Ifosfamide
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IFOSFAMIDE (IFOSFAMIDE)
Composizione:
Principio attivo: ifosfamide;
1 flacone contiene 1 g di ifosfamide.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata bianca.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti, analoghi dell'iprite azotato. Codice ATC L01A A06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Ifosfamide – sostanza citotossica appartenente al gruppo degli ossazafosforini. Chimicamente è affine all'iprite azotato ed è un analogo sintetico della ciclofosfamide.
L'ifosfamide è inattivo in vitro e viene attivato in vivo principalmente nel fegato grazie agli enzimi microsomiali, trasformandosi in 4-idrossi-ifosfamide, in equilibrio con il suo tautometro aldoifosfamide. L'aldoifosfamide degrada spontaneamente in acroleina e nel metabolita alchilante isofosfamide-losto. L'acroleina è responsabile dell'effetto urotossico dell'ifosfamide. Un percorso alternativo del metabolismo comprende l'ossidazione e la dealchilazione delle catene laterali cloroetiliche.
L'effetto citotossico dell'ifosfamide deriva dall'interazione tra i suoi metaboliti alchilanti e il DNA. Il principale bersaglio d'attacco è rappresentato dai ponti fosfodiesterici del DNA. Il risultato dell'alchilazione consiste nella rottura e nella formazione di legami incrociati tra i filamenti del DNA.
Nel ciclo cellulare, il passaggio attraverso la fase G2 risulta rallentato. L'effetto citotossico non è specifico per una determinata fase del ciclo cellulare, ma è comunque caratteristico del ciclo cellulare stesso.
Non può essere esclusa una resistenza crociata, principalmente con agenti citostatici strutturalmente affini, come la ciclofosfamide, così come con altre sostanze alchilanti. D'altro canto, è noto che tumori che possono risultare resistenti alla ciclofosfamide o recidivare dopo trattamento con ciclofosfamide rispondono spesso al trattamento con ifosfamide.
Farmacocinetica.
Esiste una relazione lineare tra la concentrazione plasmatica e la dose di ifosfamide somministrata. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso. Il volume di distribuzione corrisponde approssimativamente al volume dei liquidi corporei totali. Dopo somministrazione endovenosa, l'ifosfamide è rilevabile negli organi e nei tessuti entro pochi minuti.
L'ifosfamide può attraversare la barriera ematoencefalica in forma invariata; per quanto riguarda i metaboliti attivi, la questione rimane ancora dibattuta. Non esistono dati confermati riguardo al passaggio dell'ifosfamide attraverso la placenta o la sua escrezione nel latte materno. Tuttavia, considerata la teratogenicità dell'ifosfamide dimostrata negli studi sugli animali e la sua somiglianza strutturale con la ciclofosfamide, si può presumere che l'ifosfamide attraversi la placenta ed venga escreto nel latte materno.
Il tempo di emieliminazione dell'ifosfamide e del suo metabolita 4-idrossi dall'plasma è compreso tra 4 e 7 ore.
L'ifosfamide e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Dopo somministrazione di dosi frazionate di 1,6―2,4 g/m² di superficie corporea/giorno per tre giorni consecutivi, il 57% della dose somministrata viene escreto entro 72 ore sotto forma di metaboliti o di ifosfamide invariato; con dosi singole elevate di 3,8―5 g/m² di superficie corporea, l'80% della dose viene eliminato entro lo stesso periodo. La quantità di ifosfamide escreto in forma non metabolizzata raggiunge rispettivamente il 15% e il 53%.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Tumori del testicolo
Nel quadro di una chemioterapia combinata per pazienti con tumori avanzati di stadio II-IV secondo la classificazione TNM (classificazione internazionale dei tumori maligni) (seminoma e non seminoma), che non hanno risposto adeguatamente o non hanno risposto affatto alla chemioterapia primaria.
Carcinoma del collo dell'utero
Chemioterapia combinata palliativa con cisplatino/ifosfamide (senza ulteriori farmaci combinati) per il carcinoma del collo dell'utero di stadio IV B secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ostetricia e Ginecologia (FIGO) (quando non è possibile un trattamento radicale chirurgico o una radioterapia), come alternativa alla radioterapia palliativa.
Carcinoma della mammella
Come terapia palliativa per il carcinoma della mammella avanzato, resistente o recidivante.
Carcinoma bronchiale non a piccole cellule
Come monoterapia o nel quadro di una chemioterapia combinata per pazienti con tumori inoperabili o metastatici.
Carcinoma bronchiale a piccole cellule
Nel quadro di una chemioterapia combinata.
Sarcoma dei tessuti molli (inclusa osteosarcoma e rabdomiosarcoma)
Come monoterapia o nel quadro di una chemioterapia combinata per rabdomiosarcoma o osteosarcoma in caso di inefficacia del trattamento standard. Come monoterapia o nel quadro di una chemioterapia combinata per altri sarcomi dei tessuti molli in caso di inefficacia del trattamento chirurgico e della radioterapia.
Sarcoma di Ewing
Nel quadro di una chemioterapia combinata in caso di inefficacia della terapia citostatica primaria.
Linforomi non Hodgkin
Nel quadro di una chemioterapia combinata per pazienti con linfomi non Hodgkin ad alto grado di malignità che non hanno risposto adeguatamente o non hanno risposto affatto al trattamento primario. Nel quadro di una terapia combinata per pazienti con tumori recidivanti.
Malattia di Hodgkin
Per il trattamento di pazienti con malattia di Hodgkin, soprattutto con andamento progressivo o all'inizio di una recidiva (durata della remissione completa inferiore a 1 anno), dopo un insuccesso della chemioterapia primaria o della radiochemioterapia nei regimi combinati stabiliti, come il protocollo MINE.
Controindicazioni.
L’ifosfamide è controindicata nei pazienti:
-
con ipersensibilità all’ifosfamide o a uno qualsiasi dei suoi metaboliti o ad altri componenti del medicinale;
-
con grave compromissione della funzione del midollo osseo (in particolare pazienti precedentemente trattati con farmaci citotossici e/o radioterapia);
-
con cistite (infiammazione della vescica);
-
con compromissione della funzione renale e/o ostruzione delle vie urinarie;
-
con infezioni acute;
-
durante la gravidanza o l’allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
L’uso concomitante o sequenziale programmato di altri farmaci o metodi terapeutici che possono aumentare la probabilità o la gravità di effetti tossici (a causa di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede una valutazione individuale accurata del beneficio atteso e dei rischi.
