Imatinib Grinex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMATINIB GRINDEKS (IMATINIB GRINDEKS)

Composición:

Principio activo: imatinib (imatinib);

1 cápsula dura contiene 100 mg de imatinib (en forma de mesilato de imatinib);

Sustancias auxiliares: Prosolv (celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro), crospovidona, talco, estearato de magnesio;

Cápsula (cuerpo y tapa): óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras de gelatina de color marrón-anaranjado. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco a amarillo pálido o amarillento-marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. Código ATC L01EA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que inhibe fuertemente la tirosina quinasa Bcr-Abl, así como muchos de los receptores de tirosina quinasa: Kit, el receptor del factor de células madre (FCS) (SCF - Stem Cell Factor), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio de discoína (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (alfa-PDGFR y beta-PDGFR). El imatinib también puede inhibir procesos celulares mediados por la activación de la quinasa de estos receptores.

Acción farmacodinámica

El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa que inhibe potente y selectivamente la tirosina quinasa Bcr-Abl in vitro y in vivo. Este compuesto inhibe selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl-positivas, así como en células leucémicas recientemente afectadas en pacientes con cromosoma Filadelfia en los leucocitos en la leucemia mieloide crónica positiva (Ph+) y en la leucemia linfoblástica aguda.

In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral en monoterapia en modelos animales con células tumorales Bcr-Abl-positivas.

Además, el imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCP) (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R, y del factor de células madre (FCS) (SCF – Stem Cell Factor) c-Kit, e inhibe los cambios celulares mediados por el FCP y el FCS. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan una mutación activadora de kit.

La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del FCP o de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, resultado de la fusión con diferentes proteínas o de la estimulación de la síntesis del FCP, ha sido implicada en la patogénesis de las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN), el síndrome hipereosinofílico/crisis eosinofílica crónica (HES/CEL) y el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). El imatinib inhibe la transmisión de señales celulares y la proliferación celular inducida por la actividad alterada de las quinasas de los receptores del FCP y de Abl, asociadas con la actividad desregulada del FCP y de la tirosina quinasa Bcr-Abl.

La eficacia del medicamento se basa en datos hematológicos y citogenéticos convencionales sobre la respuesta al tratamiento y la supervivencia libre de progresión en la leucemia mieloide crónica (LMC), en datos hematológicos y citogenéticos sobre la respuesta en la leucemia linfoblástica aguda Ph+ (Ph+-ALL), enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN), y en respuestas objetivas en tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y en DFSP no resecable.

Farmacocinética.

La acción del imatinib se ha estudiado tras su administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos se analizaron en el día 1, así como en el día 7 o en el día 28, cuando se alcanzaron concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del imatinib.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media del medicamento es del 98 %.

El coeficiente de variación para el AUC del imatinib en plasma muestra niveles variables entre pacientes tras la administración oral.

Cuando el medicamento se administra con alimentos ricos en grasas, en comparación con la administración en ayunas, se observa una reducción leve del grado de absorción (disminución del Cmáx del imatinib en un 11 % y prolongación del tmáx en 1,5 horas, con una reducción leve del AUC en un 7,4 %).

No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del medicamento.

Distribución

Según estudios in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, aproximadamente el 95 % del imatinib se une a proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina y al α-1-glicoproteína ácida, en menor medida al lipoproteína).

Metabolismo

El metabolito principal del imatinib que circula en la sangre es el derivado N-dimetilado de la piperazina, que muestra in vitro una potencia similar a la de la sustancia original. El AUC plasmático de este metabolito representa solo el 16 % del AUC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-dimetilado es similar a la de la sustancia original.

El imatinib y su metabolito N-dimetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC (0-48)). El resto de la radioactividad circulante está formado por numerosos metabolitos secundarios.

Estudios in vitro han demostrado que CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 humano que cataliza la biotransformación del imatinib. Dentro del grupo de posibles medicamentos para tratamiento concomitante (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 μM) y el fluconazol (IC50 118 μM) mostraron un efecto inhibitorio sobre el metabolismo del imatinib que podría tener relevancia clínica.

