Imatyinib Grindex
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Imatyinib Grindex
Skład:
substancja czynna: imatyNib (imatyNib);
1 kapsułka twarda zawiera 100 mg imatyNibu (w postaci mesylanu imatyNibu);
substancje pomocnicze: Prosolv (celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny), krospowidon, talk, stearynian magnezu;
kapsułka (korpus i kapsułka): tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.
Postać leku. Kapsułki twarde.
Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki w kolorze brązowo-pomarańczowym. Zawartość kapsułek – proszek od białego do jasnożółtego lub brązowato-żółtego koloru.
Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Kod ATC L01E A01.
Właściwości farmakologiczne.
Farmakodynamika.
Mechanizm działania
Imatyinib Grindex jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje tyrozynokinazę Bcr-Abl oraz wiele receptorów kinazy tyrozynowej: Kit, receptor czynnika komórek macierzystych (SCF – Stem Cell Factor), kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoideiny (DDR1 i DDR2), receptor czynnika stymulującego kolonie komórek (CSF-1R) oraz alfa- i beta-receptory czynnika wzrostu płytek krwi (alfa-PDGFR i beta-PDGFR). Imatyinib Grindex może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację kinaz tych receptorów.
Działanie farmakodynamiczne
Imatyinib Grindex jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje tyrozynokinazę Bcr-Abl in vitro na poziomie komórkowym oraz in vivo. Ta substancja selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w liniach komórkowych Bcr-Abl-pozycyjnych, a także w świeżo wyizolowanych komórkach białaczkowych u pacjentów z chromosomem Filadelfia (Ph+) w leukocytach przy przewlekłej białaczce szpikowej (CML) oraz przy ostrej białaczce limfoblastycznej.
In vivo związek ten wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii w modelu guzów Bcr-Abl-pozycyjnych u zwierząt.
Dodatkowo, imatyinib Grindex jest silnym inhibitorem receptora tyrozynokinazy czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (PDGF – Platelet-derived Growth Factor), PDGF-R oraz receptora czynnika komórek embrionalnych (SCF – Stem Cell Factor) c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i SCF. In vitro imatyinib Grindex hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach przewodu pokarmowego guzów mięśniowo-nerwowych (GIST), które wykazują aktywującą mutację kit.
Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub kinazy tyrozynowej białek Bcr-Abl jest wynikiem fuzji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF, które są zaangażowane w patogenezę MDS/MPN (chorób mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hipereozynofilii/chronicznej eozynofilowej białaczki) i DFSP (dermatofibrosarkomy brodawkowatej). Imatyinib Grindex hamuje przekazywanie sygnałów komórkowych i proliferację komórek spowodowaną zaburzoną aktywnością kinaz receptorów PDGF i Abl, towarzyszącą nieaktywnemu PDGF i aktywności kinazy tyrozynowej Bcr-Abl.
Skuteczność leku opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi na leczenie oraz czasie przeżycia bez postępu choroby w przypadku CML, na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi przy Ph+-ALL, MDS/MPN (chorobach mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych) oraz na obiektywnych odpowiedziach przy GIST i nieoperacyjnej DFSP (dermatofibrosarkomie brodawkowatej).
Farmakokinetyka.
Działanie imatyinibu Grindex badano po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne analizowano w 1. dniu oraz w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenia równowagowe imatyinibu Grindex w osoczu krwi.
Wchłanianie
Średnia absolutna biodostępność leku wynosi 98%.
Współczynnik zmienności dla AUC imatyinibu Grindex w osoczu krwi wykazuje różne poziomy u pacjentów po doustnym przyjęciu.
Podanie leku wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podaniem na czczo powoduje nieznaczne zmniejszenie stopnia wchłaniania (zmniejszenie Cmax imatyinibu Grindex o 11% i wydłużenie tmax o 1,5 godziny przy nieznacznym zmniejszeniu AUC o 7,4%).
Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w przewodzie pokarmowym na wchłanianie leku nie był badany.
Rozkład
Na podstawie badań in vitro przy klinicznie istotnych stężeniach około 95% imatyinibu Grindex wiąże się z białkami osocza krwi (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteiną, w niewielkim stopniu – z lipoproteiną).
Metabolizm
Głównym metabolitem imatyinibu Grindex krążącym we krwi jest N-demetylowane pochodne piperazyny, które in vitro wykazuje aktywność podobną do substancji pierwotnej. AUC osoczowa tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC dla imatyinibu Grindex. Wiązanie z białkami osocza krwi N-demetylowanego metabolitu jest podobne do wiązania substancji pierwotnej.
Imatyinib Grindex oraz N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC (0-48)). Pozostałą część krążącej radioaktywności tworzą liczne metabolity uboczne.
Na podstawie badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem P450 u człowieka, który katalizuje biotransformację imatyinibu Grindex. Spośród potencjalnych leków stosowanych równolegle (paracetamol, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50 118 µM) wykazały działanie hamujące metabolizm imatyinibu Grindex, które może mieć znaczenie kliniczne.
Imatyinib Grindex, na podstawie badań in vitro, wykazał, że może być konkurencyjnym inhibitorem markerowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Wartości Ki w mikrosomach wątrobowych człowieka wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatyinibu Grindex w osoczu krwi pacjentów wynosi 2-4 µmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 leków podawanych jednocześnie. Imatyinib Grindex nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol/l). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie imatyinibu Grindex w osoczu pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatyinibem Grindex.
Wydalanie
Po doustnym podaniu 14C-oznaczonego imatyinibu Grindex około 81% dawki wydala się w ciągu 7 dni, w tym 68% dawki w kale i 13% w moczu. W niezmienionej formie wydala się około 25% dawki (5% w moczu, 20% w kale). Reszta wydala się w postaci metabolitów.
Farmakokinetyka w osoczu krwi
Okres półtrwania t1/2 imatyinibu Grindex u zdrowych ochotników wynosi około 18 godzin, co potwierdza fakt, że podawanie leku raz dziennie jest akceptowalne. W zakresie dawek od 25 do 1000 mg obserwuje się bezpośrednią liniową zależność AUC od dawki. Po wielokrotnym podawaniu dawek, przepisywanych raz dziennie, farmakokinetyka imatyinibu Grindex nie zmienia się, kumulacja leku przy stałym dawkowaniu raz dziennie wynosiła od 1,5 do 2,5 razy więcej niż wartość początkowa.
