Ifosfamid

INSTRUKCJA dot. stosowania leku IFOSFAMID (IFOSFAMIDE)

Skład:

substancja czynna: ifosfamid;

1 fiolka zawiera 1 g ifosfamidu.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała masa liofilizowana.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące, analogi gazu musztardowego. Kod ATC L01A A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ifosfamid – substancja cytotoksyczna z grupy oksazafosforyn. Chemicznie jest spokrewniony z iperytem azotowym i stanowi syntetyczny analog cyklofosfamidu.

Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i aktywowany in vivo, głównie w wątrobie, dzięki enzymom mikrosomalnym, przekształcając się w 4-hydroksyifosfamid, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem aldoifosfamidem. Aldoifosfamid ulega samorzutnej degradacji do akroleiny i alkilującego metabolitu izoifosfamidu-lostu. Akroleina powoduje efekt urotoksyczny ifosfamidu. Alternatywną drogą metabolizmu jest utlenianie i dealkilacja bocznych łańcuchów chloroetylu.

Działanie cytotoksyczne ifosfamidu jest wynikiem oddziaływania jego alkilujących metabolitów na DNA. Głównym celem ataku są mostki fosfodiesterowe DNA. W wyniku alkyloowania dochodzi do pęknięć i powstawania wiązań poprzecznych nici DNA.

W cyklu komórkowym przechodzenie przez fazę G2 jest opóźnione. Działanie cytotoksyczne nie jest charakterystyczne dla określonej fazy cyklu komórkowego, jednak jest charakterystyczne dla cyklu komórkowego.

Nie można wykluczyć oporności krzyżowej, głównie wobec strukturalnie spokrewnionych substancji cytotoksycznych, takich jak cyklofosfamid, a także innych substancji alkilujących. Z drugiej strony wiadomo, że nowotwory, które mogą być oporne na cyklofosfamid lub nawracać po leczeniu cyklofosfamidem, często odpowiadają na leczenie ifosfamidem.

Farmakokinetyka.

Istnieje zależność liniowa między stężeniem ifosfamidu w osoczu a podaną dawką. Wiązanie z białkami osocza jest niskie. Objętość dystrybucji odpowiada w przybliżeniu objętości wody całego organizmu. Po podaniu dożylnym ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach już po kilku minutach.

Ifosfamid może przenikać barierę krew-mózg w postaci niezmienionej; co do aktywnych metabolitów, kwestia ta nadal jest przedmiotem dyskusji. Nie ma potwierdzonych danych dotyczących przechodzenia ifosfamidu przez łożysko ani jego wydzielania w mleku matki. Ze względu na potwierdzoną w badaniach na zwierzętach teratogenność ifosfamidu oraz jego strukturalną podobieństwo do cyklofosfamidu, należy oczekiwać, że ifosfamid również przechodzi przez łożysko i wydzielany jest w mleku matki.

Okres półtrwania ifosfamidu oraz jego metabolitu 4-hydroksy w osoczu wynosi od 4 do 7 godzin.

Ifosfamid i jego metabolity wydzielane są głównie z moczem. Po podaniu dawki frakcjonowanej 1,6–2,4 g/m² powierzchni ciała/dobę przez trzy kolejne dni – 57 %, a po podaniu wysokiej dawki jednorazowej 3,8–5 g/m² powierzchni ciała – 80 % podanej dawki wydzielane jest w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu w ciągu 72 godzin. Ilość nieprzemienionego ifosfamidu wydalonego z moczem osiąga odpowiednio 15 % i 53 %.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nowotwory jąder

W ramach kombinowanej chemioterapii u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami II–IV stopnia wg klasyfikacji TNM (Międzynarodowej Klasyfikacji Złośliwych Nowotworów) (seminoma i niemieseminoma), słabo odpowiadającymi lub w ogóle nie odpowiadającymi na pierwotną chemioterapię.

Rak szyjki macicy

Palliatywne leczenie kombinowaną chemioterapią cisplatyna/ifosfamid (bez dodatkowych leków połączonych) raka szyjki macicy stopnia IV B wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Położnictwa i Ginekologii (FIGO) (gdy niemożliwe jest przeprowadzenie leczenia radykalnego drogą chirurgiczną lub radioterapię), jako alternatywa dla palliatywnej terapii promieniowaniem.

Rak piersi

Jako terapia paliatywna u zaawansowanych, opornych lub nawracających nowotworów piersi.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Jako monoterapia lub w ramach kombinowanej chemioterapii u pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami.

Drobnokomórkowy rak płuca

W ramach kombinowanej chemioterapii.

Złośliwe nowotwory miękkich tkanek (w tym osteosarcoma i rhabdomyosarcoma)

Jako monoterapia lub w ramach kombinowanej chemioterapii rhabdomyosarcomy lub osteosarcomy w przypadku braku skuteczności standardowego leczenia. Jako monoterapia lub w ramach kombinowanej chemioterapii innych nowotworów miękkich tkanek w przypadku braku skuteczności leczenia chirurgicznego i radioterapii.

Sarkoma Ewinga

W ramach kombinowanej chemioterapii w przypadku braku skuteczności pierwotnej terapii cytotoksycznej.

Chłoniaki nieziarnicze

W ramach kombinowanej chemioterapii u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi o wysokim stopniu złośliwości, słabo odpowiadającymi lub w ogóle nie odpowiadającymi na pierwotne leczenie. W ramach kombinowanego leczenia u pacjentów z nawrotami guza.

Choroba Hodgkina

Do leczenia pacjentów z chorobą Hodgkina, przede wszystkim z postępującym przebiegiem lub na początku nawrotu (czas pełnej remisji krótszy niż 1 rok), po niepowodzeniu pierwotnej chemioterapii lub radiochemioterapii w ramach ustalonych schematów kombinowanej chemioterapii, takich jak protokół MINE.

Przeciwwskazania.

Ifosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na ifosfamid lub którykolwiek z jego metabolitów oraz innych składników leku;

• z ciężkim zaburzeniem funkcji szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej poddawani byli leczeniu lekami cytotoksycznymi i/lub radioterapii);

• z zapalenieniem pęcherza moczowego (cystytem);

• z zaburzeniem funkcji nerek i/lub obturacją dróg moczowych;

• z ostrymi infekcjami;

• w okresie ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Planowane współistniejące lub kolejne stosowanie innych leków lub metod leczenia, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilenie efektów toksycznych (z powodu interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych), wymaga starannego indywidualnego oszacowania oczekiwanej korzyści i ryzyka.

Stan pacjentów otrzymujących takie kombinacje należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności w celu zapewnienia szybkiego interwencjonowania.