Lo stato dei pazienti che ricevono tali combinazioni deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente segni di tossicità, al fine di garantire un intervento tempestivo.
Lo stato dei pazienti in trattamento con ifosfamide e farmaci che riducono la sua attivazione deve essere monitorato per un potenziale calo dell’efficacia terapeutica e la necessità di aggiustamento della dose.
Si deve considerare il potenziamento della mielotossicità dovuto all’interazione con altri agenti citostatici o con la radioterapia, ad esempio con allopurinolo o idroclorotiazide.
A causa dell’effetto immunosoppressivo dell’ifosfamide, si deve prevedere una riduzione della risposta ai vaccini. In caso di somministrazione di vaccini vivi, possono svilupparsi infezioni indotte dal vaccino.
Derivati delle cumarine: sono stati riportati aumenti dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) in pazienti trattati con ifosfamide e warfarin. La somministrazione concomitante di ifosfamide e warfarin può potenziare l’effetto anticoagulante di quest’ultimo e quindi aumentare il rischio di emorragia.
L’uso concomitante di farmaci nefrotossici, come cisplatino, aminoglicosidi, aciclovir, carboplatino o anfotericina B, può potenziare l’effetto nefrotossico dell’ifosfamide.
Un effetto cumulativo sul SNC può verificarsi se l’ifosfamide viene somministrata contemporaneamente, ad esempio, ad antiemetici, neurolettici, tranquillanti, sedativi, oppioidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici o antistaminici. I farmaci sopra elencati devono essere utilizzati con particolare cautela in caso di encefalopatia indotta da ifosfamide e, se possibile, sospesi.
Il trattamento con ifosfamide può potenziare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree.
Nel caso di trattamento precedente o concomitante, si deve considerare la possibilità di un aumento della formazione di metaboliti responsabili dello sviluppo di citotossicità e di altri tipi di tossicità (a seconda degli enzimi indotti).
Inibitori del CYP 3A4: la riduzione dell’attivazione e del metabolismo dell’ifosfamide può influenzare l’efficacia del trattamento con ifosfamide. L’inibizione del CYP 3A4 può anche portare a un aumento della formazione di un metabolita dell’ifosfamide associato allo sviluppo di tossicità neurologica e nefrotossicità. Gli inibitori del CYP 3A4 includono fluconazolo, itraconazolo, chetoconazolo e sorafenib.
Induttori degli enzimi microsomiali epatici e extraepatici umani (ad esempio enzimi del citocromo P450). Si deve considerare la possibilità di un aumento della formazione di metaboliti responsabili dello sviluppo di citotossicità e di altri tipi di tossicità (a seconda degli enzimi indotti), in caso di trattamento precedente o concomitante con farmaci come carbamazepina, corticosteroidi, estratti di erba di San Giovanni, fenobarbital, fenitoina, rifampicina.
Il potenziamento dell’ematotossicità e/o dell’immunosoppressione può essere il risultato dell’uso concomitante con inibitori dell’ACE, poiché possono indurre leucopenia e agranulocitosi; con carboplatino, che può aumentare la nefrotossicità; con cisplatino – la perdita dell’udito indotta da cisplatino può peggiorare durante il trattamento concomitante con ifosfamide; con natalizumab.
L’aumento della cardiotoxicità può essere il risultato dell’azione concomitante di ifosfamide e, ad esempio, antracicline, radioterapia dell’area cardiaca.
L’aumento della tossicità polmonare può essere il risultato dell’azione combinata di ifosfamide e, ad esempio, amiodarone, G-CSF, GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi).
Un aumentato rischio di cistite emorragica può essere il risultato dell’azione combinata di ifosfamide e, ad esempio, busulfano, radioterapia della vescica.
Un aumento dell’effetto terapeutico e della tossicità può verificarsi con l’uso concomitante di clorpromazina, triiodotironina o inibitori dell’aldeide deidrogenasi, come il disulfiram (Antabuse).
Potenziamento dell’effetto miorilassante della succinilcolina.
Alcol: in alcuni pazienti, l’alcol può aumentare la gravità della nausea e del vomito indotti da ifosfamide.
Docetaxel: sono stati riportati aumenti della tossicità gastrointestinale quando l’ifosfamide è stata somministrata prima dell’infusione di docetaxel.
Tamoxifene: l’uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche.
Irinotecan: riduzione del livello del metabolita attivo dell’irinotecan.
L’ifosfamide può potenziare le reazioni cutanee durante la radioterapia.
I pompelmi contengono una sostanza che può ridurre l’attivazione dell’ifosfamide e quindi la sua efficacia. Per questo motivo, ai pazienti in trattamento con ifosfamide si consiglia di evitare il consumo di pompelmi o succo di pompelmo.
Caratteristiche d'uso.
In singoli pazienti, i fattori di rischio di tossicità dell'ifosfamide e delle sue conseguenze descritti in questa e in altre sezioni possono essere considerati controindicazioni. In tali situazioni è necessaria una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio dell'uso del medicinale. Nel caso in cui si verifichino reazioni avverse, a seconda della loro gravità, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose o l'interruzione del trattamento.
Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni
Il trattamento con ifosfamide può causare mielosoppressione e un marcato indebolimento delle risposte immunitarie, che può portare allo sviluppo di infezioni gravi. Sono stati segnalati casi letali associati allo sviluppo di mielosoppressione in seguito all'uso di ifosfamide.
La mielosoppressione indotta dall'ifosfamide può portare allo sviluppo di leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata a un aumento del rischio di emorragie) e anemia.
L'uso di ifosfamide è generalmente seguito da una riduzione del numero di leucociti. La riduzione massima del numero di leucociti si verifica di solito circa alla seconda settimana di trattamento. Successivamente, il numero di leucociti aumenta nuovamente.
Uno sviluppo di mielosoppressione grave è particolarmente atteso in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento e/o che ricevono chemioterapia concomitante o farmaci ematotossici e/o radioterapia. L'uso concomitante di altri immunosoppressori può aumentare la gravità dell'immunosoppressione indotta dall'ifosfamide (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il rischio di sviluppare mielosoppressione dipende dalla dose del medicinale e aumenta con l'uso di una singola dose elevata rispetto alla somministrazione frazionata.
Il rischio di sviluppare mielosoppressione aumenta nei pazienti con funzionalità renale ridotta.
L'immunosoppressione di grado grave ha portato allo sviluppo di infezioni gravi, talvolta letali. Sono stati segnalati casi di sepsi e shock settico.
Le infezioni segnalate in relazione all'uso di ifosfamide comprendono polmoniti e altre infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie.