Farmakokinetyka u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego
U pacjentów z GIST ekspozycja była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów z CML przy tej samej dawce (400 mg). Wstępna analiza farmakokinetyki u pacjentów z GIST wykazała trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały istotne statystycznie znaczenie dla farmakokinetyki imatyinibu Grindex. Obniżenie poziomu albuminy powodowało zmniejszenie klirensu (CL/F), podobnie jak wyższy poziom leukocytów, co prowadziło do skrócenia CL/F. Jednak te wskaźniki nie są wystarczająco istotne, aby korygować dawki. U tej grupy pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu.
Farmakokinetyka populacyjna
Na podstawie danych farmakokinetycznych u pacjentów z CML stwierdzono niewielki wpływ wieku na objętość rozkładu (12% zwiększenie u pacjentów w wieku 65 lat). Zmiana ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Zauważono niewielki wpływ masy ciała na wartość klirensu imatyinibu Grindex; u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, a u pacjentów o masie ciała 100 kg średni klirens wzrasta do 11,8 l/h. Te zmiany nie stanowią wystarczającego uzasadnienia do korygowania dawki zależnej od masy ciała. Farmakokinetyka imatyinibu Grindex nie zależy również od płci.
Farmakokinetyka u dzieci
Tak jak u dorosłych pacjentów, imatyinib Grindex u dzieci szybko wchłaniał się po podaniu doustnym w obu fazach badań. Stosowanie dzieciom dawek 260 i 340 mg/m²/doba osiąga taką samą wartość kliniczną jak dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. dniu i w 1. dniu przy dawce 340 mg/m²/doba wykazało 1,7-krotne nagromadzenie po powtarzanym podawaniu raz dziennie.
Na podstawie uogólnionej analizy farmakokinetycznej populacyjnej dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatyinibem Grindex) ustalono, że klirens imatyinibu Grindex wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatyinib Grindex. Analiza potwierdza, że ekspozycja na imatyinib Grindex u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz dziennie (bez przekroczenia dawki 400 mg raz dziennie) lub 340 mg/m² (bez przekroczenia dawki 600 mg raz dziennie) była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów przyjmujących imatyinib Grindex w dawce 400 mg lub 600 mg raz dziennie.
Pacjenci z zaburzeniem funkcji narządów
Imatyinib Grindex i jego metabolity nie są wydalane w istotnym stopniu przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek mają wyższą ekspozycję osocza niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Wzrost wynosi około 1,5-2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu α-1-glikoproteiny osocza krwi, z którą imatyinib Grindex wiąże się w dużym stopniu. Klirens wolnego leku dla imatyinibu Grindex jest najprawdopodobniej zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drugorzędną drogą eliminacji imatyinibu Grindex.
Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istotną międzyosobową zmienność, średnia ekspozycja na imatyinib Grindex nie była podwyższona u pacjentów z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.
Charakterystyka kliniczna.
Wskazania.
Imatyinib Grindex wskazany jest do:
- leczenia pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią pod względem fazy Filadelfii (Ph+) (z obecnością chromosomu Filadelfii (bcr-abl) w leukocytach) przewlekłą białaczką szpikową (CML), u których przeszczep szpiku kostnego nie jest rozważany jako terapia pierwszego rzutu;
- leczenia pacjentów (dorosłych i dzieci) z (Ph+ CML) w fazie przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji lub w fazie blastycznej choroby;
- w ramach chemioterapii pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią pod względem fazy Filadelfii ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) z obecnością chromosomu Filadelfii w leukocytach;
- jako monoterapia u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) w fazie nawrotu lub oporną na leczenie;
- leczenia dorosłych pacjentów z zespołem mielodysplastycznym/mieloproliferacyjnym (MDS/MPD) związanym z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
- leczenia dorosłych z postępującym zespołem hipereozynofilicznym (HES) i/lub przewlekłą eozynofiliczną białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα;
- leczenia dorosłych pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami strojowymi przewodu pokarmowego (GIST);
- terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów strojowych przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji (pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem mogą nie wymagać terapii adiuwantnej);
- leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjną wybrzuszającą się dermatofibrosarcomą protuberans (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą protuberans (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie.
Wpływ imatyinibu na wynik przeszczepienia szpiku kostnego nie został ustalony.
U dorosłych i dzieci skuteczność imatyinibu oceniano na podstawie danych dotyczących częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji w przypadku CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+ ALL, MDS/MPD, częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku HES/CEL oraz częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST i DFSP, a także przeżycia bez progresji w terapii adiuwantnej u pacjentów z GIST. Doświadczenie z zastosowania imatyinibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających korzyści kliniczne lub wydłużenie przeżycia w przypadku tych chorób.
Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.
Leki, które mogą zwiększać stężenie imatyinibu w osoczu krwi
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, saquinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprevir; przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna) mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatyinibu w osoczu krwi. Obserwowano istotne zwiększenie stężenia imatyinibu (średnie wartości Cmax i AUC wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, gdy lek podawano razem z pojedynczą dawką ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu imatyinibu z inhibitorami klasy CYP3A4.
Leki, które mogą obniżać stężenie imatyinibu w osoczu krwi
Substancje indukujące aktywność CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub Hypericum perforatum, znany również jako dziurawiec zwyczajny) mogą istotnie obniżać stężenia imatyinibu w osoczu krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia.
Po wcześniejszym podaniu wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg) i kolejnym pojedynczym podaniu imatyinibu w dawce 400 mg zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie-czas” od 0 do ∞ (AUC0-∞) odpowiednio o 54% i 74% w porównaniu z wartościami w schemacie bez ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z nowotworem mózgu – glejozą, którzy przyjmowali imatyinib podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC imatyinibu w osoczu krwi zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 oraz imatyinibu.
