udito e dell'orecchio interno |
|
| Non comune |
Vertigine, acufene, perdita dell'udito |
| Alterazioni cardiache |
|
| Non comune |
Palpitazioni, tachicardia, insufficienza cardiaca congestizia3, edema polmonare |
| Raro |
Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, versamento pericardico |
| Frequenza sconosciuta |
Pericardite*, tamponamento cardiaco* |
| Alterazioni del sistema vascolare4 |
|
| Comune |
Iperemia, emorragia |
| Non comune |
Ipertensione arteriosa, ematoma, ematoma subdurale, sensazione di freddo agli arti, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud |
| Frequenza sconosciuta |
Trombosi/embolia* |
| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
|
| Comune |
Dispnea, epistassi, tosse |
| Non comune |
Versamento pleurico5, dolore alla gola e alla laringe, faringite |
| Raro |
Dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare |
| Frequenza sconosciuta |
Insufficienza respiratoria acuta11*, malattie interstiziali polmonari* |
| Alterazioni del tratto gastrointestinale |
|
| Molto frequente |
Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6 |
| Comune |
Flatulenza, gonfiore addominale, reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, gastrite |
| Non comune |
Stomatite, ulcere orali, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, vomito di sangue, cheiliti, disfagia, pancreatite |
| Raro |
Colite, ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale |
| Frequenza sconosciuta |
Ostruzione intestinale/ostruzione gastrointestinale*, perforazione del tratto gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare nell'antro gastrico* |
| Alterazioni del fegato e delle vie biliari |
|
| Comune |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
| Non comune |
Iperbilirubinemia, epatite, ittero |
| Raro |
Insufficienza epatica8, necrosi epatica |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea |
| Comune |
Prurito, edema facciale, secchezza cutanea, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazione di fotosensibilità |
| Non comune |
Eruzione pustolosa, contusione, sudorazione eccessiva, orticaria, ecchimosi, aumento della suscettibilità ai lividi, ipotrichosi, ipopigmentazione della pelle, dermatite esfoliativa, fragilità ungueale, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione della pelle, eruzioni bollose, pannicolite12 |
| Raro |
Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, angioedema, eruzioni vescicolari, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni cutanee gravi ed eruzioni cutanee (pemfigo*) |
| Frequenza sconosciuta |
Sindrome da eritrodisestesia palmare e plantare*, cheratosi lichenoide*, lupus eritematoso discoide*, necrolisi epidermica tossica*; eruzione medicamentosa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche*; pseudoporfiria* |
| Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto frequente |
Crampi e spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, incluso mialgia9, artralgia, dolore osseo10 |
| Comune |
Edema articolare |
| Non comune |
Stiffness articolare e muscolare, osteonecrosi* |
| Raro |
Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia |
| Frequenza sconosciuta |
Ritardo della crescita nei bambini* |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
|
| Non comune |
Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria |
| Frequenza sconosciuta |
Insufficienza renale cronica |
| Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
|
| Non comune |
Gincomastia, disfunzione erettile, menorragia, ciclo mestruale irregolare, disfunzione sessuale, dolore ai capezzoli, aumento delle ghiandole mammarie, edema dello scroto |
| Raro |
Cisti emorragica del corpo luteo/cisti emorragica ovarica |
| Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
|
| Molto frequente |
Ritenzione idrica e edema, affaticamento |
| Comune |
Debolezza, aumento della temperatura corporea, anasarca, brividi, tremori |
| Non comune |
Dolore al torace, malessere generale |
| Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio |
|
| Molto frequente |
Aumento del peso corporeo |
| Comune |
Diminuzione del peso corporeo |
| Non comune |
Aumento della creatinina ematica, aumento della CPK ematica, aumento della LDH ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica |
| Raro |
Aumento dell'amilasi ematica |
* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente nel periodo post-marketing di imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi sperimentali di utilizzo al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni non definite, non è sempre possibile determinare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di imatinib.
1 La pneumonite è stata segnalata più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
2 Il mal di testa è stato segnalato più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
3 Sulla base del calcolo paziente-anno, alterazioni della funzione cardiaca, compresa insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificate più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.
4 Sensazione di calore sono state osservate più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LCM-AP e LCM-BC).
5 L'effusione pleurica è stata segnalata più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LCM-AP e LCM-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.
6+7 Dolore addominale ed emorragie gastrointestinali sono stati comuni nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
8 Sono stati segnalati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.
9 Dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato nel periodo post-marketing.
10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
11 Sono stati segnalati casi letali in pazienti con stadi avanzati della malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altre gravi comorbidità.
12 Inclusa eritema nodoso.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Emocromo completo
Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi, con una frequenza maggiore con dosi elevate ≥ 750 mg (studio di fase I). Tuttavia, va notato che l'insorgenza della neutropenia mostra anche una chiara correlazione con lo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC < 1,0 x 109/l) e trombocitopenia (conteggio piastrinico < 50 x 109/l) è risultata da 4 a 6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase di accelerazione (59–64% e 44–63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con fase cronica di nuova diagnosi (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella fase cronica di nuova diagnosi, la neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l) e la trombocitopenia (conteggio piastrinico < 10 x 109/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è variata da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane rispettivamente. Questi eventi possono generalmente essere gestiti mediante riduzione della dose o interruzione temporanea di Imatinib Grindex, ma in rari casi portano all'interruzione definitiva del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC, la tossicità più comune è la citopenia di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Questi eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di terapia.
Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, anemia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti e in alcuni di questi pazienti potrebbe essere correlata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. Neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di terapia; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.
Analisi biochimica del sangue
Un aumento marcato dei livelli di transaminasi (< 5%) o bilirubina (< 1%) è stato osservato nei pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito con riduzione della dose o interruzione temporanea della terapia (la mediana della durata di questi episodi era di circa 1 settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni dei parametri epatici in meno dell'1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, si è verificato un aumento di grado 3 o 4 dei livelli di ALT (alanina aminotransferasi) nel 6,8% dei casi e di AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4 nel 4,8% dei casi. L'aumento dei livelli di bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei pazienti.
Sono stati segnalati casi di epatite citolitica e colestasica e di insufficienza epatica; alcuni di questi sono stati fatali, incluso un caso in un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Riattivazione dell'epatite B
Sono state segnalate riattivazioni dell'epatite B in relazione agli inibitori tirosin chinasi Bcr-Abl. In alcuni casi si è verificata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con esito che ha richiesto trapianto epatico o è risultato fatale.
La segnalazione di reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 5 anni.
Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
10 capsule in blister; 6 o 12 blister in confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
JSC «Grindex».
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Via Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.
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