Può verificarsi la riattivazione di infezioni latenti. In pazienti trattati con ifosfamide sono stati segnalati casi di riattivazione di diverse infezioni virali. Le malattie infettive devono essere trattate in modo appropriato.
In alcuni casi di neutropenia può essere opportuno (a giudizio del medico che prescrive il trattamento) effettuare una profilassi antimicrobica.
In caso di febbre neutropenica devono essere somministrati antibiotici e/o farmaci antifungini.
Si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematologici. Il numero di leucociti, piastrine e i livelli di emoglobina devono essere determinati prima di ogni somministrazione del medicinale e a intervalli regolari dopo la somministrazione.
L'ifosfamide deve essere usato con cautela in tutti i pazienti con gravi alterazioni della funzionalità del midollo osseo, immunosoppressione grave e in presenza di infezione.
Encefalopatia e tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC)
L'uso di ifosfamide può causare encefalopatia e altri effetti neurotossici.
La tossicità sul SNC indotta dall'ifosfamide può manifestarsi entro poche ore o giorni dall'assunzione e nella maggior parte dei casi si risolve entro 48-72 ore dall'interruzione dell'ifosfamide. I sintomi possono persistere per un periodo più lungo. A volte il recupero è incompleto. Sono stati segnalati casi letali di tossicità sul SNC. Se si sviluppa neurotossicità, l'uso di ifosfamide deve essere interrotto.
I sintomi di neurotossicità possono includere: confusione mentale, sonnolenza, coma, allucinazioni, visione offuscata, comportamento psicotico, sintomi extrapiramidali, incontinenza urinaria e convulsioni.
La tossicità sul SNC è probabilmente dose-dipendente. I fattori di rischio di encefalopatia indotta dall'ifosfamide includono ipoalbuminemia, alterazione della funzionalità renale, ridotta capacità lavorativa, malattie degli organi pelvici (ad esempio la presenza di tumore nell'addome inferiore, malattia addominale massiva) e trattamento nefrotossico precedente o concomitante, in particolare con cisplatino.
In caso di rischio di tossicità del medicinale sul SNC e di altri effetti neurotossici è necessario un attento monitoraggio del paziente.
A causa del potenziale di effetti aggiuntivi, i medicinali che agiscono sul SNC (come antiemetici, sedativi, narcotici o antistaminici) e altre sostanze che agiscono sul SNC (come l'alcol) devono essere usati con particolare cautela o, se necessario, interrotti in caso di sviluppo di encefalopatia indotta dall'ifosfamide.
I pazienti in trattamento con ifosfamide devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di encefalopatia, specialmente se presentano un rischio aumentato di sviluppare encefalopatia.
Per il trattamento e la prevenzione delle encefalopatie indotte dall'ifosfamide può essere utilizzato il blu di metilene.
Tossicità cardiaca, uso del medicinale in pazienti con malattie cardiache
Le manifestazioni di cardiotoxicità segnalate durante il trattamento con ifosfamide includono aritmie sopraventricolari o ventricolari, tra cui tachicardia sopraventricolare/atriale, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare senza polso; riduzione dell'ampiezza del segmento QRS e modifiche del segmento ST o dell'onda T; cardiomiopatia tossica che porta a insufficienza cardiaca con ristagno e ipotensione arteriosa; pericardite essudativa, pericardite fibrinosa e fibrosi epimocardica.
Sono stati segnalati casi di cardiotoxicità associata all'uso di ifosfamide con esito letale.
Il rischio di effetti cardiotoxici dipende dalla dose del medicinale. È aumentato nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente o concomitante con altri farmaci cardiotoxici o radioterapia nell'area del cuore e, possibilmente, nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.
Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso di ifosfamide in pazienti con fattori di rischio di cardiotoxicità e in pazienti con malattie cardiache preesistenti.
Tossicità renale e uroteliale
L'ifosfamide ha effetti nefrotossici e urotossici.
La funzione glomerulare e tubulare dei reni deve essere valutata e controllata prima dell'inizio della terapia, nonché durante e dopo il trattamento.
Il sedimento urinario deve essere regolarmente controllato per la presenza di eritrociti e per altri segni di uro/nefrotossicità.
Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e biochimico degli esami del siero e delle urine, compresi fosforo, potassio e altri parametri di laboratorio utili per rilevare nefrotossicità e tossicità uroteliale.
Deve essere applicata, se indicato, un'adeguata terapia sostitutiva.
Effetti nefrotossici
Casi di necrosi parenchimatosa renale e necrosi tubulare sono stati registrati in pazienti trattati con ifosfamide.
Casi di alterazione della funzionalità renale (glomerulare e tubulare) dopo somministrazione di ifosfamide sono molto comuni. Le manifestazioni includono riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e aumento dei livelli sierici di creatinina, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia e glucosuria, nonché acidosi tubulare renale. Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Fanconi, rachitismo renale e ritardo della crescita nei bambini, nonché casi di osteomalacia negli adulti.
La disfunzione dei tubuli distali altera la capacità dei reni di concentrare l'urina.
Durante il trattamento e per mesi o addirittura anni dopo l'interruzione del trattamento possono manifestarsi danni tubulari.
L'insufficienza glomerulare o tubulare può risolversi nel tempo, rimanere stabile o progredire nei mesi o anni successivi anche dopo la fine del trattamento con ifosfamide. Sono stati registrati casi di necrosi tubulare acuta, insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica secondaria al trattamento con ifosfamide; è stato anche documentato un caso di nefrotossicità con esito letale.
Il rischio di manifestazioni cliniche di nefrotossicità aumenta, ad esempio, con alte dosi cumulative di ifosfamide; alterazioni renali preesistenti; trattamento precedente o concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici; giovane età dei bambini (soprattutto sotto i 5 anni); riduzione della riserva di nefroni sia in pazienti con tumori renali che in pazienti sottoposti a radioterapia renale o a nefrectomia unilaterale.
I rischi e i benefici attesi dal trattamento con ifosfamide devono essere attentamente valutati prima di decidere sull'uso di ifosfamide in pazienti con alterazioni renali preesistenti o con ridotta riserva di nefroni.
Effetti uroteliali
L'uso di ifosfamide è associato allo sviluppo di effetti urotossici, che possono essere ridotti mediante l'uso profilattico di mesna.