Leki, których stężenie może ulec zmianie pod wpływem imatyinibu
Imatyinib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- i 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatyinib. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego przepisywania imatyinibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna lub pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksetaksel, chinidyna). Imatyinib może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn, niektóre inhibitory HMG-CoA, takie jak statyny itp.).
Ze względu na znane zwiększone ryzyko krwawień związanego ze stosowaniem imatyinibu (np. krwawienia) pacjenci wymagający stosowania leków przeciwkrzepliwych powinni otrzymywać heparynę o niskiej masie cząsteczkowej lub heparynę niemodyfikowaną, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna.
In vitro imatyinib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do stężeń wpływających na aktywność CYP3A4. Imatyinib w dawce 400 mg podawany dwa razy dziennie wykazuje działanie hamujące na metabolizm CYP2D6-oposredniczony metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23% (90% CI [1,16–1,30]). Korekta dawki wydaje się nie być konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatyinibu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć kwestię monitorowania klinicznego.
In vitro imatyinib hamuje O-glukuronidację paracetamolu (wartość Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatyinibu i 1000 mg paracetamolu. Nie badano wysokich dawek imatyinibu i paracetamolu.
W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek imatyinibu i paracetamolu.
U pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroksynę ekspozycja na lewotyroksynę w osoczu może się zmniejszać przy jednoczesnym podawaniu imatyinibu. W takich przypadkach zaleca się zachowanie ostrożności. Mechanizm wykrytej interakcji jest obecnie nieznany.
Istnieje doświadczenie kliniczne z jednoczesnego stosowania imatyinibu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ ALL, ale charakterystyka interakcji między lekami dla imatyinibu i schematów chemioterapeutycznych nie jest wystarczająco określona. Może dochodzić do nasilenia działań niepożądanych imatyinibu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-azaparynazy może nasilać toksyczne działanie na wątrobę. W związku z tym stosowanie imatyinibu w ramach kombinacji wymaga środków ostrożności.
Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.
Istnieje potencjalne ryzyko interakcji podczas przepisywania imatinibu w połączeniu z innymi lekami. Należy zachować ostrożność stosując imatinib z inhibitorami proteazy, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doxetaxel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.
Podczas jednoczesnego stosowania imatinibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytionem, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalą lub ziołem św. Jana), ekspozycja na imatinib może znacząco maleć, co potencjalnie zwiększa ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.
Hipotyreozę
Zgłoszono przypadki hipotyreozę u pacjentów po tireoidektomii, którzy otrzymywali leczenie zastępcze lewotyrozyną, podczas terapii imatinibem. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).
Hepatotoksyczność
Metabolizm imatinibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i enzymy wątrobowe. Należy pamiętać, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby.
Zauważono uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby.
Podczas terapii skojarzonej imatinibem z lekami przeciwnowotworowymi w wysokich dawkach obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatinib w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej dysfunkcję.
Zatrzymanie płynu
Zgłoszono przypadki nasilonego zatrzymania płynu (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęki powierzchowne) u około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, którzy stosowali imatinib. Dlatego zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego, szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie przebadać pacjenta i w razie potrzeby zastosować odpowiednie działania wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano większą częstość takich przypadków u pacjentów starszych oraz u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się zachować ostrożność przy stosowaniu imatinibu u pacjentów z niewydolnością serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy dokładnie obserwować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z jakimikolwiek objawami i objawami sugerującymi niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i zastosować odpowiednią terapię.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilii (HES) z ukrytą infiltracją komórek HES do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewej komory, które były związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem terapii imatinibem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów ogólnoustrojowych, środków wspierających krążenie oraz tymczasowego odstawienia imatinibu. Obserwowano rzadkie przypadki działań niepożądanych ze strony serca podczas stosowania imatinibu, dlatego przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatinibem w populacji HES/CHL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżowaniem genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjentów z HES/CHL oraz pacjentów z MDS/MPZ związanymi z wysokim poziomem eozynofilii, przed rozpoczęciem terapii imatinibem, należy skonsultować z kardiologiem, wykonać im echokardiografię oraz oznaczyć poziom troponiny w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologiczną oraz profilaktyczne stosowanie sterydów ogólnoustrojowych (1-2 mg/kg) przez 1-2 tygodnie jako terapii wspomagającej wraz z imatinibem w wczesnej fazie leczenia.
Krwawienia przewodu pokarmowego
W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST zarejestrowano krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzgułkowe. Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono czynników predysponujących (np. rozmiar guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek typu krwawienia u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawienia są częścią obrazu klinicznego i przebiegu klinicznego GIST, należy stosować standardową praktykę i procedury monitorowania oraz opieki nad wszystkimi pacjentami z krwawieniem.
Dodatkowo zgłoszono przypadki ektazji naczyniowych w odcinku antralnym żołądka, rzadką przyczynę krwawienia przewodu pokarmowego w okresie postmarketingowym u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie stosowania imatinibu.
Zespół lizy guza
Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyrażonego odwodnienia i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii imatinibem.
Reaktywacja wirusa hepatytu B
U pacjentów, którzy są przewlekłymi nosicielami wirusa hepatytu B, obserwowano reaktywację wirusa po stosowaniu inhibitorów tyrozynokinazy Bcr-Abl. W niektórych przypadkach odnotowano rozwój ostrej niewydolności wątroby lub fulminantnego zapalenia wątroby, w którym konieczna jest przeszczepienie wątroby, w przeciwnym razie kończy się to śmiercią.
Przed rozpoczęciem terapii imatinibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności zakażenia HBV. Pacjentom z dodatnim wynikiem serologicznego testowania wirusa hepatytu B (w tym przy aktywnym procesie infekcyjnym) przed rozpoczęciem terapii oraz pacjentom z dodatnim testem na zakażenie HBV podczas leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalizującymi się w leczeniu chorób wątroby i zakaźnego zapalenia wątroby B. Stan pacjenta będącego nosicielem wirusa hepatytu B, który wymaga leczenia imatinibem, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju objawów i objawów aktywnego procesu infekcyjnego zarówno podczas terapii, jak i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.