Stan pacjentów otrzymujących leczenie ifosfamidem oraz leki obniżające jego aktywację należy monitorować pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i konieczności korekty dawki leku.

Należy wziąć pod uwagę nasilenie mielotoksyczności wynikające z interakcji z innymi lekami cytotoksycznymi lub radioterapią, np. z allopurynolem lub hydrochlorotiazydem.

Ze względu na immunosupresyjny efekt ifosfamidu należy spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienia. W przypadku podania szczepionek żywych mogą rozwijać się infekcje wywołane szczepionką.

Pochodne kumaryny: zwiększony INR (zwiększone poziomy międzynarodowego znormalizowanego stosunku) zgłaszano u pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę. Jednoczesne podawanie ifosfamidu z warfaryną może nasilić działanie przeciwkrzepliwe tego ostatniego i w ten sposób zwiększyć ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, takich jak cisplatyna, aminoglikozydy, acyklowir, karboplatyna lub amfoterycyna B, może nasilić nefrotoksyczny efekt ifosfamidu.

Skumulowany wpływ na OUN może być obserwowany, jeśli ifosfamid stosuje się jednocześnie, np. z lekami przeciwwymiotnymi, neuroleptykami, lekami uspokajającymi, środki nasennie, narkotykami, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi lub lekami przeciwhistaminowymi. Wymienione wyżej leki należy stosować z szczególną ostrożnością w przypadku encefalopatii wywołanej ifosfamidem, a jeśli to możliwe, całkowicie je odstawić.

Leczenie ifosfamidem może nasilić hipoglikemiczne działanie leków sulfonylomocznikowych.

W przypadku przeprowadzania wcześniejszego lub współistniejącego leczenia należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększonego powstawania metabolitów odpowiedzialnych za rozwój cytotoksyczności i innych rodzajów toksyczności (w zależności od indukowanych enzymów).

Inhibitory CYP 3A4: zmniejszenie aktywacji i metabolizmu ifosfamidu może wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Inhibicja CYP 3A4 może również prowadzić do zwiększonego powstawania metabolitu ifosfamidu związanego z rozwojem neurotoksyczności i nefrotoksyczności. Inhibitory CYP 3A4 obejmują fluconazol, itrakonazol, ketokonazol, sorafenib.

Induktory wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych człowieka (np. enzymów cytochromu P450). Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększonego powstawania metabolitów odpowiedzialnych za rozwój cytotoksyczności i innych rodzajów toksyczności (w zależności od indukowanych enzymów), w przypadku przeprowadzania wcześniejszego lub współistniejącego leczenia takimi lekami jak karbamazepina, kortykosteroidy, preparaty z dziurawca, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna.

Potencjacja hematotoksyczności i/lub immunosupresji może być wynikiem jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE, ponieważ mogą one wywołać rozwój leukopenii i agranulocytozy; z karboplatyną, co może prowadzić do zwiększenia nefrotoksyczności; z cisplatyną – cisplatyna wywołana utrata słuchu może się nasilić podczas współistniejącej terapii ifosfamidem; z natalizumabem.

Zwiększenie kardiotoksyczności może być wynikiem jednoczesnego działania ifosfamidu i, na przykład, antybiotyków antracyklinowych, napromieniania obszaru serca.

Zwiększenie toksyczności płuc może być wynikiem wspólnej akcji ifosfamidu i, na przykład, amiodaronu, G-CSF, GM-CSF (czynnika stymulującego kolonie granulocytów, czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów).

Zwiększony ryzyko rozwoju cystyty hemoragicznej może być wynikiem wspólnej akcji ifosfamidu i, na przykład, busulfanu, napromieniania pęcherza moczowego.

Zwiększony efekt terapeutyczny i toksyczność w przypadku współistniejącego stosowania chloropromazyny, trijodotyroniny lub inhibitorów aldehydodehydrogenazy, takich jak disulfiram (Antabus).

Potencjacja mięśniowo-rozładowującego wpływu sukcesynylcholiny.

Alkohol: u niektórych pacjentów alkohol może nasilić nasilenie ifosfamid wywołanej nudności i wymiotów.

Doksetaksel: zgłaszano zwiększenie częstości występowania toksyczności przewodu pokarmowego, gdy ifosfamid stosowano przed wlewnym podaniem doksetakselu.

Tamoksyfen: jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Irinotekan: obniżenie poziomu aktywnego metabolitu irynotekanu.

Ifosfamid może nasilić objawy reakcji skórnych podczas radioterapii.

Grejfruty zawierają substancję, która może zmniejszyć aktywację ifosfamidu i tym samym jego skuteczność. Z tego powodu pacjentom otrzymującym leczenie ifosfamidem należy unikać spożycia grejfrutów lub soku grejpfrutowego.

Szczególności stosowania.

U niektórych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia działania toksycznego ifosfamidu i jego skutków, opisane w niniejszym i innych rozdziałach, mogą być porównywalne do przeciwwskazań. W takich sytuacjach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i oczekiwanych korzyści z zastosowania leku. W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji, w zależności od ich nasilenia, może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania lub przerwania leczenia.

Zaprzestanie szpiku kostnego, immunosupresja, infekcje

Leczenie ifosfamidem może prowadzić do zahamowania szpiku kostnego i znacznego przygnębienia reakcji immunologicznych, co może spowodować rozwój ciężkich chorób zakaźnych. Zgłaszano przypadki śmiertelne związane z rozwojem zahamowania szpiku kostnego w wyniku stosowania ifosfamidu.

Zahamowanie szpiku kostnego wywołane stosowaniem ifosfamidu może prowadzić do rozwoju leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (związanej z zwiększonym ryzykiem krwotok) oraz anemii.

Stosowanie ifosfamidu zazwyczaj wiąże się z dalszym obniżeniem liczby leukocytów. Maksymalne obniżenie liczby leukocytów występuje zazwyczaj około drugiego tygodnia stosowania leku. Następnie liczba leukocytów ponownie wzrasta.

Szczególnie należy spodziewać się ciężkiego zahamowania szpiku kostnego u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie i/lub otrzymują współistniejącą chemioterapię/leki hematotoksyczne i/lub radioterapię. Jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych może nasilić immunosupresję wywołaną przez ifosfamid (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko rozwoju zahamowania szpiku kostnego zależy od dawki leku i wzrasta w przypadku podania jednej wysokiej dawki w porównaniu z podawaniem frakcjonowanym.

Ryzyko rozwoju zahamowania szpiku kostnego wzrasta u pacjentów z obniżoną funkcją nerek.

Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju poważnych, czasem śmiertelnych infekcji. Zgłaszano również przypadki sepsy i septycznego wstrząsu.

Infekcje, o których zgłaszano w związku ze stosowaniem ifosfamidu, obejmują zapalenia płuc, a także inne infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze.

Może dochodzić do reaktywacji infekcji utajonych. U pacjentów leczonych ifosfamidem zgłaszano reaktywację różnych wirusowych infekcji. Choroby zakaźne należy leczyć odpowiednimi metodami.

W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazane (według uznania lekarza przepisującego leczenie) przeprowadzenie profilaktyki antymikrobiologicznej.

W przypadku wystąpienia gorączki neutropenijnej należy podać antybiotyki i/lub leki przeciwgrzybicze.

Zaleca się staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Liczbę leukocytów, płytek krwi i poziom hemoglobiny należy oznaczać przed każdym podaniem leku oraz w określonych odstępach czasu po jego podaniu.

Ifosfamid należy stosować ostrożnie wszystkim pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji szpiku kostnego, ciężką immunosupresją i w przypadku obecności infekcji.

Encefalopatia i toksyczny wpływ na OUN

Stosowanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne efekty neurotoksyczne.

Toksyczny wpływ na OUN wywołany przez ifosfamid może objawiać się w ciągu kilku godzin lub dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48–72 godzin po odstawieniu ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy czas. Czasem odzyskanie jest niepełne. Zgłaszano śmiertelne skutki toksycznego wpływu na OUN. W przypadku wystąpienia neurotoksyczności należy przerwać stosowanie ifosfamidu.

Objawy neurotoksyczności mogą obejmować: dezorientację, senność, śpiączkę, halucynacje, nieostre widzenie, zachowanie psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki.

Toksyczny wpływ na OUN jest prawdopodobnie zależny od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii wywołanej ifosfamidem obejmują hipalbuminemię, zaburzenia funkcji nerek, obniżoną sprawność fizyczną, choroby narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, rozległe choroby jamy brzusznej) oraz poprzednie lub współistniejące leczenie nefrotoksyczne, w szczególności cisplatyną.

W przypadku ryzyka toksycznego wpływu leku na OUN i innych efektów neurotoksycznych konieczny jest staranny monitoring stanu pacjenta.

Z uwagi na potencjalne ryzyko dodatkowych efektów leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, środki uspokajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) oraz inne substancje działające na OUN (takie jak alkohol) należy stosować z szczególną ostrożnością lub, jeśli to konieczne, przerwać ich stosowanie w przypadku rozwoju encefalopatii wywołanej ifosfamidem.

Pacjenci otrzymujący leczenie ifosfamidem powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia objawów encefalopatii, szczególnie jeśli mają zwiększone ryzyko rozwoju encefalopatii.

Do leczenia i profilaktyki encefalopatii wywołanej ifosfamidem można zastosować błękit metylenowy.

Toksykologia sercowa, stosowanie leku u pacjentów z chorobami serca

Objawy kardiotoxyczności, o których zgłaszano podczas leczenia ifosfamidem, obejmują nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu, w tym tachykardię przedsionkową/nadkomorową, migotanie przedsionków, tachykardię komorową bez tętna; obniżenie napięcia odcinka QRS oraz zmiany odcinka ST lub fali T; toksyczną kardiomiopatię prowadzącą do niewydolności serca z zastoje i hipotensji tętniczej; wylewowe zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia włókniste i fibrozę epikardium.

Zgłaszano przypadki kardiotoxyczności związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej śmiercią.

Ryzyko rozwoju efektów kardiotoxycznych zależy od dawki leku. Jest ono zwiększone u pacjentów, którzy otrzymywali poprzednie lub współistniejące leczenie innymi lekami kardiotoxycznymi lub radioterapią w okolicy serca, a także u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju kardiotoxyczności i u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca.

Toksykologia nerek i nabłonka dróg moczowych

Ifosfamid wywiera działanie nefrotoksyczne i urotoksyczne.

Funkcję kłębuszkową i kanalikową nerek należy ocenić i sprawdzić przed rozpoczęciem terapii, a także podczas i po leczeniu.

Osad moczu należy regularnie sprawdzać pod kątem obecności czerwonych krwinek oraz innych oznak uro/nefrotoksyczności.

Zaleca się staranne monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu, a także innych parametrów laboratoryjnych odpowiednich do wykrywania nefrotoksyczności i toksyczności nabłonka dróg moczowych.

Należy stosować odpowiednią terapię zastępczą, jeśli jest wskazana.

Skutki nefrotoksyczne

Przypadki martwicy miąższu nerek i kanalików zostały zarejestrowane u pacjentów leczonych ifosfamidem.

Przypadki zaburzeń funkcji nerek (kłębuszkowej i kanalikowej) po podaniu ifosfamidu są bardzo częste. Objawy obejmują obniżenie szybkości filtracji kłębuszkowej i podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, białkomocz, enzymurię, cylindrycznicę, aminokwasy w moczu, fosfaturię i glukozurię, a także kwasicę kanalikową nerek. Zgłaszano również przypadki zespołu Fanconiego, krzywicy nerkowej i opóźnienia wzrostu u dzieci, a także przypadki osteomalacji u dorosłych.

Dysfunkcja kanalików dystalnych zaburza zdolność nerek do zagęszczania moczu.

W przypadku stosowania ifosfamidu zgłaszano rozwój zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).

Podczas leczenia, a także przez miesiące lub nawet lata po zakończeniu leczenia mogą stać się widoczne uszkodzenia kanalików.

Niewydolność kłębuszkowa lub kanalikowa może ustąpić z czasem, pozostać stabilna lub postępować przez kilka miesięcy lub lat nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem. Zarejestrowano przypadki ostrej martwicy kanalików, ostrej niewydolności nerek, przewlekłej niewydolności nerek, która była wtórna w stosunku do leczenia ifosfamidem; również udokumentowano przypadek nefrotoksyczności zakończonej śmiercią.

Ryzyko rozwoju objawów klinicznych nefrotoksyczności wzrasta w związku z, na przykład, wysokimi dawkami kumulowanymi ifosfamidu; zaburzeniami funkcji nerek istniejącymi wcześniej; poprzednim lub jednoczesnym leczeniem potencjalnie nefrotoksycznymi lekami; młodszym wiekiem dzieci (szczególnie poniżej 5 roku życia); zmniejszeniem rezerwy nefronów zarówno u pacjentów z guzami nerek, jak i u pacjentów, u których przeprowadzono napromienianie nerek lub wykonano jednostronną nefrektomię.