Le manifestazioni di urotossicità in seguito all'uso di ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini, includono cistite emorragica (inclusi casi gravi con ulcere e necrosi), ematuria che può essere grave, segni di irritazione uroteliale (ad esempio minzione dolorosa, sensazione di svuotamento incompleto della vescica, minzione frequente, nicturia, incontinenza urinaria), nonché sviluppo di fibrosi della vescica, riduzione della capacità della vescica, sviluppo di teleangectasie, ematuria ricorrente e segni di irritazione cronica della vescica.
Sono stati registrati casi di pielite e ureterite in seguito all'uso di ciclofosfamide.
Sono stati segnalati casi di cistite emorragica che richiedono trasfusioni di sangue in seguito all'uso di ifosfamide. Con l'uso di ciclofosfamide sono stati segnalati casi di tossicità uroteliale con esito letale, nonché necessità di cistectomia a causa di sviluppo di fibrosi, emorragie o neoplasie maligne secondarie.
L'esperienza con ciclofosfamide ha mostrato che l'ematuria di solito scompare entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento, ma può persistere.
Il rischio di sviluppare cistite emorragica dipende dalla dose del medicinale e aumenta con l'uso di singole dosi elevate rispetto alla somministrazione frazionata.
Sono stati segnalati casi di cistite emorragica dopo somministrazione di una singola dose di ifosfamide.
Se si verifica cistite con ematuria microscopica o macroscopica durante il trattamento con Ifosfamide, il trattamento deve essere interrotto fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente.
Prima dell'inizio del trattamento è necessario escludere o correggere eventuali ostruzioni delle vie urinarie (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Per accelerare la diuresi e ridurre il rischio di tossicità del medicinale sulle vie urinarie, durante o immediatamente dopo la somministrazione del medicinale deve essere assunta una quantità adeguata di liquidi (per via orale o per infusione).
Per prevenire la cistite emorragica, l'ifosfamide deve essere somministrato in associazione con mesna.
L'ifosfamide deve essere usato con cautela in tutti i pazienti con infezioni attive delle vie urinarie.
La radioterapia precedente o concomitante per il trattamento di malattie della vescica o il trattamento con busulfano possono aumentare il rischio di sviluppare cistite emorragica.
Genotossicità
L'ifosfamide ha effetti genotossici e mutageni sulle cellule sessuali maschili e femminili. Pertanto, si raccomanda a donne e uomini di evitare il concepimento durante il trattamento con ifosfamide. Se durante il trattamento si verifica una gravidanza, la donna deve sottoporsi a un esame genetico. La durata della contraccezione dopo il completamento del ciclo di chemioterapia deve essere determinata in base alla prognosi della malattia di base e al desiderio di avere figli. Deve essere effettuato anche un esame genetico.
Ai maschi si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Prima del trattamento con Ifosfamide, gli uomini devono essere informati sulla possibilità di criopreservazione dello sperma.
I dati ottenuti da studi sugli animali con ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini, mostrano che l'effetto del farmaco sugli ovociti durante lo sviluppo follicolare può portare a una riduzione della frequenza di impianto e di gravidanze vitali e a un aumento del rischio di malformazioni. Questo effetto deve essere considerato in caso di concepimento previsto o gravidanza dopo l'interruzione del trattamento con ifosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell'uomo non è nota, ma può durare più di 12 mesi.
Effetto sulla fertilità
L'ifosfamide influenza oogenesi e spermatogenesi. Sono stati segnalati casi di amenorrea, azoospermia e sterilità in entrambi i sessi.
Lo sviluppo di sterilità è probabilmente dipendente dalla dose di ifosfamide, dalla durata del trattamento e dallo stato della funzionalità delle ghiandole sessuali durante il trattamento. In alcuni pazienti la sterilità può essere irreversibile.
Pazienti di sesso femminile
In pazienti di sesso femminile trattate con ifosfamide sono stati segnalati casi di amenorrea. Inoltre, con l'uso di ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini, sono stati segnalati casi di oligomenorrea.
Il rischio di amenorrea prolungata indotta da chemioterapia aumenta con l'età avanzata delle donne.
In ragazze trattate con ifosfamide in età prepuberale, possono svilupparsi normalmente i caratteri sessuali secondari con mantenimento del ciclo mestruale regolare.
In ragazze trattate con ifosfamide in età prepuberale, successivamente può ripristinarsi la capacità di concepire.
Le ragazze con funzione ovarica preservata dopo il completamento del trattamento hanno un rischio aumentato di menopausa precoce.
Pazienti di sesso maschile
Negli uomini sottoposti a trattamento con ifosfamide può svilupparsi oligospermia o azoospermia.
La funzione sessuale e il desiderio sessuale in questi pazienti di solito non sono alterati.
In ragazzi trattati con ifosfamide in età prepuberale, possono svilupparsi normalmente i caratteri sessuali secondari, ma possono verificarsi oligospermia o azoospermia.
Può verificarsi un certo grado di atrofia testicolare.
In alcuni pazienti l'azoospermia può essere reversibile, ma il recupero della funzione di spermatogenesi può richiedere diversi anni dopo l'interruzione del trattamento.
Tossicità polmonare
Durante il trattamento con ifosfamide sono stati registrati casi di polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono state segnalate anche altre forme di tossicità polmonare. Sono stati registrati casi di tossicità polmonare che hanno portato a insufficienza respiratoria e anche a esiti letali.
Neoplasie maligne secondarie
Come in tutti gli altri casi di terapia citotossica, il trattamento con ifosfamide comporta un rischio di sviluppo di neoplasie secondarie e dei loro precursori come complicanze a lungo termine.
Il rischio di alterazioni mielodisplastiche con progressione di alcune di esse a leucemie acute aumenta. Altre neoplasie maligne segnalate dopo l'uso di ifosfamide o schemi di trattamento con ifosfamide includono linfoma, cancro della tiroide e sarcomi.
Le neoplasie maligne secondarie possono svilupparsi diversi anni dopo l'interruzione della chemioterapia.
Sono stati segnalati casi di sviluppo di neoplasie maligne anche dopo esposizione in utero a ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini.
Malattia veno-occlusiva epatica
Durante l'uso di chemioterapia che includeva ifosfamide sono stati segnalati casi di malattia veno-occlusiva epatica; questa malattia è anche una complicanza nota associata all'uso di ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini.
Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, sensibilità crociata
Sono stati registrati casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi in seguito all'uso di ifosfamide.
Sono state segnalate segnalazioni di sensibilità crociata tra agenti citotossici del gruppo degli ossafosforini.
Alterazioni della guarigione delle ferite
L'ifosfamide può influenzare la normale guarigione delle ferite.
