Ифосфамид

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИФОСФАМИД (IFOSFAMIDE)

Состав:

действующее вещество: ифосфамид;

1 флакон содержит 1 г ифосфамида.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белая лиофилизованная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта. Код АТХ L01A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ифосфамид — цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственен азотистому иприту и является синтетическим аналогом циклофосфамида.

Ифосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo, преимущественно в печени, с помощью микросомальных ферментов, превращаясь в 4-гидрокси-ифосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером — альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболита изоифосфамида-лоста. Акролеин вызывает уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным путем метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила.

Цитотоксическое действие ифосфамида является результатом взаимодействия его алкилирующих метаболитов с ДНК. Основная точка атаки — фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования являются разрывы и образование поперечных сшивок нитей ДНК.

В клеточном цикле переход через фазу G2 замедляется. Цитотоксическое действие не является специфичным для определённой фазы клеточного цикла, однако оно характерно для клеточного цикла в целом.

Нельзя исключать перекрёстную резистентность, главным образом с фармакологически родственными цитостатиками, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, зачастую отвечают на лечение ифосфамидом.

Фармакокинетика.

Существует линейная зависимость между концентрацией в плазме крови и введённой дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови низкое. Объём распределения приблизительно соответствует объёму жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид обнаруживается в органах и тканях уже через несколько минут.

Ифосфамид может проникать гематоэнцефалический барьер в неизменённом виде; вопрос о проникновении активных метаболитов остаётся дискуссионным. Нет подтверждённых данных о проникновении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Ввиду тератогенности ифосфамида, подтверждённой в исследованиях на животных, и его структурного сходства с циклофосфамидом, можно ожидать, что ифосфамид также проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся преимущественно почками. При введении фракционной дозы 1,6–2,4 г/м² поверхности тела/сут в течение трёх дней подряд — 57 %, а при введении высокой однократной дозы 3,8–5 г/м² поверхности тела — 80 % введённой дозы выводится в форме метаболитов или неизменённого ифосфамида в течение 72 часов. Количество неизменённого ифосфамида, выделяющегося с мочой, достигает 15 % и 53 % соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II–IV стадии по классификации TNM (международной классификации злокачественных опухолей) (семинома и несеминома), которые недостаточно отреагировали или вообще не отреагировали на первичную химиотерапию.

Рак шейки матки (цервикальная карцинома)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) рака шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или лучевой терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточный рак легкого

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточный рак легкого

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургического и лучевого лечения.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинские лимфомы

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокоагрессивными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно отреагировали или вообще не отреагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, в первую очередь с прогрессирующим течением или на начальной стадии рецидива (длительность полной ремиссии менее 1 года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как Протокол MINE.

Противопоказания.

Ифосфамид противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов и других компонентов лекарственного средства;
• с тяжелым нарушением функции костного мозга (особенно пациентам, которые ранее проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или лучевую терапию);
• с воспалением мочевого пузыря (циститом);
• с нарушением функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;
• с острыми инфекциями;
• в период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, необходимо тщательно контролировать на предмет появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, которые снижают его активацию, следует контролировать на предмет потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

Следует учитывать усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатиками или лучевой терапией, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.

Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. При введении живых вакцин могут развиться вакциноиндуцированные инфекции.

Производные кумарина: о повышении МНО (международного нормализованного отношения) сообщали у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин. Одновременное применение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровотечения.

Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.

Кумулятивное влияние на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяется одновременно, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, седативными средствами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью при ифосфамидиндуцированной энцефалопатии, а по возможности — полностью отменить.

Лечение ифосфамидом может усиливать гипогликемический эффект сульфонилмочевины.

При проведении предшествующего или сопутствующего лечения необходимо учитывать возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов).

Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенной продукции метаболита ифосфамида, связанного с развитием токсичности ЦНС и нефротоксичности. К ингибиторам CYP 3A4 относятся флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.

Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома P450). Необходимо учитывать возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), при проведении предшествующего или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенилтоин, рифампицин.

Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут вызывать развитие лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином — цисплатининдуцированная потеря слуха может усугубляться при сопутствующей терапии ифосфамидом; натализумабом.

Повышение кардиотоксичности может быть результатом одновременного действия ифосфамида и, например, антрациклинов, облучения области сердца.

Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора).

Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря.

Повышенный терапевтический эффект и токсичность при сопутствующем применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус).

Потенцирование миорелаксирующего действия суксаметония.

Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может усилить тяжесть ифосфамидиндуцированной тошноты и рвоты.

Доксетаксел: сообщалось об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности, когда ифосфамид применяли до инфузии доксетаксела.

Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.

Ифосфамид может усиливать проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Особенности применения.

У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.

Миелосупрессия, иммунносупрессия, инфекции

Лечение ифосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Сообщалось о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.

Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.

Применение ифосфамида, как правило, сопровождается последующим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается.

Развитию тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, которые ранее получали лечение и/или получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксические препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммунносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов со сниженной функцией почек.

Иммунносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным исходом инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока.

Инфекции, о развитии которых сообщали в связи с применением ифосфамида, включают пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.

Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, которые получали лечение ифосфамидом, сообщали о реактивации различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания необходимо лечить соответствующим образом.

В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению лечащего врача) проведение антимикробной профилактики.

В случае развития нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.

Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина необходимо определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммунносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.

Энцефалопатия и токсическое воздействие на ЦНС

Применение ифосфамида может вызвать энцефалопатию и другие нейротоксические эффекты.

Токсическое воздействие на ЦНС, вызванное ифосфамидом, может проявляться в течение нескольких часов или дней после приема и в большинстве случаев проходит в течение 48–72 часов после отмены ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление бывает неполным. Сообщалось о летальных исходах токсического воздействия на ЦНС. Если развивается нейротоксичность, применение ифосфамида следует прекратить.

Симптомы нейротоксичности могут включать: спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи и судороги.

Токсическое воздействие на ЦНС, вероятно, зависит от дозы. Факторы риска развития энцефалопатии, вызванной ифосфамидом, включают гипоальбуминемию, нарушение функции почек, снижение работоспособности, заболевания органов малого таза (например, наличие опухоли в нижней части живота, массивное поражение органов брюшной полости) и предшествующее или сопутствующее нефротоксическое лечение, в частности цисплатином.

В случае риска токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.

В связи с наличием потенциала развития дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), и другие вещества, действующие на ЦНС (такие как алкоголь), следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение нужно прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной ифосфамидом.

Пациенты, которые получают лечение ифосфамидом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов энцефалопатий, особенно если они имеют повышенный риск развития энцефалопатий.

Для лечения и профилактики энцефалопатий, вызванных ифосфамидом, можно применить метиленовый синий.

Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями

Проявления кардиотоксичности, о которых сообщали при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмию, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа QRS-сегмента и изменения ST-сегмента или Т-волны; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.

Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальными исходами.

Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, которые получали предшествующее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами или лучевой терапией в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.

Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с существующими ранее заболеваниями сердца.

Почечная и уротелиальная токсичность

Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.

Клубочковую и канальцевую функции почек необходимо оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.

Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности.

Необходимо применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.

Нефротоксические эффекты

Случаи почечного паренхиматозного и канальцевого некроза были зарегистрированы у пациентов, которые получали лечение ифосфамидом.

Случаи нарушения функции почек (клубочковой и канальцевой) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, энзимурию, цилиндрурию, аминокислотурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный канальцевый ацидоз. Также сообщали о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.

Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.

При применении ифосфамида сообщали о развитии синдрома, напоминающего СИНДАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут проявляться канальцевые повреждения.

Клубочковая или канальцевая недостаточность может со временем пройти, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого канальцевого некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной по отношению к лечению ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.

Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается, например, при высоких кумулятивных дозах ифосфамида; нарушениях функции почек, существовавших ранее; предшествующем или одновременном лечении потенциально нефротоксичными препаратами; молодом возрасте детей (особенно до 5 лет); снижении резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводили облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.

Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции почек, существовавшими ранее, или со сниженным резервом нефронов.