Ryzyka i korzyści oczekiwane z leczenia ifosfamidem należy starannie rozważyć przy rozpatrywaniu możliwości stosowania ifosfamidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek istniejącymi wcześniej lub z obniżoną rezerwą nefronów.

Skutki na nabłonek dróg moczowych

Stosowanie ifosfamidu wiąże się z rozwojem efektów urotoksycznych, które można zmniejszyć poprzez profilaktyczne stosowanie mesny.

Objawy urotoksyczności w wyniku stosowania cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn, obejmują zapalenie pęcherza krwawe (w tym ciężkie formy towarzyszone owrzodzeniem i martwicą), krwiomocz, który może być ciężki, objawy podrażnienia nabłonka dróg moczowych (np. bolesne oddawanie moczu, uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza moczowego, częste oddawanie moczu, nokturia, nietrzymanie moczu), a także rozwój włóknienia pęcherza moczowego, zmniejszenie pojemności pęcherza moczowego, rozwój teleangiektazji, nawracający krwiomocz i objawy przewlekłego podrażnienia pęcherza moczowego.

Zarejestrowano przypadki zapalenia nerek i zapalenia moczowodów w wyniku stosowania cyklofosfamidu.

Zgłaszano wystąpienie zapalenia pęcherza krwawego wymagającego przetaczania krwi w wyniku stosowania ifosfamidu. W przypadku stosowania cyklofosfamidu zgłaszano przypadki toksyczności nabłonka dróg moczowych zakończone śmiercią, a także konieczność cystektomii z powodu rozwoju włóknienia, krwotok lub wtórnych nowotworów złośliwych.

Doświadczenie z cyklofosfamidem wykazało, że krwiomocz zazwyczaj ustępuje po kilku dniach po zakończeniu leczenia, jednak może również utrzymywać się.

Ryzyko rozwoju zapalenia pęcherza krwawego zależy od dawki leku i wzrasta w przypadku stosowania pojedynczych wysokich dawek w porównaniu z podawaniem frakcjonowanym.

Zgłaszano przypadki zapalenia pęcherza krwawego po podaniu jednorazowej dawki ifosfamidu.

Jeśli zapalenie pęcherza towarzyszone mikrokrwiomoczem lub makrokrwiomoczem występuje podczas leczenia lekiem Ifosfamid, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć lub usunąć wszystkie rodzaje obturacji dróg moczowych (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

W celu przyspieszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego wpływu leku na drogi moczowe, podczas lub bezpośrednio po podaniu leku należy podać odpowiednią ilość płynu (doustnie lub w formie infuzji).

W celu profilaktyki zapalenia pęcherza krwawego ifosfamid należy stosować w połączeniu z lekiem mesna.

Ifosfamid należy stosować ostrożnie wszystkim pacjentom z aktywnymi infekcjami dróg moczowych.

Poprzednie lub współistniejące radioterapia stosowana w leczeniu chorób pęcherza moczowego lub leczenie busulfanem mogą zwiększyć ryzyko rozwoju zapalenia pęcherza krwawego.

Genotoksyczność

Ifosfamid wywiera działanie genotoksyczne i mutagenne na komórki rozrodcze mężczyzn i kobiet. Dlatego kobietom i mężczyznom zaleca się unikanie zapłodnienia podczas terapii ifosfamidem. Jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia, kobieta powinna przejść badanie genetyczne. Czas trwania antykoncepcji po zakończeniu cyklu chemioterapii powinien być określony na podstawie rokowania co do choroby podstawowej i chęci posiadania dziecka. Należy również przeprowadzić badanie genetyczne.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom przed leczeniem lekiem Ifosfamid informuje się o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn, wskazują, że wpływ leku na oocyt podczas rozwoju folikularnego może prowadzić do zmniejszenia częstości przypadków implantacji i żywotnej ciąży oraz do zwiększenia ryzyka wad rozwojowych. Ten efekt należy wziąć pod uwagę w przypadku przewidywanego zapłodnienia lub ciąży po zakończeniu terapii ifosfamidem. Dokładna długość trwania rozwoju folikuli u człowieka nie jest znana, ale może trwać ponad 12 miesięcy.

Wpływ na płodność

Ifosfamid wpływa na oogenezę i spermatogenezę. Zgłaszano przypadki amenorii, azoospermii i bezpłodności u obu płci.

Rozwój bezpłodności jest prawdopodobnie zależny od dawki ifosfamidu, długości terapii, a także od stanu funkcji gruczołów płciowych podczas leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność może być nieodwracalna.

Pacjenci płci żeńskiej

U pacjentek leczonych ifosfamidem zgłaszano przypadki amenorii. Ponadto, w przypadku stosowania cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn, zgłaszano przypadki oligomenorii.

Ryzyko długotrwałej amenorii wywołanej chemioterapią wzrasta u kobiet starszego wieku.

U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie przedpłciowym mogą normalnie rozwijać się cechy drugorzędowe z zachowaniem regularnego cyklu miesięcznego.

U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie przedpłciowym później odnawia się zdolność do zapłodnienia.

Dziewczynki, u których funkcja jajników została zachowana po zakończeniu leczenia, mają zwiększone ryzyko przedwczesnej menopauzy.

Pacjenci płci męskiej

U mężczyzn otrzymujących leczenie ifosfamidem może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia.

Funkcja seksualna i libido u tych pacjentów zazwyczaj nie są zaburzone.

U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie przedpłciowym mogą normalnie rozwijać się cechy drugorzędowe, ale możliwe są oligospermia lub azoospermia.

Może występować pewien stopień zaniku jąder.

U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, ale przywrócenie funkcji spermatogenezy może trwać kilka lat po zakończeniu terapii.

Toksykologia płuc

W przypadku leczenia ifosfamidem zarejestrowano przypadki zapalenia międzybłoniowego płuc i włóknienia płuc. Zgłaszano również inne formy toksyczności płuc. Zarejestrowano przypadki toksyczności płuc prowadzącej do niewydolności oddechowej, a także do skutków śmiertelnych.

Nowotwory złośliwe wtórne

Tak jak w przypadku wszystkich innych terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem wystąpienia wtórnych nowotworów i ich prekursorów jako odległych powikłań.

Ryzyko zmian mielodysplastycznych z postępem niektórych z nich do białaczek ostre jest zwiększone. Inne nowotwory złośliwe, o których zgłaszano po zastosowaniu ifosfamidu lub schematów leczenia z ifosfamidem, obejmują limfomę, raka tarczycy i sarkomy.