Alopecia
L'alopecia è un fenomeno molto comune, dose-dipendente, che si verifica in seguito all'uso di ifosfamide.
L'alopecia indotta da chemioterapia può progredire fino alla calvizie.
I capelli possono ricrescere, anche se potrebbero differire per consistenza o colore.
Nausea e vomito
L'uso di ifosfamide può causare nausea e vomito.
Per prevenire e ridurre l'intensità di nausea e vomito, è necessario considerare le istruzioni attuali sull'uso di farmaci antiemetici.
L'assunzione di alcol può aumentare l'intensità di nausea e vomito indotti da chemioterapia.
Stomatite
L'uso di ifosfamide può causare lo sviluppo di stomatite (infiammazione della mucosa orale).
Per prevenire e ridurre le manifestazioni di stomatite, è necessario considerare le istruzioni attuali.
Sommministrazione paravenosa del medicinale
L'azione citotossica dell'ifosfamide si verifica dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Pertanto, il rischio di danno tissutale in seguito a somministrazione paravenosa accidentale del medicinale è basso.
In caso di somministrazione paravenosa accidentale di ifosfamide, l'infusione deve essere immediatamente interrotta, il farmaco extravasato deve essere aspirato con un ago nel sito interessato; devono essere adottate anche altre misure se necessario.
Uso del medicinale in pazienti con alterazioni della funzionalità renale
In pazienti con alterazioni della funzionalità renale, specialmente in quelli con alterazione renale grave, la riduzione dell'escrezione renale può portare ad aumenti dei livelli plasmatici di ifosfamide e dei suoi metaboliti, e quindi ad un aumento della tossicità (in particolare neurotossicità, nefrotossicità, ematotossicità), e ciò deve essere considerato nella determinazione del regime di dosaggio per tali pazienti.
Uso del medicinale in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica
Alterazioni della funzionalità epatica, specialmente di grado grave, possono essere associate a una ridotta attivazione dell'ifosfamide. Ciò può ridurre l'efficacia del trattamento con ifosfamide.
La presenza di alterazioni della funzionalità epatica nel paziente deve essere considerata nella scelta della dose del medicinale e nell'interpretazione della risposta alla dose scelta.
Prima dell'inizio del trattamento devono essere esclusi o corretti ostruzioni del deflusso nelle vie urinarie, cistite, infezioni ed eventuali squilibri elettrolitici.
Come per tutti i farmaci citotossici, Ifosfamide deve essere generalmente usato con cautela in pazienti debilitati o anziani, nonché in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia.
Particolare cautela è indicata anche in pazienti con difese immunitarie compromesse, ad esempio in caso di diabete mellito o alterazioni croniche epatiche o renali.
Lo stato di pazienti con metastasi cerebrali, sintomi cerebrali e/o alterazioni della funzionalità renale deve essere controllato regolarmente.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.
Gravidanza
È stato dimostrato che l'uso di ifosfamide durante l'organogenesi provoca effetti fetotossici nei topi, nei ratti e nei conigli e, quindi, può causare danni al feto se usato in donne in gravidanza.
I dati sull'uso di ifosfamide durante la gravidanza sono molto limitati. Sono stati registrati casi di ritardo della crescita fetale e anemia nei neonati dopo l'uso di schemi di chemioterapia contenenti ifosfamide durante la gravidanza. Sono stati registrati diversi difetti congeniti dopo l'uso del farmaco durante il I trimestre di gravidanza. I dati ottenuti da studi sugli animali con ciclofosfamide, un altro agente citotossico del gruppo degli ossafosforini, suggeriscono che il rischio aumentato di aborto spontaneo e malformazioni può persistere dopo l'interruzione del farmaco finché esistono ovociti/follicoli esposti al farmaco durante qualsiasi fase della loro maturazione.
Inoltre, l'effetto di ciclofosfamide, come segnalato, ha portato a aborti spontanei, malformazioni (dopo esposizione durante il I trimestre di gravidanza) ed effetti nei neonati come leucopenia, pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo e gastroenterite.
Alla luce dei risultati degli studi sugli animali, delle segnalazioni di casi nell'uomo e dei dati sul meccanismo d'azione della sostanza, l'uso di ifosfamide durante la gravidanza, specialmente durante il I trimestre, non è raccomandato.
In ogni singolo caso, i benefici del trattamento devono essere bilanciati con i possibili rischi per il feto.
È obbligatoria la consulenza medica riguardo all'interruzione della gravidanza in caso di indicazioni vitali per il trattamento della paziente durante il I trimestre di gravidanza.
Dopo il I trimestre di gravidanza, se la chemioterapia non può essere rimandata e il bambino è desiderato, è necessario fornire tutte le informazioni sul rischio basso, ma non escluso, di sviluppare malformazioni congenite nel bambino.
Se ifosfamide viene usato durante la gravidanza o se una donna rimane incinta durante o dopo il trattamento con questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
Allattamento al seno
L'ifosfamide passa nel latte materno e può causare sviluppo di neutropenia, trombocitopenia, riduzione della concentrazione di emoglobina e comparsa di diarrea nei bambini. L'ifosfamide è controindicato durante l'allattamento al seno.
Fertilità
L'ifosfamide influenza oogenesi e spermatogenesi. Ciò può portare all'infertilità in entrambi i sessi. L'uso di ifosfamide può causare amenorrea transitoria o permanente nelle donne e oligospermia o azoospermia nei ragazzi durante il periodo prepuberale.
Gli uomini devono essere informati prima del trattamento con ifosfamide sulla possibilità di criopreservazione dello sperma.
Genotossicità
L'ifosfamide ha effetti genotossici e mutageni sulle cellule sessuali maschili e femminili. Pertanto, si raccomanda a donne e uomini di evitare il concepimento durante il trattamento con ifosfamide.
Ai maschi si raccomanda di evitare il concepimento per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Donne e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ifosfamide e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
L'ifosfamide può influire negativamente sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari sia a causa di encefalopatia che di nausea e vomito, specialmente in caso di uso concomitante di medicinali che agiscono sul SNC o assunzione di alcol.
Modalità e dosaggio
Ifosfamide deve essere somministrato esclusivamente da un medico oncologo esperto nell'uso di questo farmaco. La dose deve essere adattata individualmente.
La dose, la durata del trattamento e gli intervalli tra i cicli dipendono dalle indicazioni terapeutiche, dal regime di trattamento combinato e dalle esigenze individuali del paziente, tenendo conto dello stato generale di salute, della funzionalità degli organi e dell’emocromo.