El imatinib, según estudios in vitro, puede actuar como un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 μmol/L, respectivamente. La concentración máxima de imatinib en plasma en pacientes es de 2-4 μmol/L, por lo que es posible la inhibición del metabolismo de fármacos administrados concomitantemente mediado por CYP2D6 y/o CYP3A4/5. El imatinib no interfiere en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/L). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada del imatinib en pacientes, por lo que no se espera interacción clínica significativa al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.

Eliminación

Tras la administración oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81 % se elimina en 7 días, siendo el 68 % de la dosis administrada eliminada por heces y el 13 % por orina. Aproximadamente el 25 % de la dosis se elimina sin cambios (5 % por orina, 20 % por heces). El resto se elimina en forma de metabolitos.

Farmacocinética en plasma

La semivida de eliminación (t1/2) del imatinib en voluntarios sanos es de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la conveniencia de una administración una vez al día. En el rango de dosis de 25 a 1000 mg, se observa una relación lineal directa entre el AUC y la dosis. Tras la administración repetida de dosis una vez al día, la farmacocinética del imatinib no cambia, y la acumulación del fármaco con dosis diarias continuas fue de 1,5 a 2,5 veces superior al valor inicial.

Farmacocinética en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal

En pacientes con GIST, la exposición fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC, al administrar la misma dosis (400 mg). Según un análisis previo de farmacocinética en pacientes con GIST, se identificaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que mostraron relación estadística con la farmacocinética del imatinib. La disminución del nivel de albúmina provocó una reducción del aclaramiento (CL/F), así como un nivel más alto de leucocitos, lo que también redujo el CL/F. Sin embargo, estos parámetros no son suficientemente significativos como para justificar ajustes de dosis. En esta categoría de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas puede potencialmente provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.

Farmacocinética poblacional

A partir de datos farmacocinéticos en pacientes con LMC, se observó un pequeño efecto de la edad sobre el volumen de distribución (un aumento del 12 % en pacientes de 65 años o más). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Se observó un ligero efecto del peso corporal sobre el aclaramiento del imatinib; para pacientes con un peso de 50 kg, el aclaramiento medio es de 8,5 L/h, mientras que para pacientes con un peso de 100 kg, el aclaramiento medio aumenta a 11,8 L/h. Estos cambios no son suficientes para justificar ajustes de dosis basados en el peso corporal. La farmacocinética del imatinib tampoco depende del sexo.

Farmacocinética en niños

Al igual que en adultos, el imatinib se absorbe rápidamente en niños tras la administración oral en ambas fases del estudio. La administración de dosis de 260 y 340 mg/m²/día en niños alcanza un valor clínico similar al de dosis de 400 mg y 600 mg en adultos. La comparación del AUC(0-24) en el día 8 y en el día 1 con una dosis de 340 mg/m²/día mostró una acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida una vez al día.

Basado en un análisis farmacocinético poblacional global en niños con trastornos hematológicos (LMC, Ph+ALL u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento del imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la exposición al imatinib. El análisis confirma que la exposición al imatinib en niños que reciben una dosis de 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg una vez al día) o 340 mg/m² (sin exceder 600 mg una vez al día) es similar a la observada en adultos que reciben imatinib a dosis de 400 mg o 600 mg una vez al día.

Pacientes con alteración de la función orgánica

El imatinib y sus metabolitos no se eliminan significativamente por los riñones. Los pacientes con alteración leve o moderada de la función renal presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al incremento en un 1,5 veces del nivel de α-1-glicoproteína ácida en plasma, a la cual el imatinib se une en gran medida. El aclaramiento del fármaco libre es probablemente similar en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del imatinib.

Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron una variabilidad interindividual significativa, la exposición media al imatinib no fue mayor en pacientes con diferentes grados de alteración hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Imatinib Grynidex está indicado para:

• el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) (con presencia del gen de fusión bcr-abl en los leucocitos), recién diagnosticada, para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de tratamiento;
• el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con LMC Ph+ en fase crónica tras un tratamiento fallido con interferón alfa, o en fase acelerada o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
• como parte de la quimioterapia en pacientes (adultos y niños) con leucemia linfoblástica aguda positiva (Ph+ LLA) recién diagnosticada, con presencia del cromosoma Filadelfia en los leucocitos;
• como monoterapia en adultos con leucemia linfoblástica aguda (Ph+ LLA) en recaída o refractaria al tratamiento;
• el tratamiento de adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/MPP) asociadas con reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR);
• el tratamiento de adultos con síndrome hipereosinófilo progresivo (HES) y/o leucemia eosinófila crónica (LEC) con reordenamiento del gen FIP1L1-PDGFRα;
• el tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos, positivos para Kit (CD117), inoperables y/o metastásicos;
• terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) positivos para Kit (CD117) tras la resección quirúrgica (los pacientes con bajo o riesgo mínimo pueden no requerir terapia adyuvante);
• el tratamiento de adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable y de adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) recurrente y/o metastásico que no puede ser extirpado quirúrgicamente.

El impacto de imatinib sobre el resultado del trasplante de médula ósea no ha sido establecido.

En adultos y niños, la eficacia de imatinib se ha evaluado basándose en datos sobre la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general en la LMC, la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en la Ph+ LLA y EMD/MPP, la frecuencia de respuesta hematológica en HES/LEC, la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con GIST y DFSP inoperables y/o metastásicos, así como la supervivencia libre de progresión en la terapia adyuvante de pacientes con GIST. La experiencia con imatinib en pacientes con EMD/MPP asociadas con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en el caso de la LMC en fase crónica recién diagnosticada, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma

Las sustancias que inhiben la actividad del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración de imatinib en plasma. Se ha observado un aumento significativo en la concentración de imatinib (los valores medios de Cmax y AUC aumentaron en un 26 % y un 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos cuando el medicamento se administró junto con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración de imatinib en plasma

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente las concentraciones de imatinib en plasma, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento.

Tras la administración previa de dosis múltiples de rifampicina (600 mg) seguida de una dosis única de imatinib de 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a ∞ (AUC0-∞), en comparación con los valores obtenidos sin administración de rifampicina. Resultados similares se han observado en pacientes con tumores malignos (gliomas) que recibieron imatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos, como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El AUC de imatinib en plasma se redujo en un 73 % en comparación con pacientes que no tomaban estos fármacos. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.

Medicamentos cuya concentración puede alterarse bajo la influencia de imatinib

Imatinib aumenta en 2 y 3,5 veces, respectivamente, los valores medios de Cmax y AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4), lo que indica la inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar imatinib junto con sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina). Imatinib puede aumentar la concentración en plasma de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (triazolbenzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio del tipo dihidropiridina, ciertos inhibidores de HMG-CoA como las estatinas, etc.).

Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragia), los pacientes que requieran anticoagulación deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada, en lugar de derivados cumarínicos como la warfarina.

In vitro, imatinib inhibe la actividad del isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. Imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día ejerce un efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando la Cmax y el AUC del metoprolol en aproximadamente un 23 % (IC del 90 % [1,16-1,30]). Aparentemente, no se requiere ajuste de dosis al administrar conjuntamente imatinib y sustratos de CYP2D6, pero se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 con un margen terapéutico estrecho, como el metoprolol. En pacientes que toman metoprolol, se debe considerar el monitoreo clínico.

In vitro, imatinib inhibe la glucuronidación de paracetamol (Ki = 58,5 µmol/l). Esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de imatinib y paracetamol.

Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar conjuntamente dosis altas de imatinib y paracetamol.

En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración concomitante de imatinib. En tales casos, se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción aún no se conoce.

Existe experiencia clínica en la administración concomitante de imatinib con quimioterapia en pacientes con Ph+ LLA, pero las características de la interacción entre imatinib y los regímenes de quimioterapia no están suficientemente definidas. Pueden intensificarse los efectos adversos de imatinib, especialmente hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración concomitante de L-asparaginasa puede aumentar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación requiere medidas preventivas.

Características especiales de uso.

Al administrar imatinib junto con otros medicamentos existe un riesgo potencial de interacciones. Se debe tener precaución al usar imatinib con inhibidores de la proteasa, antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos.

Cuando se administra imatinib junto con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum), la exposición al imatinib puede reducirse significativamente, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib.

Hipotiroidismo

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tras tiroidectomía que reciben terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib. En tales pacientes se debe controlar cuidadosamente el nivel de la hormona estimulante del tiroides (TSH).