Fototoksyczność
Należy zmniejszyć lub unikać oddziaływania bezpośrednich promieni słonecznych ze względu na ryzyko fototoksyczności związanego ze stosowaniem imatinibu. Pacjenta należy poinformować o takich środkach zapobiegających, jak stosowanie odzieży ochronnej i nanoszenie kremu z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).
Trombotyczna mikroangiopatia
Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK) były skojarzone z trombotyczną mikroangiopatią (TMA), w tym zgłoszeniami pojedynczych przypadków stosowania imatinibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego imatinib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne objawy związane z TMA, leczenie należy przerwać i należy przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciała anty-ADAMTS13 są podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenie imatinibem nie powinno być kontynuowane.
Badania laboratoryjne
Podczas terapii imatinibem należy regularnie przeprowadzać rozwinięty analizę krwi. Leczenie imatinibem pacjentów z przewlekłym białaczką szpikową wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy od etapu choroby, na którym prowadzi się leczenie, i częściej występuje u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie kryzy blastycznej w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Leczenie imatinibem w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
U pacjentów stosujących imatinib należy regularnie kontrolować funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).
U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ekspozycja na imatinib we krwi jest wyższa niż u osób z normalną funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu podwyższonego poziomu alfa-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, białka wiążącego imatinib. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy ostrożnie leczyć pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Długotrwałe leczenie imatinibem może być związane z klinicznie istotnym obniżeniem funkcji nerek. Z tego powodu przed leczeniem imatinibem należy ocenić funkcję nerek i dokładnie monitorować ją podczas terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Jeśli obserwuje się zaburzenia czynności nerek, należy zastosować odpowiednią opiekę i leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
Dzieci
Zgłoszono przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci i dzieci w wieku przedpłciowym, które otrzymywały imatinib. W badaniu obserwacyjnym w populacji pediatrycznej pacjentów z CML po 12 i 24 miesiącach leczenia zgłoszono statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu (ale bez znaczenia klinicznego) w dwóch małych podgrupach, niezależnie od statusu dojrzewania płciowego i płci. Podobne wyniki zgłaszano w badaniu obserwacyjnym w populacji pediatrycznej pacjentów z ALL. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatinib.
Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Kobiety w wieku rozrodczym.
Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatinibem.
Ciąża.
Liczba danych dotyczących stosowania leku w okresie ciąży jest ograniczona. W okresie pogromadzania danych po rejestracji zgłoszono przypadki poronień samorzutnych i wad wrodzonych u noworodków u kobiet, które stosowały imatinib. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, ale potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Lek można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to naprawdę konieczne. W razie konieczności stosowania w okresie ciąży pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią.
Dostępna jest ograniczona informacja o przenikaniu imatinibu do mleka matki u kobiet. W badaniach dwóch karmiących kobiet stwierdzono, że zarówno imatinib, jak i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. W jednym badaniu u kobiety stwierdzono, że stosunek stężeń imatinibu i jego metabolitu w mleku matki i osoczu krwi wynosił odpowiednio 0,5 i 0,9, co wskazuje na większe przenikanie metabolitu do mleka matki. Biorąc pod uwagę ogólną stężenie imatinibu i jego metabolitu oraz maksymalną ilość mleka matki otrzymywaną przez noworodka, oczekiwane ogólne działanie leków będzie niskie (~10% dawki terapeutycznej). Jednakże, ponieważ wpływ małych dawek imatinibu na niemowlęta jest nieznany, kobiety przyjmujące imatinib nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatinibem.
Fertylność.
W trakcie badań przedklinicznych nie obserwowano wzrostu płodności u samców i samic szczurów, choć zaobserwowano wpływ na parametry rozrodcze. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatinib w celu zbadania wpływu leku na płodność i gametogenezę. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu imatinibu na płodność, powinien skonsultować się z lekarzem.
Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.
Pacjenci powinni wiedzieć o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, nieostrość widzenia lub senność podczas stosowania imatinibu. Dlatego należy zalecać zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.
Sposób stosowania i dawki
Leczenie przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z złośliwymi chorobami hematologicznymi i nowotworami.
Lek należy przyjmować doustnie podczas jedzenia, popijając dużą ilością wody w celu zminimalizowania ryzyka powikłań przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400–600 mg stosuje się jednorazowo na dobę, natomiast lek w dawce dobowej 800 mg należy stosować w dawkach 400 mg dwa razy na dobę – rano i wieczorem.
Dla pacjentów (w tym dzieci), którzy nie mogą połknąć kapsułki, jej zawartość można rozpuścić w jednym szklance wody lub soku jabłkowego. Ze względu na dostępne dane dotyczące toksyczności rozrodczej leku oraz potencjalnego ryzyka dla płodności człowieka, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki, powinny zachować ostrożność, aby zapobiec kontaktowi leku z powierzchnią skóry, oczami oraz w czasie wdychania.
Po otwarciu kapsułki ręce należy natychmiast umyć.
Dawki w CML dla dorosłych pacjentów
Zalecana dawka dla pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę.
Fazę przewlekłą CML różnicuje się według następujących kryteriów: komórki blaszki < 15% we krwi i szpiku kostnym, bazofile we krwi obwodowej < 20%, płytki krwi > 100×10⁹/l.
Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów w fazie akceleracji wynosi 600 mg na dobę.
Fazę akceleracji różnicuje się obecnością jednego z następujących wskaźników: komórki blaszki ≥15%, ale <30% we krwi i szpiku kostnym, blaszki i promielocyty ≥ 30% we krwi lub w szpiku kostnym (daje <30% blaszek), bazofile we krwi obwodowej ≥ 20%, płytki krwi <100×10⁹/l niezwiązane z leczeniem.
Zalecana dawka dla pacjentów w fazie zrywowej (blasticznej) wynosi 600 mg na dobę.
Fazę zrywową (blasticzną) różnicuje się obecnością blaszek ≥ 30% we krwi i szpiku kostnym lub obecnością chorób pozaszpikowych, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.
Leczenie powinno trwać tak długo, jak długo obserwuje się efekt kliniczny. Skutki przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytotogenetycznej nie zostały zbadane.
Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg u pacjentów w fazie przewlekłej choroby oraz z 600 mg do maksymalnej dawki 800 mg (przyjmowanej jako 400 mg dwa razy na dobę) u pacjentów w fazie akceleracji lub w fazie zrywowej (blasticznej), jeśli nie występują wyraźne działania niepożądane oraz wyraźna neutropenia i trombocytopenia niezwiązane z podstawową chorobą, oraz w przypadku: postępu choroby (na każdym etapie); braku wystarczającej odpowiedzi hematologicznej po 3 miesiącach leczenia; utraty wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotenetycznej lub braku odpowiedzi cytotenetycznej na leczenie po 12 miesiącach terapii. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ przy wyższych dawkach częściej występują działania niepożądane.
Dawki w CML dla dzieci
Dawkę dla dzieci należy ustalać zgodnie z powierzchnią ciała (mg/m²). Dla dzieci w fazie przewlekłej CML oraz w fazie akceleracji zalecana dawka wynosi odpowiednio 340 mg/m² na dobę (dawka nie powinna przekraczać 800 mg). Lek można przepisać jednorazowo na dobę lub podzielić dawkę dobową na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Zalecana dawka oparta jest na badaniach przeprowadzonych na niewielkiej liczbie pacjentów pediatrycznych. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci poniżej 2. roku życia.
W przypadku braku u dzieci poważnych działań niepożądanych i poważnych zaburzeń związanych z białaczką, neutropenią lub trombocytopenią, dawkę można stopniowo zwiększyć z 340 mg/m² na dobę do 570 mg/m² na dobę (dawka nie powinna przekraczać 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym etapie); brak wystarczającej odpowiedzi hematologicznej po 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotenetycznej na leczenie po 12 miesiącach terapii; utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotenetycznej. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ przy wyższych dawkach częściej występują działania niepożądane.
Dawki w przypadku (Ph+ALL) dla dorosłych pacjentów
Zalecana dawka dla pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) wynosi 600 mg na dobę. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani na każdym etapie choroby.
Schemat leczenia: lek jest skuteczny i bezpieczny w dawce 600 mg na dobę w połączeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji oraz w chemioterapii wspierającej u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL). Czas trwania leczenia może się różnić w zależności od zastosowanego programu leczenia, jednak dłuższe narażenie daje bardziej wyraźny efekt.
Dorosłym pacjentom z nawrotem choroby lub u których Ph+ALL trudno poddaje się leczeniu, należy stosować lek w monoterapii w dawce 600 mg na dobę, co jest bezpieczne i skuteczne, a leczenie może trwać do momentu postępu choroby.
Dawki w przypadku Ph+ALL u dzieci
Dawkę dla dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). Dzieciom z Ph+ALL zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (nie przekraczać całkowitej dawki 600 mg).
Dawki w przypadku MDS/MPS
Zalecana dawka dla pacjentów z MDS/MPS wynosi 400 mg na dobę.
Czas trwania leczenia: do chwili obecnej zakończono jedynie jedno badanie kliniczne; leczenie imatybinibem trwa do momentu postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy).
Dawki w przypadku GIST i HES
Zalecana dawka dla pacjentów z GIST/HES wynosi 100 mg na dobę.
Zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg może być rozważone u pacjentów, u których nie występują działania niepożądane i gdy odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająco efektywna.
Leczenie może trwać tak długo, jak długo obserwuje się poprawę stanu pacjenta.
Dawki w przypadku złośliwych nowotworów mezenchymalnych przewodu pokarmowego
Zalecana dawka dla pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi nowotworami mezenchymalnych przewodu pokarmowego wynosi 400 mg na dobę.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące wpływu zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg na dobę u pacjentów z postępującą chorobą, którzy przyjmują najniższą dawkę.
Czas trwania leczenia Leczenie pacjentów z złośliwymi nowotworami mezenchymalnych przewodu pokarmowego należy kontynuować do momentu postępu choroby. Mediana czasu trwania leczenia wynosi 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutki przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi nie zostały zbadane. Zalecana dawka w terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został ustalony. Czas trwania leczenia w badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu potwierdzenia stosowania leku w tym wskazaniu wynosił 36 miesięcy.
Dawki w przypadku DFSP
Zalecana dawka dla pacjentów z dermatofibrosarkomą (DFSP) wynosi 800 mg na dobę.
Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Działania niepożądane niehematologiczne
W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych w czasie terapii należy przerwać leczenie do ustalenia przyczyn wystąpienia reakcji. Leczenie może być wznowione po ustaleniu i wyeliminowaniu czynników, które spowodowały wystąpienie działań niepożądanych.
W przypadku stężenia bilirubiny przekraczającego więcej niż 3-krotnie górną granicę normy lub wzrostu stężenia transaminaz wątrobowych więcej niż 5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy należy przerwać terapię do czasu spadku stężenia bilirubiny poniżej 1,5-krotnej górnej granicy normy oraz stężenia transaminaz poniżej 2,5-krotnej górnej granicy normy, po czym leczenie może być kontynuowane z obniżoną dawką dobową. U dorosłych pacjentów dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, u dzieci – z 340 do 260 mg/m² na dobę.
Działania niepożądane hematologiczne
W przypadku rozwoju wyraźnej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia, zgodnie z poniższą tabelą.
Korekta dawki w przypadku neutropenii lub trombocytopenii:
| GES/HEL (początkowa dawka 100 mg) |
ANS < 1×109/l i/lub płytki krwi < 50×109/l |
|
| Przewlekła faza CML, MDS/MPS i GIST (początkowa dawka 400 mg) GES/HEL (w dawce 400 mg) |
ANS < 1×109/l i/lub płytki krwi < 50×109/l |
|
| Przewlekła faza CML u dzieci (dawki do 340 mg/m²) |
ANS < 1×109/l i/lub płytki krwi < 50×109/l |
|
| Faza akceleracji CML i zawał blastyczny, Ph+ALL (początkowa dawka 600 mg) |
aANS < 0,5×109/l i/lub płytki krwi < 10×109/l |
2 tygodnie, zmniejszyć dawkę do 300 mg.