Nel caso di associazione con altri farmaci dotati di tossicità simile, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o un allungamento degli intervalli tra i cicli di trattamento.
Laddove indicato, l’uso di farmaci stimolanti l’emopoiesi (fattori stimolanti le colonie e farmaci stimolanti l’eritropoiesi) può essere considerato per ridurre il rischio di complicanze mielosoppressive e/o per facilitare l’aderenza allo schema di dosaggio prescritto. Per informazioni riguardo alle potenziali interazioni tra Ifosfamide e il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), si rimanda alla sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
Al fine di accelerare la diuresi e ridurre il rischio di tossicità uroteliale, durante o immediatamente dopo la somministrazione del farmaco deve essere garantito un adeguato apporto di liquidi (per via orale o per infusione) (si veda la sezione «Precauzioni particolari»).
Per prevenire la cistite emorragica, Ifosfamide deve essere somministrato in associazione con mesna.
Dosi raccomandate
La somministrazione frazionata è la modalità più comune per la monoterapia in pazienti adulti.
Somministrazione frazionata: 1,2–2,4 g/m² di superficie corporea (fino a 60 mg/kg di peso corporeo) al giorno per 5 giorni consecutivi, sotto forma di infusione endovenosa.
La somministrazione deve avvenire mediante infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 2 ore, a seconda del volume da infondere.
Infusione prolungata: 5 g/m² di superficie corporea (=125 mg/kg di peso corporeo), solitamente somministrata come singola dose elevata mediante infusione prolungata di 24 ore.
La dose totale per ciclo non deve superare 8 g/m² di superficie corporea (=200 mg/kg di peso corporeo). Rispetto alla somministrazione frazionata, la somministrazione di Ifosfamide come singola dose elevata può determinare una tossicità ematologica, urologica, nefrologica e del SNC più grave.
La soluzione pronta all’uso di Ifosfamide non deve superare una concentrazione del 4%. Come per tutti i farmaci citostatici, è necessario effettuare un monitoraggio ematico prima di ogni ciclo di chemioterapia e negli intervalli tra i cicli. In base ai risultati degli esami ematici, potrebbe essere necessario aggiustare la dose.
I cicli di trattamento possono essere ripetuti ogni 3–4 settimane. Gli intervalli tra i cicli dipendono dal recupero dell’emocromo e dalla scomparsa di eventuali reazioni avverse o sintomi concomitanti.
È necessario monitorare regolarmente gli esami del sangue, la funzionalità renale, lo stato delle vie urinarie e gli esami delle urine. Può essere indicato l’uso di farmaci antiemetici, tenendo conto di tutti i possibili effetti indesiderati dei farmaci sul SNC quando somministrati in associazione con Ifosfamide. In caso di febbre e/o sviluppo di leucopenia, si devono prescrivere antibiotici e/o agenti antifungini a scopo profilattico. È necessario mantenere un’adeguata diuresi. È importante prestare particolare attenzione all’igiene orale.
Nel caso di trattamento prolungato con Ifosfamide, è necessario mantenere un’adeguata diuresi e monitorare regolarmente la funzionalità renale. Ciò vale in particolare per i bambini. In caso di nefropatia, se il trattamento con Ifosfamide prosegue, può svilupparsi un danno renale irreversibile. È necessario valutare attentamente il rapporto rischi-benefici del trattamento. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a nefrectomia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli precedentemente trattati con farmaci nefrotossici, come il cisplatino. In questi pazienti, la frequenza e l’intensità degli effetti di mielotossicità, nefrotossicità e tossicità cerebrale possono essere aumentate.
A causa del suo effetto alchilante, Ifosfamide è una sostanza mutagenica e potenzialmente cancerogena. Pertanto, è necessario evitare il contatto con la pelle e le mucose.
Raccomandazioni particolari per il dosaggio
Pazienti anziani
La scelta della dose nei pazienti anziani richiede cautela, considerando la maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale, cardiaca e di altri organi, nonché la presenza di malattie concomitanti o terapie farmacologiche aggiuntive. È necessario prestare maggiore attenzione al rischio di tossicità; si deve inoltre valutare la necessità di aggiustare la dose del farmaco.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, specialmente in quelli con insufficienza renale grave, una ridotta escrezione renale può portare a un aumento dei livelli plasmatici di Ifosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può determinare un aumento della tossicità (in particolare neurotossicità, effetti ematotossici ed effetti nefrotossici) e deve essere considerato nella definizione del regime di dosaggio per questi pazienti.
Ifosfamide e i suoi metaboliti sono sottoposti a dialisi. Per i pazienti che richiedono dialisi, si deve considerare l’opportunità di coordinare l’intervallo tra la somministrazione di Ifosfamide e la dialisi.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, specialmente in quelli con insufficienza epatica grave, è possibile una riduzione dell’attività di Ifosfamide. Ciò può influire sull’efficacia del trattamento con Ifosfamide. Bassi livelli sierici di albumina o alterazioni della funzionalità epatica sono considerati fattori di rischio per lo sviluppo di effetti tossici sul SNC. La compromissione della funzionalità epatica può aumentare l’accumulo di un metabolita, il quale si ritiene possa indurre effetti tossici sul SNC. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose e nell’interpretazione della risposta alla dose prescritta.
Raccomandazioni per la riduzione della dose nei pazienti con mielosoppressione
| Quantità di leucociti/l |
Quantità di piastrine/l |
Dosaggio |
| > 4 x 109/l |
> 100 g/l |
100 % della dose pianificata |
| 4 x 109/l – 2,5 x 109/l |
100 g/l – 50 g/l |
50 % della dose pianificata |
| < 2,5 x 109/l |
< 50 g/l |
Trattamento da rimandare fino alla normalizzazione dei valori oppure il medico prende una decisione individuale |
Quando si utilizza in associazione con altri agenti citostatici nell'ambito di una chemioterapia combinata, lo schema posologico del farmaco deve essere adattato al regime terapeutico specifico. Quando si utilizza in combinazione con altri farmaci mielotossici, lo schema posologico deve essere eventualmente adattato.
Nota. A causa dell'effetto urotossico dell'ifosfamide, il farmaco deve sempre essere somministrato in associazione con mesna. La mesna non influenza altri tipi di tossicità né gli effetti terapeutici dell'ifosfamide. Se durante il trattamento con ifosfamide si verifica cistite accompagnata da ematuria microscopica o macroscopica, il trattamento deve essere sospeso fino al raggiungimento della normalizzazione delle condizioni del paziente.