Wtórne nowotwory złośliwe mogą rozwinąć się kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

O rozwoju nowotworów złośliwych zgłaszano również po działaniu in utero cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn.

Choroba zatokowa wątroby

W przypadku stosowania chemioterapii, która obejmowała ifosfamid, zgłaszano przypadki choroby zatokowej wątroby, to schorzenie jest również znanym powikłaniem w przypadku stosowania cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn.

Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, czułość krzyżowa

W związku ze stosowaniem ifosfamidu zarejestrowano przypadki reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidealnych.

Zgłaszano przypadki czułości krzyżowej między lekami cytotoksycznymi z grupy oksazafosforyn.

Naruszenia gojenia ran

Ifosfamid może wpływać na normalne gojenie ran.

Łysienie

Łysienie jest bardzo powszechnym, zależnym od dawki zjawiskiem, które występuje w wyniku stosowania ifosfamidu.

Łysienie wywołane chemioterapią może postępować do całkowitego wyłysienia.

Włosy mogą ponownie urosnąć, choć mogą różnić się pod względem struktury lub koloru.

Świństwo i wymioty

Stosowanie ifosfamidu może powodować świąd i wymioty.

W celu profilaktyki i zmniejszenia nasilenia świądu i wymiotów należy wziąć pod uwagę aktualne instrukcje dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych.

Spożycie alkoholu może nasilić świąd i wymioty wywołane chemioterapią.

Stomatyt

Stosowanie ifosfamidu może powodować rozwój stomatytu (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej).

W celu profilaktyki i zmniejszenia objawów stomatytu należy wziąć pod uwagę aktualne instrukcje.

Podanie pozawiąskowe leku

Działanie cytotoksyczne ifosfamidu obserwuje się po jego aktywacji, która odbywa się głównie w wątrobie. W związku z tym ryzyko uszkodzenia tkanek w wyniku przypadkowego podania pozawiąskowego leku jest niskie.

W przypadku przypadkowego podania pozawiąskowego ifosfamidu infuzję należy natychmiast przerwać, pozawiąskowy roztwór ifosfamidu należy aspirować za pomocą kaniuli w miejscu, gdzie to się stało; należy również podjąć inne działania, jeśli to konieczne.

Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ciężkiego stopnia, zmniejszenie wydalania nerkowego może prowadzić do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów we krwi, a tym samym do zwiększenia toksyczności (w szczególności neurotoksyczności, nefrotoksyczności, hematotoksyczności), i należy to uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby, szczególnie ciężkiego stopnia, mogą być związane ze zmniejszeniem aktywacji ifosfamidu. Może to zmniejszyć skuteczność leczenia ifosfamidem.

Obecność zaburzeń funkcji wątroby u pacjenta należy uwzględnić przy wyborze dawki leku i interpretacji odpowiedzi na zastosowanie wybranej dawki.

Zaburzenia odpływu w wychodzących drogach moczowych, zapalenie pęcherza, a także infekcje i zaburzenia równowagi elektrolitowej należy wykluczyć lub usunąć przed rozpoczęciem leczenia.

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, Ifosfamid ogólnie należy stosować ostrożnie u osłabionych pacjentów lub pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię.

Szczególną ostrożność należy również zachować u pacjentów z osłabioną obroną immunologiczną, np. w przypadku cukrzycy lub przewlekłych zaburzeń ze strony wątroby lub nerek.

Stan pacjentów z przerzutami do mózgu, objawami mózgowymi i/lub zaburzeniami funkcji nerek należy regularnie kontrolować.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Wykazano, że stosowanie ifosfamidu w okresie organogenezy prowadzi do efektu fetotoksycznego u myszy, szczurów i królików i dlatego może prowadzić do uszkodzenia płodu przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.

Dane dotyczące leczenia ifosfamidem w okresie ciąży są bardzo ograniczone. Zarejestrowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i anemii u noworodków po zastosowaniu w okresie ciąży schematów chemioterapii, które obejmowały ifosfamid. Zarejestrowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu leku w I trymestrze ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach cyklofosfamidu, innego leku cytotoksycznego z grupy oksazafosforyn, sugerują, że zwiększone ryzyko niepowodzenia ciąży i wad rozwojowych może utrzymywać się po zakończeniu stosowania leku, dopóki istnieją oocyt/ścierżki, które były narażone na działanie leku w dowolnym etapie dojrzewania.

Ponadto, wpływ cyklofosfamidu, jak zgłaszano, prowadził do poronień, wad rozwojowych (po działaniu leku w I trymestrze ciąży) i takich efektów u noworodków jak leukopenia, pancytopenia, ciężka hipoplazja szpiku kostnego i zapalenie żołądka i jelit.

Z uwagi na wyniki badań na zwierzętach, doniesienia o przypadkach u ludzi, a także dane dotyczące mechanizmu działania substancji, stosowanie ifosfamidu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, nie jest zalecane.

W każdym przypadku indywidualnym należy rozważyć korzyści z leczenia i możliwe ryzyko dla płodu.

Wskazana jest obowiązkowa konsultacja lekarza w sprawie przerwania ciąży w przypadku wskazań życiowych do leczenia pacjentki w I trymestrze ciąży.

Po I trymestrze ciąży, jeśli chemioterapia nie może być odłożona, a dziecko jest pożądane, należy podać pełną informację o niskim, ale nie wykluczonego ryzyku rozwoju wad wrodzonych u dziecka.

Jeśli ifosfamid stosuje się w okresie ciąży lub jeśli kobieta zostaje w ciąży podczas stosowania tego leku lub po leczeniu tym lekiem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Karmienie piersią

Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować rozwój neutropenii, trombocytopenii, obniżenie stężenia hemoglobiny i wystąpienie biegunki u dzieci. Ifosfamid jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Ifosfamid wpływa na oogenezę i spermatogenezę. Może to prowadzić do bezpłodności u obu płci. Stosowanie ifosfamidu może powodować krótkotrwałą lub trwałą amenorię u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie przedpłciowym.

Mężczyznom przed leczeniem ifosfamidem informuje się o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Genotoksyczność

Ifosfamid wywiera działanie genotoksyczne i mutagenne na komórki rozrodcze mężczyzn i kobiet. Dlatego kobietom i mężczyznom zaleca się unikanie zapłodnienia podczas terapii ifosfamidem.

Mężczyznom zaleca się unikanie zapłodnienia przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia ifosfamidem i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ifosfamid może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń zarówno z powodu encefalopatii, jak i ze względu na świąd i wymioty, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami działającymi na OUN lub spożycia alkoholu.