Hepatotoxicidad

El metabolismo del imatinib se realiza principalmente en el hígado, y solo el 13 % se metaboliza por los riñones. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) se debe controlar cuidadosamente el recuento sanguíneo periférico y los niveles de enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas, lo que puede provocar insuficiencia hepática.

Se ha observado daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática.

Se han notificado alteraciones graves de la función hepática durante la terapia combinada con imatinib y altas dosis de agentes quimioterapéuticos. Se debe controlar cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.

Retención de líquidos

Se han notificado casos de retención de líquidos significativa (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada que recibieron imatinib. Por ello, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal. En caso de un aumento rápido y repentino del peso corporal, se debe realizar una evaluación exhaustiva del paciente y, si es necesario, iniciar las medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. En estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar imatinib en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedades cardíacas

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en su historial. A los pacientes con cualquier signo o síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca o renal se les debe evaluar cuidadosamente y tratar adecuadamente.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han notificado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción ventricular izquierda, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con el uso de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la suspensión temporal de imatinib. Se han notificado reacciones adversas raras a nivel cardíaco con imatinib, por lo que antes del inicio del tratamiento se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo del tratamiento con imatinib en la población con HES/LEH. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociadas con niveles elevados de eosinofilia. Los pacientes con HES/LEH y aquellos con SMDS/SMP asociados con niveles elevados de eosinofilia deben ser evaluados por un cardiólogo antes del inicio del tratamiento con imatinib, realizárseles una ecocardiografía y determinar el nivel de troponina en suero. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda vigilancia cardiológica y la administración profiláctica de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante 1-2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.

Sangrado gastrointestinal

Durante los estudios clínicos se han notificado sangrados gastrointestinales e intratumorales en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos. Según los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de sangrado de cualquier tipo en pacientes con GIST. Dado que el aumento del suministro sanguíneo y la predisposición al sangrado forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, se deben aplicar prácticas y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con sangrado.

Adicionalmente, se han notificado casos de ectasias vasculares en el antro gástrico, una causa rara de sangrado gastrointestinal, durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, se puede considerar la suspensión del tratamiento con imatinib.

Síndrome de lisis tumoral

Debido al posible desarrollo del síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente evidente y los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento con imatinib.

Reactivación del virus de la hepatitis B

En pacientes portadores crónicos del virus de la hepatitis B se ha observado reactivación del virus tras el uso de inhibidores de tirosina quinasa Bcr-Abl. En algunos casos se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requieren trasplante hepático, con desenlace letal si no se realiza.

Antes de iniciar el tratamiento con imatinib, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por VHB. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas para hepatitis B (incluyendo infección activa) antes del inicio del tratamiento, así como aquellos con infección VHB positiva durante el tratamiento, deben ser evaluados por especialistas en enfermedades hepáticas e infección por hepatitis B. El estado de los pacientes portadores del virus de la hepatitis B que requieren tratamiento con imatinib debe ser monitoreado cuidadosamente para detectar signos y síntomas de infección activa, tanto durante el tratamiento como durante varios meses después de su finalización.

Fototoxicidad

Se debe reducir o evitar la exposición directa a la luz solar debido al riesgo de fototoxicidad asociado con el uso de imatinib. El paciente debe ser informado sobre medidas preventivas como el uso de ropa protectora y la aplicación de cremas solares con alto factor de protección solar (FPS).

Microangiopatía trombótica

Los inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK) se han asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo informes de casos aislados con imatinib. Si un paciente que recibe imatinib presenta signos clínicos o de laboratorio relacionados con MAT, el tratamiento debe suspenderse y se debe realizar una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados junto con una actividad baja de ADAMTS13, no se debe continuar el tratamiento con imatinib.

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento con imatinib es necesario realizar análisis sanguíneos completos de forma regular. El tratamiento con imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad en la que se administra el tratamiento, siendo más frecuente en pacientes con LMC en fase de aceleración o crisis blástica en comparación con aquellos en fase crónica. El tratamiento con imatinib puede suspenderse o la dosis reducirse en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes que reciben imatinib se debe controlar regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).