Preparazione della soluzione per infusione
Nella preparazione della soluzione di Ifosfamide, si devono osservare le norme di sicurezza per la manipolazione di sostanze citostatiche.
Possono verificarsi reazioni cutanee in seguito a contatto accidentale con ifosfamide. Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, durante la manipolazione di flaconi e soluzioni contenenti ifosfamide si devono sempre indossare guanti impermeabili. In caso di contatto della soluzione di ifosfamide con la cute o le membrane mucose, la cute deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone oppure le membrane mucose devono essere sciacquate abbondantemente con acqua.
Per preparare una soluzione pronta all'uso al 4 %, il principio attivo in polvere liofilizzata deve essere ricostituito con 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Agitando energicamente il flacone, la sostanza si scioglie entro ½-1 minuto dall'aggiunta del solvente. Se non si verifica immediatamente una completa solubilizzazione, si raccomanda di lasciare riposare la soluzione per alcuni minuti.
Prima dell'uso, i farmaci destinati alla somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore.
Prima della somministrazione parenterale, la sostanza deve essere completamente solubilizzata.
Per l'infusione endovenosa, la soluzione ricostituita deve essere diluita in soluzione glucosata al 5 %, in soluzione fisiologica allo 0,9 % di NaCl o in soluzione di Ringer. Ad esempio: il volume della soluzione deve essere portato a 250 ml per un'infusione della durata di 30-60 minuti, oppure a 500 ml per un'infusione della durata di 1-2 ore. Per un'infusione prolungata di 24 ore con alte dosi di Ifosfamide, la dose totale (5 g/m²) deve essere diluita in tre litri di soluzione glucosata al 5 % o di soluzione fisiologica allo 0,9 % di NaCl.
Bambini.
Nei bambini e negli adolescenti possono essere utilizzate le stesse dosi raccomandate per gli adulti, secondo gli schemi terapeutici comunemente accettati.
Sovradosaggio.
Non è noto alcun antidoto specifico per l'ifosfamide; pertanto, ogni somministrazione deve essere effettuata con particolare cautela. In caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale (ad esempio con intento suicida) o di intossicazione, è indicata un'emodialisi rapida.
Le conseguenze gravi del sovradosaggio comprendono manifestazioni di tossicità dose-dipendente, quali effetti tossici sul SNC, nefrotossicità, mielosoppressione e infiammazione della mucosa (vedi sezione «Avvertenze speciali»). La gravità e la durata della mielosoppressione dipendono dal grado di sovradosaggio.
I pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva del farmaco devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità. In caso di grave neutropenia, si deve procedere alla profilassi delle infezioni con antibiotici. In caso di trombocitopenia, si deve provvedere alla sostituzione piastrinica in base alle necessità. Una forma grave di cistite emorragica può svilupparsi in assenza o inadeguatezza delle misure profilattiche. Per prevenire o limitare gli stati urotossici è necessaria una protezione urinaria mediante mesna.
Nota. Non vi è rischio di danno tissutale in seguito a somministrazione paravenosa accidentale del farmaco, poiché l'effetto citotossico dell'ifosfamide si manifesta solo dopo la sua attivazione epatica.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati e le frequenze riportati di seguito si basano su dati provenienti da pubblicazioni che descrivono l'esperienza clinica con l'applicazione frazionata di ifosfamide come monoterapia, con una dose totale compresa tra 4 e 12 g/m² per ciclo.
Frequenza dello sviluppo di effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Infezioni e infestazioni: comune – infezioni*; non comune – polmonite; frequenza non nota – sepsi (shock settico)**.
Neoplasie, benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): non comune – tumori secondari, cancro delle vie urinarie, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta***, leucemia linfocitica acuta**; frequenza non nota – linfoma (linfoma non-Hodgkin), sarcoma**, carcinoma renale, cancro della tiroide, progressione di una patologia maligna preesistente*.
Patologie del sangue e del sistema linfatico: molto comune – mielosoppressione****, leucopenia1, neutropenia, trombocitopenia2, anemia3; frequenza non nota – ematotossicità**, agranulocitosi, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica, coagulazione intravasale disseminata, anemia emolitica, anemia del neonato, metemoglobinemia.
Patologie del sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità; molto raro – shock anafilattico; frequenza non nota – angioedema**, reazione anafilattica, immunosoppressione, orticaria.
Disturbi endocrini: raro – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Patologie del metabolismo e della nutrizione: comune – acidosi metabolica, anoressia; raro – iponatriemia, ritenzione idrica; molto raro – ipokaliemia; frequenza non nota – sindrome da lisi tumorale, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperglicemia, polidipsia.
Disturbi psichici: non comune – allucinazioni, psicosi depressiva, disorientamento, agitazione, confusione mentale; frequenza non nota – attacco di panico, catatonia, mania, paranoia, delirio, bradifrenia, mutismo, alterazioni dello stato psichico, ecolalia, logorrea, perseverazione, amnesia.
Patologie del sistema nervoso: molto comune – effetti tossici sul sistema nervoso centrale, encefalopatia, letargia; non comune – sonnolenza, disturbi della memoria, capogiri, neuropatia periferica; raro – sindrome cerebellare, convulsioni**; molto raro – coma, polineuropatia; frequenza non nota – neurotossicità3,4 (disartria, stato epilettico, sindrome reversibile della leucoencefalopatia posteriore, leucoencefalopatia, disturbi extrapiramidali, asterixis, aprassia, disestesia, ipoestesia, parestesia, nevralgia, disturbo della deambulazione, incontinenza anale).
Patologie dell'occhio: raro – disturbi visivi; frequenza non nota – visione offuscata, congiuntivite, irritazione oculare.
Patologie dell'orecchio e del labirinto: frequenza non nota – sordità, perdita dell'udito, vertigine, acufene.
Patologie cardiache: non comune – cardiotoxicità6 (aritmia ventricolare, extrasistole ventricolare, aritmia sopraventricolare, extrasistole sopraventricolare, insufficienza cardiaca**); frequenza non nota – aritmia (fibrillazione ventricolare**, tachicardia ventricolare**, fibrillazione atriale, flutter atriale, extrasistole atriale precoce), bradicardia, arresto cardiaco**, infarto miocardico, shock cardiogenico**, blocco del ramo sinistro del fascio di His, blocco del ramo destro del fascio di His, versamento pericardico, emorragia nel miocardio, angina pectoris, insufficienza ventricolare sinistra, cardiomiopatia**, cardiomiopatia congestizia, miocardite**, pericardite, depressione miocardica, palpitazioni, riduzione della frazione di eiezione**, alterazioni dell'elettrocardiogramma (segmento ST, segmento T, complesso QRS).