Sposób stosowania i dawki

Ifosfamid podaje wyłącznie doświadczony lekarz onkolog z doświadczeniem w stosowaniu tego leku. Dawkę należy dobrać indywidualnie.

Dawka, długość leczenia oraz odstępy między cyklami leczenia zależą od wskazań, schematu leczenia kombinowanego, indywidualnych potrzeb pacjenta oraz stanu ogólnego zdrowia, funkcji narządów i obrazu krwi.

W przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki leku lub wydłużenie odstępów między cyklami leczenia.

Tam, gdzie jest to wskazane, możliwe jest stosowanie leków stymulujących hematopojzę (czynników stymulujących wzrost kolonii oraz leków stymulujących erytropojzę), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań mielosupresyjnych i/lub ułatwić przestrzeganie ustalonego schematu dawkowania. W celu uzyskania informacji na temat potencjalnego oddziaływania leku z czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) należy zapoznać się z sekcją «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań».

W celu przyspieszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka wystąpienia toksyczności urotelialnej, podczas lub bezpośrednio po podaniu leku należy podać odpowiednią ilość płynów (doustnie lub w postaci infuzji) – patrz sekcja «Szczególne wskazania dotyczące stosowania».

W celu zapobiegania krwotocznemu zapaleniu pęcherza, ifosfamid należy stosować w połączeniu z lekiem mesna.

Zalecane dawki

Frakcjonowane podawanie leku jest najczęściej stosowanym schematem monoterapii u dorosłych pacjentów.

Podawanie frakcjonowane: 1,2–2,4 g/m² powierzchni ciała (do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni w postaci wlewu dożylnego.

Podawanie w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości podania.

Przedłużony wlew: 5 g/m² powierzchni ciała (=125 mg/kg masy ciała) – wysoką dawkę jednorazową należy zazwyczaj podawać w formie 24-godzinnego przedłużonego wlewu.

Całkowita dawka w cyklu nie powinna przekraczać 8 g/m² powierzchni ciała (=200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z podawaniem frakcjonowanym, podawanie ifosfamidu w postaci wysokiej dawki jednorazowej może prowadzić do cięższej toksyczności hematologicznej, urologicznej, nefrologicznej oraz neurotoksyczności.

Gotowy do stosowania roztwór ifosfamidu nie powinien przekraczać stężenia 4%. Podczas stosowania ifosfamidu, tak jak w przypadku każdego innego leku cytotoksycznego, należy monitorować morfologię krwi przed każdym cyklem chemioterapii oraz w odstępach między cyklami. W zależności od wyników morfologii krwi może być konieczna korekta dawek leków.

Cykle terapii można powtarzać co 3–4 tygodnie. Odstępy między cyklami zależą od przywrócenia się obrazu krwi oraz ustąpienia działań niepożądanych lub objawów towarzyszących.

Należy regularnie kontrolować parametry morfologii krwi, funkcję nerek, stan dróg moczowych oraz wykonywać badania moczu. Można stosować leki przeciwwymiotne, biorąc pod uwagę wszystkie możliwe niepożądane oddziaływania na OUN w przypadku ich stosowania w połączeniu z ifosfamidem. W przypadku wystąpienia gorączki i/lub rozwoju leukopenii, w celu zapobiegania, należy podać antybiotyki i/lub leki przeciwgrzybicze. Należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Należy zwracać uwagę na staranne higienizowanie jamy ustnej.

W przypadku długotrwałego leczenia ifosfamidem należy utrzymywać odpowiednią diurezę i regularnie kontrolować funkcję nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, przy kontynuowaniu leczenia ifosfamidem, może dojść do nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Należy dokonać oceny stosunku ryzyka do korzyści terapii. Ostrożnie należy stosować lek u pacjentów po usunięciu nerki, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki nefrotoksyczne, takie jak cisplatyna. U tych pacjentów częstotliwość występowania oraz nasilenie objawów mielotoksyczności, nefrotoksyczności i toksyczności mózgowej mogą być zwiększone.

Ze względu na działanie alkilujące ifosfamid jest substancją mutagenną i potencjalnie rakotwórczą. Dlatego należy unikać kontaktu z skórą i błonami śluzowymi.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci w podeszłym wieku

Dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku wymaga ostrożności ze względu na częstsze zaburzenia funkcji wątroby, nerek, serca i innych narządów, współistniejące choroby oraz inne leczenie farmakologiczne. Należy zwiększyć czujność w kierunku rozwoju toksyczności; należy również rozważyć potrzebę korekty dawki leku.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, zmniejszenie wydalania nerki może prowadzić do wzrostu stężenia ifosfamidu i jego metabolitów we krwi. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności (szczególnie neurotoksyczności, hematotoksycznych i nefrotoksycznych efektów) i należy to uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania leku u tych pacjentów.

Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializacji. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć konieczność dostosowania odstępu między podaniem ifosfamidu a wykonaniem dializy.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, możliwe jest zmniejszenie aktywności ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Niskie stężenia albumin surowicy oraz zaburzenia funkcji wątroby uważane są za czynniki ryzyka wystąpienia objawów toksycznych ze strony OUN. Zaburzenia funkcji wątroby mogą zwiększać akumulację metabolitu, co według przypuszczeń prowadzi do rozwoju objawów toksycznych ze strony OUN. Należy to uwzględnić przy doborze dawki leku oraz interpretacji odpowiedzi na zastosowaną dawkę.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z mielosupresją

Przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi w ramach kombinowanej chemioterapii, dawkowanie leku należy dostosować do odpowiedniego schematu leczenia. W razie stosowania w połączeniu z innymi lekami mielotoksycznymi, dawkowanie należy odpowiednio dostosować w razie potrzeby.

Uwaga. Ze względu na urotoksyczny efekt ifosfamidu, lek należy zawsze stosować w połączeniu z mesnem. Mesna nie wpływa na inne rodzaje toksyczności ani na efekty terapeutyczne ifosfamidu. Jeśli podczas leczenia ifosfamidem wystąpi zapalenie pęcherza towarzyszące mikro- lub makrohematurii, leczenie należy wstrzymać do czasu normalizacji stanu pacjenta.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Podczas przygotowywania roztworu ifosfamidu należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa przy pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Może dochodzić do reakcji skórnych związanych z przypadkowym narażeniem na ifosfamid. Aby zminimalizować ryzyko narażenia przez skórę, podczas pracy z fiolkami i roztworami zawierającymi ifosfamid, należy zawsze stosować wodoodporne rękawiczki. W przypadku kontaktu roztworu ifosfamidu ze skórą lub błonami śluzowymi, skórę należy natychmiast przemyć wodą z mydłem, a błony śluzowe przemyć dużą ilością wody.