En pacientes con disfunción renal, la exposición plasmática al imatinib es mayor que en personas con función renal normal, posiblemente debido a niveles elevados en plasma de alfa-1-glicoproteína ácida, una proteína que se une al imatinib. A estos pacientes se les debe administrar la dosis inicial mínima. Se debe tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia renal grave. Si la dosis no es tolerada, debe reducirse (ver sección «Posología y forma de administración»).

El tratamiento prolongado con imatinib puede asociarse con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por esta razón, antes del tratamiento con imatinib se debe evaluar la función renal y monitorear cuidadosamente durante la terapia, prestando especial atención a los pacientes con riesgo de alteración renal. Si se observan alteraciones en la función renal, se debe proporcionar el cuidado y tratamiento adecuados según las directrices estándar.

Pacientes pediátricos

Se han notificado casos de retraso del desarrollo en niños y adolescentes en edad prepuberal que recibieron imatinib. En un estudio observacional en población pediátrica con LMC, se notificó una disminución estadísticamente significativa del puntaje de desviación estándar de la talla (aunque sin relevancia clínica) a los 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeñas subgrupos, independientemente del estado de maduración sexual y del sexo. Resultados similares se han notificado en estudios observacionales en población pediátrica con LLA. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso del desarrollo en niños que reciben imatinib.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 días después de la interrupción del tratamiento con imatinib.

Embarazo.

La cantidad de datos sobre el uso del medicamento durante el embarazo es limitada. En el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos de mujeres que usaron imatinib. Sin embargo, estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, aunque el riesgo potencial para el feto es desconocido. El medicamento puede usarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario. Si se requiere su uso durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Hay información limitada sobre la excreción de imatinib en la leche materna en mujeres. En estudios con dos mujeres lactantes se ha confirmado que tanto el imatinib como su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. En un estudio con una mujer se determinó que la relación entre las concentraciones de imatinib y su metabolito en la leche materna y el plasma fue de 0,5 y 0,9, respectivamente, lo que indica que el metabolito penetra más en la leche materna. Considerando la concentración total de imatinib y su metabolito y la cantidad máxima de leche materna ingerida por el lactante, la exposición total esperada al fármaco será baja (~10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el efecto de pequeñas dosis de imatinib en lactantes es desconocido, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar durante el tratamiento ni durante al menos 15 días después de su interrupción.

Fertilidad.

En estudios preclínicos no se observó un aumento en la fertilidad de machos ni hembras de rata, aunque se notó un efecto sobre parámetros reproductivos. No se han realizado estudios clínicos en pacientes que reciben imatinib para evaluar su impacto sobre la fertilidad y la gametogénesis. Si el paciente tiene preocupaciones sobre el efecto del imatinib sobre su fertilidad, debe consultar con su médico.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia con el uso de imatinib. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades hematológicas malignas y tumores malignos.

El medicamento debe administrarse por vía oral durante las comidas, acompañado de abundante agua, con el fin de minimizar el riesgo de complicaciones gastrointestinales. El medicamento en dosis de 400-600 mg se debe administrar una vez al día, mientras que la dosis diaria de 800 mg debe dividirse en 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.

En pacientes (incluidos niños) que no puedan tragar la cápsula, el contenido puede disolverse en un vaso de agua o jugo de manzana. Debido a datos sobre toxicidad reproductiva del medicamento y al riesgo potencial para la fertilidad humana, las mujeres en edad reproductiva que abran cápsulas deben tener especial cuidado para evitar el contacto del medicamento con la piel, los ojos y la inhalación del polvo.

Tras abrir la cápsula, las manos deben lavarse inmediatamente.

Dosis en LMC para adultos.

La dosis recomendada para pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica es de 400 mg/día.

La fase crónica de la LMC se define por los siguientes criterios: blastos < 15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas > 100×10⁹/l.

La dosis recomendada para adultos en fase de aceleración es de 600 mg/día.

La fase de aceleración se caracteriza por la presencia de uno de los siguientes criterios: blastos ≥ 15 % pero < 30 % en sangre y médula ósea, blastos y promielocitos ≥ 30 % en sangre o médula ósea (con < 30 % de blastos), basófilos en sangre periférica ≥ 20 %, plaquetas < 100×10⁹/l no relacionadas con el tratamiento.