Уротелиальные эффекты

Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месны.

Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включают геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжелой, признаки уротелиального раздражения (например, болезненное мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазий, рецидивирующую гематурию и признаки хронического раздражения мочевого пузыря.

Были зарегистрированы случаи пиелита и уретерита в результате применения циклофосфамида.

Сообщали о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения изофосфамида. При применении циклофосфамида сообщали о случаях уротелиальной токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечений или вторичных злокачественных новообразований.

Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться.

Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении отдельных высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы ифосфамида.

Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения препаратом Ифосфамид, лечение следует прервать до нормализации состояния пациента.

Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевыводящих путей (см. раздел «Противопоказания»).

С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватная количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Лучевая терапия в прошлом или сопутствующая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом. Если во время проведения лечения наступает беременность, женщина должна пройти генетическое обследование. Длительность контрацепции после завершения курса химиотерапии должна определяться прогнозом относительно основного заболевания и желанием иметь ребенка. Также следует провести генетическое обследование.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии. Мужчин информируют о возможности криоконсервации спермы до начала лечения препаратом Ифосфамид.

Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантации и жизнеспособной беременности и к повышению риска врожденных пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев.

Влияние на фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у обоих полов.

Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой.

Пациенты женского пола

У пациенток, которые получали лечение ифосфамидом, сообщали о случаях аменореи. Кроме того, при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщали о случаях олигоменореи.

Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста.

У девочек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.

У девочек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии восстанавливается способность к зачатию.

Девочки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

Пациенты мужского пола

У мужчин, которые получали лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.

Половая функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.

У мальчиков, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.

Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.

Легочная токсичность

При лечении ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщали о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, приводившие к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальным исходам.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предшественников в виде отдаленных осложнений.

Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщали после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.

Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

О возникновении злокачественных новообразований также сообщали после воздействия in utero циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.

Веноокклюзионное заболевание печени

При применении химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщали о случаях веноокклюзионного заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность

В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.

Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов.

Нарушения заживления ран

Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран.

Алопеция

Алопеция является очень распространенным, зависящим от дозы явлением, возникающим в результате применения ифосфамида.

Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету.

Тошнота и рвота

Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

В отношении профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных лекарственных средств.

Потребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.

Стоматит

Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаление слизистой оболочки полости рта).

В отношении профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные инструкции.

Паравенозное введение препарата

Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая происходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкий.

В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, позасосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также необходимо предпринять другие меры в случае необходимости.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности, нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени

Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может уменьшить эффективность лечения ифосфамидом.

Наличие у пациента нарушения функции печени необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Нарушения оттока в отводящих мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс необходимо исключить или устранить до начала лечения.

Как и все цитотоксические препараты, Ифосфамид в целом следует применять с осторожностью ослабленным пациентам или пациентам пожилого возраста, а также пациентам, которые ранее получали лучевую терапию.

Особая осторожность также показана пациентам со сниженным иммунным защитой, например, при сахарном диабете или хронических нарушениях со стороны печени или почек.

Состояние пациентов с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами и/или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам.

Существуют только очень ограниченные данные о лечении ифосфамидом в период беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения в период беременности режимов химиотерапии, которые включали ифосфамид. Численные врожденные отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение I триместра беременности. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и врожденных пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, подвергшиеся воздействию препарата на любом из этапов их созревания.

Кроме того, воздействие циклофосфамида, как сообщали, приводило к выкидышам, врожденным порокам развития (после воздействия препарата в течение I триместра беременности) и таким эффектам у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

В связи с результатами исследований на животных, сообщениями о случаях у людей, а также данными о механизме действия вещества применение ифосфамида в период беременности, особенно в I триместре, не рекомендуется.

В каждом отдельном случае необходимо взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.

Обязательно показана консультация врача относительно прерывания беременности при жизненных показаниях для лечения пациентки в I триместре беременности.

После I триместра беременности, если химиотерапия не может быть отложена и ребенок желанный, необходимо предоставить всю информацию о низком, но не исключенном риске развития врожденных пороков у ребенка.