4 tygodnie i nadal nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie do osiągnięcia ANS ≥ 1×109/l i/lub poziomu płytek krwi ≥ 20×109/l, a następnie kontynuować leczenie w dawce 300 mg. |
| Faza akceleracji CML i zawał blastyczny u dzieci (początkowa dawka 340 mg/m²) |
aANS < 0,5×109/l i/lub płytki krwi < 10×109/l |
2 tygodnie, zmniejszyć dawkę do 200 mg/m².
4 tygodnie i nadal nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie do osiągnięcia ANS ≥ 1×109/l i/lub poziomu płytek krwi ≥ 20×109/l, a następnie kontynuować leczenie w dawce 200 mg/m². |
| DFSP (dawka 800 mg) |
ANS < 1×109/l i/lub płytki krwi < 50×109/l |
|
| ANS – absolutna liczba neutrofili. aWynik po jednym miesiącu leczenia. |
||
Zaburzenia wątroby. Imatyinib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lek należy podawać w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. Jeśli schemat leczenia to umożliwia, dawkę można zmniejszyć.
Klasyfikacja niewydolności wątroby
| Insuficytne wątrobowe |
Testy funkcji wątroby |
| Lekkie |
Bilirubina ogólna: 1,5 ULN AST: > ULN (może być norma lub < ULN, jeśli bilirubina ogólna > ULN) |
| Umiarkowane |
Bilirubina ogólna: > 1,5–3 ULN AST: pewna ilość |
| Ciężkie |
Bilirubina ogólna: > 3–10 ULN AST: pewna ilość |
WGN – górna granica normy.
AST – aspATaminotransferaza.
Niewydolność nerek.
U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów poddawanych dializie, lek należy stosować w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg 1 raz na dobę. Jednak u tych pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Dawkę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji leku lub zwiększyć w przypadku niewystarczającej skuteczności.
Pacjenci w wieku podeszłym.
Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym nie była badana. W badaniach klinicznych, w których wzięło udział 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem. Dlatego brak jest specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.
Dzieci.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatyinibu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie istnieją jedynie ograniczone dane, które są niewystarczające, aby zalecić stosowanie leku u dzieci.
Brak doświadczenia w stosowaniu imatyinibu u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL do 1 roku życia. Doświadczenie leczenia dzieci z MDS/MMP, włókniaka guzowatego obrączkowego, GIST oraz GES/CEL jest bardzo ograniczone.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatyinibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MMP, DFSP, GIST i GES/CEL nie zostały ustalone w trakcie badań klinicznych. Obecnie dostępne opublikowane dane nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.
Przedawkowanie.
Dane dotyczące przekroczenia dawek terapeutycznych są ograniczone. Dane dotyczące przekroczenia dawek terapeutycznych są ograniczone. Przypadki przedawkowania imatyinibu opisano w literaturze oraz otrzymano spontaniczne doniesienia. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zapewnić odpowiednią terapię objawową. Ogólnie w tych przypadkach raportowano o „uleczeniu się” lub „wyzdrowieniu”. Otrzymano doniesienia dotyczące kilku przedziałów dawek, które opisano poniżej.
Przedawkowanie u dorosłych pacjentów.
U pacjentów, którzy otrzymali dawkę od 1200 mg do 1600 mg (czas stosowania wahał się od 1 do 10 dni), wystąpiły nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zwiększona zmęczalność, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
U pacjentów, którzy stosowali dawkę od 1800 mg do 3200 mg (do 3200 mg dziennie przez 6 dni): osłabienie, mialgia, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy, podwyższenie poziomu bilirubiny, ból brzuszny.
Zgłoszono jeden przypadek przyjęcia dawki 6400 mg (jednorazowo), przy czym u pacjenta wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz.
U pacjentów, którzy stosowali dawkę od 8 g do 10 g (jednorazowo), obserwowano wymioty oraz ból przewodu pokarmowego.
Przedawkowanie u dzieci.
U chłopca w wieku 3 lat, który przyjął dawkę 400 mg, wystąpiły nudności, wymioty, biegunka i anoreksja; u drugiego chłopca w wieku 3 lat, który przyjął dawkę 980 mg, zaobserwowano zmniejszenie liczby leukocytów oraz biegunkę.
Działania niepożądane
Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą znajdować się w stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy działań niepożądanych z powodu występowania dużej liczby objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesnego stosowania wielu leków.
W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z CML odstawienie leku z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem obserwowano u 2,4% pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, u 4% pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4% pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z fazą blastyczną po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST badany lek został odstawiony z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem u 4% pacjentów.
Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, co najprawdopodobniej wiąże się z chorobą podstawową. W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego u 7 (5%) pacjentów rozwinęła się krwawienie przewodu pokarmowego 3/4 stopnia zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (CTC), krwawienia wewnątrzguzowe (3 pacjenci) lub jedno i drugie (1 pacjent). Lokalizacja guza w przewodzie pokarmowym może być źródłem krwawienia przewodu pokarmowego. Krwawienia przewodu pokarmowego i guzowe mogą być poważne i czasem śmiertelne. W przypadku obu chorób najczęściej (≥ 10%) zgłaszano następujące działania niepożądane związane z badanym lekiem: łagodne nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, skurcze mięśniowe i wysypka. Obrzęki powierzchowne występowały często we wszystkich badaniach i opisywano je głównie jako obrzęki okołookoliczne lub obrzęki kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i można je było leczyć za pomocą diuretyków, innych środków wspomagających lub zmniejszenia dawki imatyynibu Grindex.
W przypadku stosowania imatyynibu Grindex w połączeniu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu transaminaz i hiperbilirubinemia. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, działania niepożądane wcześniej zgłaszane u dzieci są porównywalne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa dla dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa.