La dosis recomendada para pacientes en fase de crisis blástica es de 600 mg/día.

La fase de crisis blástica se caracteriza por la presencia de blastos ≥ 30 % en sangre y médula ósea o la aparición de enfermedad extramedular, excepto hepatosplenomegalia.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un efecto clínico. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.

Se puede considerar el aumento de la dosis de 400 mg a 600 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica, y de 600 mg a la dosis máxima de 800 mg (400 mg dos veces al día) en pacientes con enfermedad en fase de aceleración o crisis blástica, siempre que no existan reacciones adversas graves ni neutropenia o trombocitopenia significativas no relacionadas con la enfermedad de base, y en presencia de las siguientes condiciones: progresión de la enfermedad (en cualquier estadio); falta de respuesta hematológica adecuada tras 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada; o falta de respuesta citogenética tras 12 meses de terapia. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente tras el aumento de dosis, ya que la frecuencia de reacciones adversas aumenta con dosis más altas.

Dosis en LMC para niños.

Las dosis para niños deben determinarse según la superficie corporal (mg/m²). Para niños con LMC en fase crónica y en fase de aceleración, la dosis recomendada es de 340 mg/m²/día (la dosis no debe exceder los 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o la dosis diaria puede dividirse en dos tomas: por la mañana y por la noche. Esta dosis recomendada se basa en estudios realizados en un número reducido de pacientes pediátricos. No existe experiencia en el uso del medicamento en niños menores de 2 años.

En ausencia de reacciones adversas graves y de alteraciones graves relacionadas con la leucemia, neutropenia o trombocitopenia, la dosis puede aumentarse progresivamente desde 340 mg/m²/día hasta 570 mg/m²/día (la dosis no debe exceder los 800 mg) en los siguientes casos: progresión de la enfermedad (en cualquier estadio); falta de respuesta hematológica adecuada tras 3 meses de tratamiento; falta de respuesta citogenética tras 12 meses de terapia; pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente tras el aumento de dosis, ya que la frecuencia de reacciones adversas aumenta con dosis más altas.

Dosis en LLA Ph+ para adultos.

La dosis recomendada para pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) es de 600 mg/día. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cualquier fase de la enfermedad.

Esquema de tratamiento: el medicamento es eficaz y seguro a una dosis de 600 mg/día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y terapia de mantenimiento en adultos con LLA Ph+. La duración del tratamiento puede variar según el programa terapéutico empleado, pero una exposición más prolongada podría tener un resultado más favorable.

En adultos con recidiva de la enfermedad o cuando la LLA Ph+ sea resistente al tratamiento, se debe administrar el medicamento como monoterapia a una dosis de 600 mg/día, que ha demostrado ser segura y eficaz, y el tratamiento puede continuar mientras no haya progresión de la enfermedad.

Dosis en LLA Ph+ para niños.

Las dosis para niños deben basarse en la superficie corporal (mg/m²). En niños con LLA Ph+, la dosis recomendada es de 340 mg/m²/día (sin exceder la dosis total diaria de 600 mg).

Dosis en SMDS/MPN.

La dosis recomendada para pacientes con SMDS/MPN es de 400 mg/día.

Duración del tratamiento: hasta la fecha, solo se ha completado un ensayo clínico; el tratamiento con imatinib continúa hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días a 60 meses).

Dosis en GIST y HES.

La dosis recomendada para pacientes con GIST/HES es de 100 mg/día.

El aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg puede considerarse en pacientes sin reacciones adversas si la respuesta al tratamiento no es suficientemente eficaz.

El tratamiento puede continuar mientras se observe mejoría del estado del paciente.

Dosis en tumores malignos del estroma gastrointestinal.

La dosis recomendada para pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos es de 400 mg/día.

Existen datos limitados sobre el impacto del aumento de dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg/día en pacientes con enfermedad progresiva que reciben la dosis más baja.

Duración del tratamiento. El tratamiento de pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal debe continuar mientras la enfermedad progrese. La mediana de duración del tratamiento es de 7 meses (de 7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta. La dosis recomendada para la terapia adyuvante en adultos tras la resección de GIST es de 400 mg/día. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida. En los estudios clínicos realizados para justificar el uso del medicamento en esta indicación, la duración del tratamiento fue de 36 meses.