W celu przygotowania 4% gotowego roztworu leku, suchy proszek należy rozpuścić w 25 ml wody do wstrzykiwań.

Po intensywnym potrząśnięciu fiolki substancja rozpuszcza się w ciągu ½–1 minuty po dodaniu rozpuszczalnika. Jeśli substancja nie rozpuści się całkowicie od razu, roztwór należy pozostawić na kilka minut.

Przed zastosowaniem leki do stosowania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych oraz ewentualnego odbarwienia.

Przed podaniem dożylnym substancja musi być całkowicie rozpuszczona.

Do przeprowadzenia infuzji dożylnej gotowy roztwór zaleca się rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy, 0,9% roztworze NaCl lub roztworze Ringera. Na przykład: objętość roztworu należy uzupełnić do 250 ml do infuzji trwającej 30–60 minut lub do 500 ml do infuzji trwającej 1–2 godziny. W przypadku przedłużonej 24-godzinnej infuzji wysokiej dawki ifosfamidu, całkowitą dawkę (5 g/m²) zaleca się rozpuścić w trzech litrach 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu NaCl.

Dzieci.

Zgodnie z ogólnie przyjętymi schematami leczenia, dzieci i młodzież mogą otrzymywać te same dawki, które są zalecane dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny antydot ifosfamidu, dlatego przy każdym jego stosowaniu należy zachować szczególną ostrożność. W związku z tym, w przypadku przedawkowania stosowanego z zamiarem samobójstwa, przypadkowego przedawkowania lub zatrucia, wskazany jest szybki hemodializ.

Poważne skutki przedawkowania obejmują objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak działanie toksyczne na OUN, nefrotoksyczność, mielosupresję i zapalenienie błony śluzowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Ciężkość i trwanie mielosupresji zależy od stopnia przedawkowania.

Pacjenci, którzy otrzymali nadmierną dawkę leku, powinni być dokładnie monitorowani pod kątem rozwoju objawów toksyczności. W przypadku ciężkiej neutropenii należy zapobiegać infekcjom za pomocą antybiotyków. W przypadku trombocytopenii należy zapewnić transfuzję płytek krwi w zależności od potrzeb. Ciężka postać cystytu krwotocznego może się rozwijać w przypadku braku lub niewystarczającej profilaktyki. Aby zapobiec lub ograniczyć stan urotoksyczny, konieczna jest ochrona układu moczowego za pomocą mesny.

Uwaga. Nie ma ryzyka uszkodzenia tkanek w wyniku przypadkowego podania pozawiennego, ponieważ działanie cytotoksyczne ifosfamidu występuje dopiero po jego aktywacji w wątrobie.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne i częstość ich występowania podane poniżej oparte są na danych z publikacji opisujących doświadczenie kliniczne z frakcjonowanym stosowaniem ifosfamidu jako monoterapii w dawce całkowitej od 4 do 12 g/m² na cykl leczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – zakażenia*; nieczęsto – zapalenie płuc; częstość nieznana – sepsa (szok septyczny)**.

Nowotwory, łagodne i złowrogie (w tym torbiele i polipy): nieczęsto – nowotwory wtórne, nowotwór dróg moczowych, zespół mielodysplastyczny, białaczka ostra***, białaczka limfoblastyczna ostra**; częstość nieznana – chłoniak (chłoniak nieziarniczy), sarkoma**, rak komórkowy nerkowy, rak tarczycy, postęp istniejącej choroby nowotworowej*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – mielosupresja****, leukopenia1, neutropenia, trombocytopenia2, anemia3; częstość nieznana – hematotoksyczność**, agranulocytoza, neutropenia febrilna, zespół hemolityczno-uremiczny, rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi, anemia hemolityczna, anemia noworodków, metemoglobinemia.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – szok anafilaktyczny; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy**, reakcja anafilaktyczna, immunosupresja, pokrzywka.

Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia metaboliczne i związane z odżywianiem: często – kwasica metaboliczna, anoreksja; rzadko – hiponatremia, zatrzymanie wody; bardzo rzadko – hipokaliemia; częstość nieznana – zespół lizy guza, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperglikemia, polidypsja.

Zaburzenia psychiczne: nieczęsto – halucynacje, depresyjny stan psychiczny, dezorientacja, pobudzenie, zamroczenie; częstość nieznana – atak paniki, katatonia, mania, paranoja, delirium, bradyfrenia, mutyzm, zmiany stanu psychicznego, echolalia, logoreja, perseveracja, amnezja.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – objawy toksyczne ze strony OUN, encefalopatia, osłabienie; nieczęsto – senność, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; rzadko – zespół móżdżkowy, drgawki**; bardzo rzadko – śpiączka, polineuropatia; częstość nieznana – neurotoksyczność3,4 (dysartria, stan padaczkowy, odwracalny zespół leukoencefalopatii tylnej, leukoencefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, asteriksisa, apraksja, dysestezja, hipestezja, parestezja, neuralgia, zaburzenia chodu, nietrzymanie stolecznicy).

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia; częstość nieznana – nieostre widzenie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: częstość nieznana – głuchota, obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Zaburzenia serca: nieczęsto – kardiotoksyczność6 (arytmia komorowa, ekstrasystolia komorowa, arytmia nadkomorowa, ekstrasystolia nadkomorowa, niewydolność serca**); częstość nieznana – arytmia (migotanie komór**, tachykardia komorowa**, migotanie nadkomorowe, trzepotanie przedsionków, przedwczesne skurcze przedsionków), bradykardia, zatrzymanie akcji serca**, zawał mięśnia sercowego, szok kardiogenny**, blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blokada prawej odnogi pęczka Hisa, wypływ płynu do osierdzia, krwawienie do mięśnia sercowego, dławica piersiowa, niewydolność lewej komory, kardiomiopatia**, kardiomiopatia zastoinowa, zapalenie mięśnia sercowego**, zapalenie osierdzia, depresja mięśnia sercowego, kołatanie serca, obniżenie frakcji wyrzutowej**, zmiany w zapisie EKG (odcinek ST, odcinek T, kompleks QRS).