Różne działania niepożądane, takie jak wylew do opłucnej, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz szybki przyrost masy ciała z lub bez obrzęku powierzchownego, mogą łącznie być opisywane jako zatrzymanie płynów. Te reakcje można zazwyczaj leczyć poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania imatyynibu Grindex lub za pomocą diuretyków oraz innych odpowiednich środków wspomagających. Jednak czasem te reakcje mogą być poważne lub zagrażające życiu, a niektóre reakcje, które wystąpiły u pacjentów z fazą blastyczną, miały skutki śmiertelne (w wywiadzie klinicznym pacjenta stwierdzono wylew do opłucnej, niewydolność serca i niewydolność nerek). W trakcie badań klinicznych pediatrycznych nie odnotowano szczególnych przypadków związanych z bezpieczeństwem leku.
Działania niepożądane, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według klas narządów i częstości z użyciem umownych oznaczeń: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane oraz ich częstość przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Podsumowanie działań niepożądanych w formie tabeli
| Infekcje i choroby pasożytnicze |
|
| Niekorzystnie |
Opryszczek opaskowy, opryszczek zwykły, zapalenie gardła i nosa, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, cellulitis, infekcja dróg oddechowych górnych, grypa, infekcja dróg moczowych, gastroenteritis, sepsa |
| Rzadko |
Infekcja grzybicza |
| Częstotliwość nieznana |
Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B* |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym kisty i polipy) |
|
| Rzadko |
Zespół lizy guza |
| Częstotliwość nieznana |
Krwawienie do guza/necroza guza* |
| Zaburzenia układu odpornościowego |
|
| Częstotliwość nieznana |
Szok anafilaktyczny* |
| Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego |
|
| Bardzo często |
Neutropenia, trombocytopenia, anemia |
| Często |
Pancytopenia, neutropenia febrilna |
| Niekorzystnie |
Trombocytopenia, limfopenia, zahamowanie szpiku kostnego, eozynofilia, limfadenopatia |
| Rzadko |
Anemia hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
| Często |
Anoreksja |
| Niekorzystnie |
Hypokaliemia, zwiększone apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, podagra, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hyponatremia |
| Rzadko |
Hiperkaliemia, hipomagnezemia |
| Zaburzenia psychiczne |
|
| Często |
Bezsenność |
| Niekorzystnie |
Depresja, obniżenie libidum, niepokój |
| Rzadko |
Zamieszanie |
| Zaburzenia układu nerwowego |
|
| Bardzo często |
Ból głowy2 |
| Często |
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia węchu i smaku, hipestezja |
| Niekorzystnie |
Migrena, senność, omdlenie, neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci, ischias, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwawienie do mózgu |
| Rzadko |
Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego |
| Częstotliwość nieznana |
Obrażenie mózgu* |
| Zaburzenia narządu wzroku |
|
| Często |
Opuchlizna powiek, nadmierne łzawienie, krwawienie do spojówek, zapalenie spojówek, suchość oczu, zamglenie widzenia |
| Niekorzystnie |
Irytacja oczu, ból oczu, obrzęk oczodołu, krwawienie do twardówki, krwawienie do siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk makularny |
| Rzadko |
Katarakta, jaskra, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego |
| Częstotliwość nieznana |
Krwawienie do ciała szklistego* |
| Zaburzenia narządu słuchu i równowagi |
|
| Niekorzystnie |
Zawroty głowy, szumy w uszach, utrata słuchu |
| Zaburzenia serca |
|
| Niekorzystnie |
Przyśpieszone bicie serca, tachykardia, niewydolność serca3, obrzęk płuc |
| Rzadko |
Arhythmia, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wypływ do worka osierdziowego |
| Częstotliwość nieznana |
Wosierdzie*, zespół tamponady serca* |
| Zaburzenia układu naczyniowego4 |
|
| Często |
Hyperemia, krwawienie |
| Niekorzystnie |
Przetężenie tętnicze, hematoma, podpajęczynówkowe krwawienie, uczucie zimna w kończynach, hipotensja tętnicza, zespół Raynauda |
| Częstotliwość nieznana |
Zakrzepica/embolia* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej |
|
| Często |
Utrudnione oddychanie, krwawienie z nosa, kaszel |
| Niekorzystnie |
Wypływ do opłucnej5, ból w gardle i krtani, zapalenie gardła |
| Rzadko |
Ból opłucnej, włóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwawienie płucne |
| Częstotliwość nieznana |
Ostra niewydolność oddechowa11*, choroby śródmiąższowe płuc* |
| Zaburzenia układu pokarmowego |
|
| Bardzo często |
Śmierć, biegunka, wymioty, wzdęcia, ból brzucha6 |
| Często |
Wzdęcia, uczucie pełności brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcia, suchość w ustach, zapalenie żołądka |
| Niekorzystnie |
Stomatyt, tworzenie się owrzodzeń w jamie ustnej, krwawienie przewodu pokarmowego7, odbijanie, melena, zapalenie przełyku, wodobrzusze, owrzodzenie żołądka, wymioty krwią, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki |
| Rzadko |
Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelit, choroba zapalna jelit |
| Częstotliwość nieznana |
Niedrożność jelit/niedrożność jelitowa*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie zatok jelitowych*, ektazja naczyniowa części odżewnej żołądka* |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
|
| Często |
Zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych |
| Niekorzystnie |
Hyperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka |
| Rzadko |
Niewydolność wątroby8, martwica wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
| Bardzo często |
Obrzęk okolic oczu, zapalenie skóry/egzema/wysypka |
| Często |
Świąd, obrzęk twarzy, suchość skóry, zaczerwienienie, łysienie, potliwość nocna, reakcja fotowrażliwości |
| Niekorzystnie |
Wysypka pustulopodobna, siniaki, nadmierna potliwość, pokrzywka, ekchymoza, zwiększone skłonność do powstawania siniaków, hipotrichoza, hipopigmentacja skóry, egzematyksfoliatywny, kruche paznokcie, zapalenie mieszków włosowych, plamki, łuszczycy, purpura, hiperpigmentacja skóry, wysypka bąblowa, pannikulitis12 |
| Rzadko |
Ostre gorączkowe zapalenie skóry neutrofilowe (zespół Sweet'a), zmiana zabarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, wielopostaciowa czerwieniucha, naczyniak leukoklastyczny, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustulopodobne egzematy, ciężkie reakcje skórne i wysypki (pęcherzyca*) |
| Częstotliwość nieznana |
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej*, keratoza lichenoidna*, czerwony płaski łuszczycy*, toksyczny epidermalny nekroliz*; wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi*; pseudoporfiria* |
| Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej |
|
| Bardzo często |
Skurcze i drgawki mięśniowe, ból mięśniowo-szkieletowy, w tym mialgia9, artalgia, ból kości10 |