Dosis en DFSP.

La dosis recomendada para pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es de 800 mg/día.

Adaptación de la dosis ante reacciones adversas.

Reacciones adversas no hematológicas.

Si aparecen reacciones adversas no hematológicas graves durante el tratamiento, este debe suspenderse hasta determinar la causa. El tratamiento puede reanudarse tras identificar y eliminar la causa que provocó las reacciones adversas.

Si el nivel de bilirrubina supera más de 3 veces el límite superior normal, o si los niveles de transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces el límite superior normal, se debe suspender el tratamiento hasta que los niveles de bilirrubina disminuyan a menos de 1,5 veces el límite superior normal y los niveles de transaminasas disminuyan a menos de 2,5 veces el límite superior normal. Tras ello, el tratamiento puede reanudarse con una dosis diaria reducida. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 mg a 300 mg, de 600 mg a 400 mg o de 800 mg a 600 mg. En niños, de 340 a 260 mg/m²/día.

Reacciones adversas hematológicas.

Ante el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia significativas, se recomienda reducir la dosis del medicamento o suspender el tratamiento, según se indica en la tabla siguiente.

Ajuste de dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia:

Insuficiencia hepática. El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave, el medicamento debe administrarse a la dosis diaria recomendada mínima de 400 mg. Si el esquema de tratamiento lo permite, la dosis puede reducirse.

Clasificación de la insuficiencia hepática

VMN – límite superior normal.

AST – aspartato aminotransferasa.

Insuficiencia renal.

En pacientes con alteración de la función renal o que se encuentren en diálisis, el medicamento debe administrarse a la dosis inicial recomendada mínima de 400 mg una vez al día. Sin embargo, debe administrarse con precaución en estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia al medicamento o aumentarse si la eficacia es insuficiente.

Pacientes de edad avanzada.

No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de edad avanzada. En estudios clínicos que incluyeron un 20 % de pacientes con edades de 65 años o más, no se observaron diferencias en la farmacocinética del medicamento relacionadas con la edad. Por lo tanto, no existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños no han sido establecidas. Actualmente, solo existen datos limitados, insuficientes para recomendar el uso del medicamento en niños.

No hay experiencia con el uso de imatinib en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia en el tratamiento de niños con SMDS/MPD, sarcoma fibroso dérmico en anillo de alianza (DFSP), GIST y HES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL no han sido establecidas en el curso de estudios clínicos. Los datos publicados actualmente no permiten ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Los datos sobre superación de las dosis terapéuticas son limitados. Existen casos descritos en la literatura y también se han recibido notificaciones espontáneas de sobredosis de imatinib. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y proporcionar la terapia sintomática adecuada. En general, en estos casos se informó de «mejoría del estado» o «recuperación». Las notificaciones recibidas se refieren a varios intervalos de dosis, descritos a continuación.

Sobredosis en adultos.

En pacientes que recibieron dosis entre 1200 mg y 1600 mg (la duración del uso varió entre 1 y 10 días), se presentaron náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmo muscular, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea y disminución del apetito.

En pacientes que usaron dosis entre 1800 mg y 3200 mg (hasta 3200 mg diarios durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, aumento de bilirrubina y dolor gastrointestinal.

Se ha notificado un caso de administración de una dosis única de 6400 mg, en el cual el paciente presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, edema facial, disminución del número de neutrófilos y aumento de las transaminasas.

En pacientes que tomaron dosis entre 8 g y 10 g (una dosis única), se observaron vómitos y dolor gastrointestinal.

Sobredosis en niños.

En un niño de 3 años que ingirió una dosis de 400 mg, se presentaron náuseas, vómitos, diarrea y anorexia. En otro niño de 3 años que ingirió una dosis de 980 mg, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea.

Reacciones adversas.

Los pacientes en fase terminal de un proceso maligno pueden encontrarse en un estado en el que es difícil evaluar la relación causal de los efectos adversos debido a la presencia de una gran cantidad de síntomas de la enfermedad de base, su progresión y la administración concomitante de múltiples medicamentos.