Zaburzenia naczyniowe: nieczęsto – hipotensja tętnicza7, zwiększone ryzyko krwawienia; bardzo rzadko – flebity10; częstość nieznana – zakrzepica płucna, zakrzepica żył głębokich, zespół wycieku z naczyń włosowatych, zapalenie naczyń, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, zaczerwienie.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo rzadko – zapalenie międzybłoniowe płuc, włóknienie międzybłoniowe płuc** (objawiające się jako włóknienie płuc), obrzęk płuc**; częstość nieznana – zatrzymanie oddechu**, ostry zespół oddechowy**, nadciśnienie płucne**, alergicznego zapalenie pęcherzyków, zapalenie płuc**, wypływ płynu do opłucnej, skurcz oskrzeli, duszność, hipoksja, kaszel, niewydolność oddechowa.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty; nieczęsto – biegunka, stomatyt, zaparcia; bardzo rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – tyfilit, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, niedrożność jelit, krwawienie do przewodu pokarmowego, owrzodzenie błon śluzowych, ból brzucha, nadmierna produkcja śliny.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: nieczęsto – zaburzenia funkcji wątroby, hepatotoksyczność8; częstość nieznana – hepatotoksyczność**, błyskawiczny zapalenie wątroby**, zakrzewcze choroby wątroby, zakrzepica żyły wrotnej, hepatyt cytolityczny, zatorowość.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wypadanie włosów; rzadko – wysypka grudkowa, zapalenie skóry; częstość nieznana – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa–Johnsona, zespół czerwonej erytrodyzestezji dłoni i stóp, zapalenie skóry w obszarze napromieniania, martwica skóry, obrzęk twarzy, plamki posocznicze, wysypka, wysypka plamista, świąd, zaczerwienie, hiperpigmentacja skóry, nadmierna potliwość, zaburzenia paznokci.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko – krzywica, osteomalacja; częstość nieznana – rabdomioliza, opóźnienie wzrostu, mialgia, artrealgia, ból kończyn, skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: bardzo często – hematuria, mikrohematuria, makrohematuria, czerwony zapalenie pęcherza, dysfunkcja nerek10, zaburzenia struktury nerek; często – nefropatia, dysfunkcja kanalików nerkowych; nieczęsto – nietrzymanie moczu; rzadko – dysfunkcja kłębuszków, kwasica kanalikowa, proteinuria; bardzo rzadko – zespół Fanconiego; częstość nieznana – ostra niewydolność nerek**, przewlekła niewydolność nerek**, zapalenie nerek typu kanalikowo-wiązkowe, niefogenny cukrzycy moczowy, fosfaturia, aminokwasomocz, poliuria, enureza, uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza moczowego.

Ciąża, okres poporodowy i stan okołoporodowy: często – zaburzenia spermatogenezy; nieczęsto – niewydolność jajników, amenorrea, obniżenie stężenia estrogenów we krwi; rzadko – azoospermia, oligospermia; częstość nieznana – bezpłodność, przedwczesna menopauza, zaburzenia funkcji jajników, podwyższone stężenie gonadotropin we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – hiperaminoacydurię; częstość nieznana – opóźnienie wzrostu płodu.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne: bardzo rzadko – zwiększona reakcja na napromienianie.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: bardzo często – gorączka; często – gorączka neutropenicza, osłabienie; nieczęsto – zmęczenie; częstość nieznana – niedobór samopoczucia, niewydolność wielonarządowa**, pogorszenie stanu ogólnego, reakcje w miejscu podania*****, ból w klatce piersiowej, obrzęk, zapalenie błon śluzowych, ból, podwyższenie temperatury ciała, dreszcze.

* W tym również reaktywacja ukrytych zakażeń, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, opryszczki pospolitej, Strongyloides, postępujące wielofocalne leukoencefalopatia oraz inne infekcje wirusowe i grzybicze.

** W tym przypadki zakończone śmiercią.

*** W tym białaczka szpikowa ostra, białaczka promielocytarna ostra, białaczka limfoblastyczna ostra.

**** Mielosupresja objawia się niedoczynnością szpiku kostnego.

***** W tym obrzęki, zapalenie, ból, zaczerwienie, bolesność, świąd.

1 Terminy dotyczące działań niepożądanych zgłoszonych w odniesieniu do leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia i pancytopenia. O neutropenicznym stanie gorączkowym patrz niżej.

2 Trombocytopenia może również powodować krwawienia. Zgłaszano przypadki krwawień zakończone śmiercią.

3 Obejmuje przypadki zgłoszone jako anemia i obniżenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu.

4 Zgłaszano przypadki encefalopatii z przejściem w śpiączkę i zakończone śmiercią.

5 Toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, o którym donoszono, objawiało się takimi objawami jak: niepoważne zachowanie, afektywna niestabilność, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, niedostateczność funkcji mózgu, zaburzenia poznawcze, śpiączka, zamroczenie, dysfunkcja nerwów czaszkowych, depresyjny stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, odchylenia EEG od normy, encefalopatia, emocjonalne tępienie, halucynacje, ból głowy, zaburzenia wyobraźni, osłabienie, pogorszenie pamięci, zmiana nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, mioklonus, postępująca utrata odruchów rdzeniowych, reakcja psychotyczna, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu.

6 Zgłaszano przypadki kardiotoksyczności objawiające się niewydolnością zastoinową serca, tachykardią, obrzękiem płuc. Zgłaszano przypadki zakończone śmiercią.

7 Zgłaszano przypadki hipotensji prowadzące do szoku i śmierci.

8 Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności objawiające się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, a mianowicie: alaninotransaminazy osocza, asparaginianotransaminazy osocza, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotranspeptydazy i dehydrogenazy mleczanowej, wzrostem stężenia bilirubiny, żółtaczką, zespołem wątrobowo-nerekowym.

9 Częstość występowania przypadków czerwonego zapalenia pęcherza szacuje się na podstawie częstości występowania hematurii. Do objawów czerwonego zapalenia pęcherza zaliczono dyzurję i polakiurię.

10 Zaburzenia funkcji nerek, o których donoszono, objawiały się niewydolnością nerek (w tym ostrą niewydolnością nerek, nieodwracalną niewydolnością nerek; zarejestrowano przypadki zakończone śmiercią), wzrostem stężenia kreatyniny w osoczu, wzrostem stężenia azotu mocznikowego we krwi, obniżeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, anurią, oligurią, glukozurią, hiponatremią, uremią, wzrostem klirensu kreatyniny. Zaburzenia strukturalne nerek, o których donoszono, objawiały się ostrym martwiczym zespolem nerkowym, uszkodzeniem miąższu nerek, enzyzmurią, cylindrurią, proteinurią.

11 Obejmuje przypadki zgłoszone jako flebita i zapalenie ścian żył.

12 Częstość występowania gorączki neutropenicznej obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Obecnie nieznana. Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu.

Opakowanie.

1 g liofilizatu w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.