| Często |
Obrzęk stawów |
| Niekorzystnie |
Stiffness w stawach i mięśniach, martwica kości* |
| Rzadko |
Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia |
| Częstotliwość nieznana |
Zahamowanie wzrostu u dzieci* |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
|
| Niekorzystnie |
Ból nerek, hematuria, ostra niewydolność nerek, zwiększone oddawanie moczu |
| Częstotliwość nieznana |
Przewlekła niewydolność nerek |
| Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych |
|
| Niekorzystnie |
Ginekomastia, dysfunkcja erektilna, menorrhagia, nieregularny cykl menstruacyjny, zaburzenia seksualne, ból brodawek, powiększenie gruczołów mlekowych, obrzęk moszny |
| Rzadko |
Kista krwotoczna ciałka żółtego/kista jajnika krwotoczna |
| Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku |
|
| Bardzo często |
Zatrzymanie płynu i obrzęk, zmęczenie |
| Często |
Osłabienie, podwyższona temperatura ciała, anasarca, dreszcze, drżenie |
| Niekorzystnie |
Ból w klatce piersiowej, ogólne niedowolność |
| Odchylenia od normy wykryte podczas badań |
|
| Bardzo często |
Przyrost masy ciała |
| Często |
Ubytek masy ciała |
| Niekorzystnie |
Zwiększony poziom kreatyniny we krwi, zwiększony poziom CK we krwi, zwiększony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększony poziom fosfatazy alkalicznej we krwi |
| Rzadko |
Zwiększony poziom amylazy we krwi |
* Te reakcje zostały zarejestrowane głównie w okresie postmarketingowym stosowania imatyinibu. Obejmują one spontaniczne doniesienia o przypadkach, a także poważne działania niepożądane obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano u populacji o nieokreślonej liczbie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne określenie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem imatyinibu.
1 O zapaleniu płuc najczęściej informowano u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego.
2 O bólu głowy najczęściej informowano u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego.
3 Na podstawie obliczeń pacjent-rok zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały najczęściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.
4 Napływ ciepła najczęściej obserwowano u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego, a krwawienia (siniaki, krwotoki) – u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego oraz transformowaną CML (CML-AP i CML-BP).
5 O wylewie opłucnowym częściej informowano w odniesieniu do pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego oraz pacjentów z transformowaną CML (CML-AP i CML-BP) niż w odniesieniu do pacjentów z przewlekłą CML.
6+7 Ból brzucha i krwawienia przewodu pokarmowego występowały często u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego.
8 Informowano o niektórych przypadkach śmiertelnych niedostateczności wątroby i martwicy wątroby.
9 Ból mięśniowo-szkieletowy podczas leczenia imatyinibem lub po odstawieniu obserwowano w okresie postmarketingowym.
10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego.
11 Informowano o przypadkach śmiertelnych u pacjentów z zaawansowanymi stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.
12 W tym węzłowe rumień.
Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych
Ogólny obraz krwi
W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach, z większą częstością przy stosowaniu wysokich dawek ≥ 750 mg (badanie fazy I). Należy jednak zauważyć, że wystąpienie neutropenii ma również wyraźny związek z etapem choroby; częstość neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek < 50 x 10⁹/l) była 4–6 razy wyższa w fazie blastycznej i fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML (16,7 % neutropenia i 8,9 % trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML neutropenia stopnia 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenia (liczba płytek < 10 x 10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Mediana trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła od 2 do 3 tygodni i od 3 do 4 tygodni odpowiednio. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania imatyinibu, ale w rzadkich przypadkach prowadzą one do trwałego zakończenia terapii. U dzieci z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie 3 lub 4 stopnia, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych miesięcy terapii.
W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego stwierdzono anemię 3 i 4 stopnia odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów, a u niektórych z tych pacjentów mogła ona być związana z krwawieniami przewodu pokarmowego lub krwawieniami wewnątrzgułowymi. Neutropenia 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenia 3 stopnia – u 0,7 % pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia 4 stopnia. Spadek liczby leukocytów i neutrofili obserwowano głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości pozostawały względnie stabilne.
Biochemiczny analiz krwi
Wyraźne podwyższenie poziomu transaminaz (< 5 %) lub bilirubiny (< 1 %) obserwowano u pacjentów z CML i w większości przypadków leczono je poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (mediana trwania tych epizodów wynosiła około 1 tydzień). Leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów ze strumieniowymi guzami przewodu pokarmowego obserwowano podwyższenie poziomu ALT (alaninotransaminazy) 3 lub 4 stopnia u 6,8 % pacjentów oraz podwyższenie poziomu AST (asparaginianotransaminazy) 3 lub 4 stopnia u 4,8 % pacjentów. Podwyższenie poziomu bilirubiny odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów.
Informowano o przypadkach hepatytu cytolitycznego i cholestazy oraz niedostateczności wątroby; niektóre z nich miały śmiertelny przebieg, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.
Opis poszczególnych niepożądanych działań ubocznych
Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B
W związku z inhibitorami tyrozynokinazy Bcr-Abl informowano o reaktywacjach wirusa zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach zaobserwowano rozwój ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby typu fulminans prowadzącego do przeszczepienia wątroby lub skutku śmiertelnego.
Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.
Okres ważności. 5 lat.
Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.
Warunki przechowywania.
Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.
Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Opakowanie.
Po 10 kapsułek w blistrze; po 6 lub 12 blisterów w pudełku z tektury.
Kategoria wydania.
Na receptę.
Producent.
Spółka akcyjna „Grindex”.
Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.
ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.
Tel./faks: +371 67083205/+371 67083505.
E-mail: [email protected].