Если ифосфамид применять в период беременности или если женщина забеременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижения концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у обоих полов. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойкую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков в препубертатном периоде.

Мужчин информируют о возможности криоконсервации спермы до начала лечения ифосфамидом.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное воздействие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно в случае одновременного применения с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употребления алкоголя.

Способ применения и дозы.

Ифосфамид вводит только опытный онколог, имеющий опыт применения этого препарата. Дозу следует подбирать индивидуально.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированной терапии, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.

В случае сочетания с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или увеличение интервалов между курсами лечения.

Там, где это показано, применение гемопоэзстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэзстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозирования. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватная количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение препарата является наиболее распространенным при проведении монотерапии взрослым пациентам.

Фракционное введение: 1,2–2,4 г/м² поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение 5 дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводить путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м² поверхности тела (=125 мг/кг массы тела), в виде высокой однократной дозы обычно следует вводить путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м² поверхности тела (=200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамида, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препаратов.

Циклы терапии можно повторять каждые 3–4 недели. Интервалы между циклами зависят от восстановления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследование анализа мочи. Возможное применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. При появлении лихорадки и/или развитии лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Нужно уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. При появлении нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможен риск развития необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые ранее получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или другое медикаментозное лечение. Необходимо усилить внимание к развитию токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в частности, нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата таким пациентам.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Для пациентов, которым требуется проведение диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может повлиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушение функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Рекомендации по снижению дозы пациентам с миелосупрессией

Количество лейкоцитов/л	Количество тромбоцитов/л	Доза
> 4 х 109/л	> 100 г/л	100 % плановой дозы
4 х 109/л – 2,5 х 109/л	100 г/л – 50 г/л	50 % плановой дозы
< 2,5 х 109/л	< 50 г/л	Лечение отложить до нормализации показателей или врач принимает индивидуальное решение

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования при необходимости следует адаптировать.

Примечание. С учетом уротоксического действия ифосфамида препарат всегда следует применять в сочетании с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если во время лечения ифосфамидом наблюдается цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, лечение необходимо приостановить до достижения нормализации состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

При приготовлении раствора ифосфамида следует соблюдать правила техники безопасности при обращении с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда следует использовать водонепроницаемые перчатки. При попадании раствора ифосфамида на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом или слизистые оболочки — большим количеством воды.

Для приготовления 4 % готового раствора сухой порошок растворить в 25 мл воды для инъекций.

При энергичном взбалтывании флакона вещество растворяется в течение ½–1 минуты после добавления растворителя. Если полного растворения сразу не произошло, раствор следует оставить на несколько минут.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и обесцвечивания.

Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется развести в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительностью 30–60 минут, и до 500 мл — для инфузии продолжительностью 1–2 часа. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы ифосфамида общую дозу (5 г/м²) рекомендуется разводить в трех литрах 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора NaCl.

Дети.

Согласно общепринятым схемам лечения, дети и подростки могут получать те же дозы, что и взрослые.

Передозировка.

Специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому при каждом применении препарата следует соблюдать особую осторожность. В случае любого передозирования, вызванного суицидальными намерениями, случайным превышением дозы или интоксикацией, показан быстрый гемодиализ.

Тяжелые последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое действие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. раздел «Особенности применения»). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.

Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. При тяжелой нейтропении следует проводить профилактику инфекций с помощью антибиотиков. При тромбоцитопении следует обеспечить замещение тромбоцитов по мере необходимости. Тяжелая форма геморрагического цистита может развиваться при отсутствии или недостаточности профилактических мер. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны.

Примечание. Нет риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата, поскольку цитотоксическое действие ифосфамида проявляется только после его активации в печени.

Побочные реакции.

Побочные реакции и частота, приведённые ниже, основаны на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м² на курс.