Durante los estudios clínicos con participación de pacientes con LMC, la interrupción del fármaco relacionada con reacciones adversas se observó en un 2,4 % de los pacientes recién diagnosticados, en un 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras un tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes en fase de aceleración tras un tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes con crisis blástica tras un tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el fármaco en estudio fue interrumpido debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento en un 4 % de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, excepto en dos. En los pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente debido a la enfermedad de base. Durante un estudio con participación de pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grado 3/4 según los criterios toxicológicos comunes (CTC), hemorragia intratumoral (3 pacientes) o ambas condiciones (1 paciente). La localización del tumor en el tracto gastrointestinal puede ser la causa de hemorragias GI. Las hemorragias GI y tumorales pueden ser graves y en ocasiones fatales. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, calambres musculares y erupción cutánea. La edematización superficial fue frecuente en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y podían tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o reducción de la dosis de imatinib.

Al utilizar imatinib en combinación con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observaron manifestaciones de toxicidad hepática en forma de elevación de los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas previamente en niños son comparables al perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, sin embargo, no se ha identificado nueva información sobre seguridad.

Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial, pueden describirse conjuntamente como retención de líquidos. Estas reacciones pueden generalmente tratarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con imatinib o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron consecuencias fatales (en la historia clínica de los pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). Durante los estudios clínicos pediátricos no se observaron casos especiales relacionados con la seguridad del fármaco.

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que casos aislados se clasificaron por sistemas orgánicos y frecuencia utilizando las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000) e incidencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Las reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de reacciones adversas en forma de tabla

* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización del imatinib. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso expandido, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de las indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.

1 La neumonía se notificó principalmente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

2 La cefalea se notificó principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

3 Según el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4 Las sensaciones de calor (calor ruborizante) se observaron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y LMC transformada (LCM-FA y LCM-BP).

5 Se notificaron más casos de derrame pleural en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LCM-BP) que en pacientes con LMC crónica.

6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

8 Se notificaron algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 El dolor músculo-esquelético durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del mismo se observó durante el período poscomercialización.

10 El dolor músculo-esquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

11 Se notificaron casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.

12 Incluyendo eritema nodoso.

Alteraciones en los resultados de laboratorio

Análisis sanguíneo completo

En la LMC, la citopenia, especialmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios, con una frecuencia mayor al usar dosis altas ≥ 750 mg (estudio de Fase I). Sin embargo, debe destacarse que la aparición de neutropenia también tiene una clara relación con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 x 10⁹/l) fue de 4 a 6 veces mayor en la fase de crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 % respectivamente para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada (16,7 % de neutropenia y 8,9 % de trombocitopenia). En la fase crónica de LMC recién diagnosticada, la neutropenia grado 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 10⁹/l) se observaron en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos generalmente pueden manejarse mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del imatinib, aunque en casos raros pueden llevar a la interrupción definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más común de toxicidad es la citopenia grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.

En un estudio con pacientes con tumores del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos, la anemia grado 3 y 4 se observó en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en algunos de estos pacientes pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia grado 3 y 4 se observó en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. No se desarrolló trombocitopenia grado 4 en ningún paciente. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.

Análisis bioquímico sanguíneo

Un aumento marcado de los niveles de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) se observó en pacientes con LMC y, en la mayoría de los casos, se manejó mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente 1 semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a alteraciones en los parámetros de función hepática en menos del 1 % de los pacientes con LMC. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, se observó un aumento de los niveles de ALT (alanina aminotransferasa) grado 3 o 4 en el 6,8 % de los casos y un aumento de los niveles de AST (aspartato aminotransferasa) grado 3 o 4 en el 4,8 % de los casos. El aumento de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los pacientes.

Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática; algunos de ellos fueron fatales, incluyendo un caso en un paciente que tomaba altas dosis de paracetamol.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado reactivaciones de hepatitis B asociadas a los inhibidores de tirosina quinasa Bcr-Abl. En algunos casos, se ha observado el desarrollo de insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que han llevado al trasplante hepático o resultado en muerte.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 6 o 12 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AT «Grindeks».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505.

Correo electrónico: [email protected].