Patologie vascolari: non comune – ipotensione arteriosa7, rischio di emorragia; molto raro – flebite10; frequenza non nota – embolia polmonare, trombosi venosa profonda, sindrome da fuoriuscita capillare, vasculite, ipertensione arteriosa, ipotensione, vampate di calore.
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: molto raro – pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare interstiziale** (che si manifesta come fibrosi polmonare), edema polmonare**; frequenza non nota – arresto respiratorio**, sindrome respiratorio acuto**, ipertensione polmonare**, alveolite allergica, pneumonite**, versamento pleurico, broncospasmo, dispnea, ipossia, tosse, insufficienza respiratoria.
Patologie gastrointestinali: molto comune – nausea, vomito; non comune – diarrea, stomatite, costipazione; molto raro – pancreatite; frequenza non nota – tifoite, colite, enterocolite, ostruzione intestinale, emorragia gastrointestinale, ulcerazione delle mucose, dolore addominale, ipersalivazione.
Patologie epatobiliari: non comune – alterazioni della funzionalità epatica, epatotossicità8; frequenza non nota – epatotossicità**, epatite fulminante**, malattia epatica da occlusione vascolare, trombosi della vena porta, epatite citolitica, colestasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia; raro – eruzioni papulari, dermatite; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, dermatite nella zona irradiata, necrosi della cute, edema facciale, petecchie, eruzioni cutanee, eruzioni macolari, prurito, eritema, iperpigmentazione della pelle, iperidrosi, alterazioni delle unghie.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto raro – rachitismo, osteomalacia; frequenza non nota – rabdomiolisi, ritardo della crescita, mialgia, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie: molto comune – ematuria, microematuria, macroematuria, cistite emorragica, disfunzione renale10, alterazioni della struttura renale; comune – nefropatia, disfunzione tubulare; non comune – incontinenza urinaria; raro – disfunzione glomerulare, acidosi tubulare, proteinuria; molto raro – sindrome di Fanconi; frequenza non nota – insufficienza renale acuta**, insufficienza renale cronica**, nefrite tubulo-interstiziale, diabete insipido neurogeno, fosfaturia, aminoaciduria, poliuria, enuresi, sensazione di svuotamento incompleto della vescica.
Gravidanza, periodo post-partum e stato perinatale: comune – alterazione della spermatogenesi; non comune – insufficienza ovarica, amenorrea, riduzione del livello di estrogeni nel sangue; raro – azoospermia, oligospermia; frequenza non nota – sterilità, menopausa precoce, alterazione della funzione ovarica, aumento del livello di gonadotropina nel sangue.
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie: raro – iperaminoaciduria; frequenza non nota – ritardo della crescita fetale.
Malformazioni congenite, familiari e genetica: molto raro – iperreattività alla radiazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto comune – febbre; comune – febbre neutropenica, debolezza; non comune – affaticamento; frequenza non nota – malessere, insufficienza multiorgano**, peggioramento delle condizioni generali, reazioni nel sito di somministrazione*****, dolore toracico, edema, infiammazione delle mucose, dolore, aumento della temperatura corporea, brividi.
* Include anche la riattivazione di infezioni latenti, tra cui epatite virale, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, leucoencefalopatia multifocale progressiva e altre infezioni virali e fungine.
** Inclusi casi con esito fatale.
*** Include leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta, leucemia linfocitica acuta.
**** La mielosoppressione si manifesta come insufficienza del midollo osseo.
***** Include edema, infiammazione, dolore, eritema, sensibilità dolorosa, prurito.
1 I termini relativi agli effetti indesiderati registrati per la leucopenia: neutropenia, granulocitopenia, linfopenia e pancitopenia. Per la febbre neutropenica, vedere sotto.
2 La trombocitopenia può complicarsi con emorragia. Sono stati segnalati casi di emorragia con esito fatale.
3 Include casi registrati come anemia e riduzione dei livelli di emoglobina/ematocrito.
4 Sono stati segnalati casi di encefalopatia con coma ed esito fatale.
5 Gli effetti tossici sul sistema nervoso centrale, come riportato, si manifestano con sintomi quali: comportamento anomalo, labilità affettiva, aggressività, agitazione, ansia, afasia, astenia, atassia, sindrome cerebellare, insufficienza cerebrale, alterazione cognitiva, coma, confusione mentale, disfunzione dei nervi cranici, depressione dello stato di coscienza, depressione, disorientamento, capogiri, deviazione degli elettroencefalogrammi dalla norma, encefalopatia, appiattimento emotivo, allucinazioni, cefalea, alterazione dell'immaginazione, letargia, peggioramento della memoria, alterazione dell'umore, disfunzione motoria, spasmi muscolari, mioclono, perdita progressiva dei riflessi del tronco encefalico, reazione psicotica, preoccupazione, sonnolenza, tremore, incontinenza urinaria.
6 Sono stati segnalati casi di cardiotoxicità manifestatisi come insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, edema polmonare. Sono stati segnalati casi con esito fatale.
7 Sono stati segnalati casi di ipotensione che hanno portato a shock ed esito fatale.
8 Sono stati segnalati casi di epatotossicità manifestatisi come aumento dell'attività degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi sierica, aspartato aminotransferasi sierica, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi e lattato deidrogenasi, aumento dei livelli di bilirubina, ittero, sindrome epatorenale.
9 La frequenza dei casi di cistite emorragica è stata valutata sulla base della frequenza dei casi di ematuria. I sintomi indicati per la cistite emorragica includevano disuria e polakiuria.
10 Alterazioni della funzione renale, come riportato, si manifestano come insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta, insufficienza renale irreversibile; sono stati registrati casi con esito fatale), aumento della creatininemia sierica, aumento dell'azotemia, riduzione del clearance della creatinina, acidosi metabolica, anuria, oliguria, glucosuria, iponatriemia, uremia, aumento del clearance della creatinina. Alterazioni strutturali renali, come riportato, si manifestano come necrosi tubulare acuta, danno al parenchima renale, enzimuria, cilindruria, proteinuria.
11 Include casi registrati come flebite e infiammazione delle pareti venose.
12 La frequenza della febbre neutropenica include casi registrati come febbre granulocitopenica.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
Attualmente sconosciuta. Soluzioni contenenti alcol benzilico possono ridurre la stabilità dell'ifosfamide.
Confezione.
1 g di liofilizzato in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Venus Remedies Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.