Частота развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – инфекции*; нечасто – пневмония; частота неизвестна – сепсис (септический шок)**.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы): нечасто – вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз***, острый лимфобластный лейкоз**; частота неизвестна – лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, рак почки, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия****, лейкопения¹, нейтропения, тромбоцитопения², анемия³; частота неизвестна – гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорождённых, метгемоглобинемия.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна – ангионевротический отёк**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные нарушения: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – метаболический ацидоз, анорексия; редко – гипонатриемия, задержка воды; очень редко – гипокалиемия; частота неизвестна – синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства: нечасто – галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна – паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Со стороны нервной системы: очень часто – токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто – сонливость, нарушения памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко – мозжечковый синдром, судороги**; очень редко – кома, полинейропатия; частота неизвестна – нейротоксичность^3,4 (дизартрия, эпилептиформный статус, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).

Со стороны органов зрения: редко – нарушение зрения; частота неизвестна – нечёткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна – глухота, снижение слуха, вестибулярные нарушения, шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – кардиотоксичность⁶ (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна – аритмия (фибрилляция желудочков**, желудочковая тахикардия**, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, сердцебиение, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (сегмент ST, сегмент Т, комплекс QRS).

Со стороны сосудов: нечасто – артериальная гипотензия⁷, риск кровотечения; очень редко – флебит¹⁰; частота неизвестна – эмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром капиллярной утечки, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – интерстициальный пневмонит, интерстициальный лёгочный фиброз** (проявляющийся как лёгочный фиброз), отёк лёгких**; частота неизвестна – остановка дыхания**, острый респираторный синдром**, лёгочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; нечасто – диарея, стоматит, запор; очень редко – панкреатит; частота неизвестна – тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Со стороны печеночной и билиарной системы: нечасто – нарушения функции печени, гепатотоксичность⁸; частота неизвестна – гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, васкулярно-окклюзионное заболевание печени, тромбоз воротной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; редко – папулёзные высыпания, дерматит; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отёк лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – рахит, остеомаляция; частота неизвестна – рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто – гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункция¹⁰, нарушения структуры почек; часто – нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто – недержание мочи; редко – гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко – синдром Фанкони; частота неизвестна – острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто – нарушение сперматогенеза; нечасто – недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогенов в крови; редко – азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна – бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, повышение уровня гонадотропинов в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: редко – гипераминокислотурия; частота неизвестна – задержка роста плода.

Врождённые, семейные и генетические нарушения: очень редко – повышенная чувствительность к облучению.

Общие нарушения и местные реакции: очень часто – лихорадка; часто – нейтропеническая лихорадка, слабость; нечасто – утомляемость; частота неизвестна – недомогание, полиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отёк, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.

* Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции.

** В том числе с летальным исходом.

*** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз.

**** Миелосупрессия проявляется как недостаточность костного мозга.

***** Включая отёки, воспаление, боль, эритему, болезненную чувствительность, зуд.

¹ Термины побочных реакций, зарегистрированные в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. См. ниже по нейтропенической лихорадке.

² Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.

³ Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита.

⁴ Сообщалось о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом.

⁵ Токсическое воздействие на центральную нервную систему, по сообщениям, проявлялось такими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, нарушение церебральных функций, когнитивные нарушения, кома, спутанность сознания, дисфункция черепных нервов, угнетение сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения ЭЭГ от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, двигательная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.

⁶ Сообщалось о случаях кардиотоксичности, проявлявшейся как застойная сердечная недостаточность, тахикардия, отёк лёгких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁷ Сообщалось о случаях гипотензии, приводивших к шоку и летальному исходу.

⁸ Сообщалось о случаях гепатотоксичности, проявлявшейся повышением активности печеночных ферментов — сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышением уровня билирубина, желтухой, гепаторенальным синдромом.

⁹ Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основании частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита включались дизурия и полиурия.

¹⁰ Нарушения функции почек, по сообщениям, проявлялись как почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз, анурия, олигурия, глюкозурия, гипонатриемия, уремия, повышение клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, по сообщениям, проявлялись как острый тубулярный некроз, повреждение паренхимы почек, энзимурия, цилиндрурия, протеинурия.

¹¹ Включает случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление стенок вен.

¹² Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

На данный момент неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут снижать стабильность ифосфамида.

Упаковка.

По 1 г лиофилизата в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джхармаджри, ЭПИП Фаза-I (расширение), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.