Ifosfamida
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IFOSFAMIDA (IFOSFAMIDE)
Composición:
Principio activo: ifosfamida;
1 frasco contiene 1 g de ifosfamida.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada blanca.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes, análogos del mostaza nitrogenada. Código ATC L01A A06.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El ifosfamida es una sustancia citotóxica del grupo de las oxazafosforinas. Químicamente está emparentada con el gas mostaza nitrogenado y es un análogo sintético de la ciclofosfamida.
El ifosfamida es inactivo in vitro y se activa in vivo, principalmente en el hígado, gracias a enzimas microsomales, transformándose en 4-hidroxiifosfamida, que se encuentra en equilibrio con su tautómero aldoifosfamida. La aldoifosfamida se degrada espontáneamente en acroleína e isofosfamida-losta, un metabolito alquilante. La acroleína provoca el efecto urotóxico del ifosfamida. Una vía alternativa de metabolismo es la oxidación y dealquilación de las cadenas laterales de cloretilo.
El efecto citotóxico del ifosfamida es consecuencia de la interacción entre sus metabolitos alquilantes y el ADN. El principal punto de ataque son los enlaces fosfodiéster del ADN. Como resultado de la alquilación se producen roturas y enlaces cruzados entre las cadenas de ADN.
En el ciclo celular, la transición a través de la fase G2 se ralentiza. El efecto citotóxico no es específico de una determinada fase del ciclo celular, aunque sí es característico del ciclo celular.
No puede descartarse una resistencia cruzada, principalmente con sustancias citostáticas estructuralmente relacionadas, como la ciclofosfamida, así como con otras sustancias alquilantes. Por otro lado, se sabe que tumores que pueden ser resistentes a la ciclofosfamida o que recidivan tras el tratamiento con ciclofosfamida, a menudo responden al tratamiento con ifosfamida.
Farmacocinética.
Existe una relación lineal entre la concentración en plasma sanguíneo y la dosis administrada de ifosfamida. La unión a las proteínas plasmáticas es baja. El volumen de distribución corresponde aproximadamente al volumen de agua corporal total. Tras la administración intravenosa, el ifosfamida se detecta en órganos y tejidos en cuestión de minutos.
El ifosfamida puede atravesar la barrera hematoencefálica sin cambios, mientras que respecto a sus metabolitos activos esta cuestión aún se debate. No existen datos confirmados sobre el paso del ifosfamida a través de la placenta ni su excreción en la leche materna. Debido a la teratogenicidad del ifosfamida, demostrada en estudios en animales, y a su similitud estructural con la ciclofosfamida, se espera que el ifosfamida también atraviese la placenta y se excrete en la leche materna.
El período de semivida del ifosfamida y de su metabolito 4-hidroxi en plasma sanguíneo oscila entre 4 y 7 horas.
El ifosfamida y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Tras la administración de dosis fraccionadas de 1,6―2,4 g/m² de superficie corporal/día durante tres días consecutivos, se excreta en forma de metabolitos o de ifosfamida sin cambios un 57 %; tras la administración de una dosis única elevada de 3,8―5 g/m² de superficie corporal, se excreta un 80 % de la dosis administrada en las primeras 72 horas. La cantidad de ifosfamida no metabolizado excretado alcanza respectivamente el 15 % y el 53 %.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tumores testiculares
En el marco de la quimioterapia combinada en pacientes con tumores diseminados en estadios II-IV según la clasificación TNM (clasificación internacional de tumores malignos) (seminoma y no seminoma), que han respondido insuficientemente o no han respondido en absoluto a la quimioterapia primaria.
Carcinoma cervical (carcinoma de cuello uterino)
Quimioterapia combinada paliativa con cisplatino/ifosfamida (sin otros fármacos combinados) en carcinoma de cuello uterino en estadio IV B según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) (cuando no es posible realizar tratamiento radical mediante cirugía o radioterapia), como alternativa a la radioterapia paliativa.
Cáncer de mama
Como terapia paliativa en cáncer de mama avanzado resistente o recurrente.
Carcinoma bronquial no microcítico
Como monoterapia o en combinación con quimioterapia combinada en pacientes con tumores inoperables o metastásicos.
Carcinoma bronquial microcítico
En el marco de la quimioterapia combinada.
Sarcoma de tejidos blandos (incluyendo osteosarcoma y rabdomiosarcoma)
Como monoterapia o en combinación con quimioterapia combinada en rabdomiosarcoma u osteosarcoma cuando el tratamiento estándar no ha sido eficaz. Como monoterapia o en combinación con quimioterapia combinada en otros sarcomas de tejidos blandos cuando no han sido eficaces la terapia quirúrgica ni la radioterapia.
Sarcoma de Ewing
En el marco de la quimioterapia combinada cuando no ha sido eficaz la terapia citostática primaria.
Linfomas no Hodgkin
En el marco de la quimioterapia combinada en pacientes con linfomas no Hodgkin de alto grado que han respondido insuficientemente o no han respondido a la terapia primaria. En el marco de la terapia combinada en pacientes con tumores recurrentes.
Enfermedad de Hodgkin
Para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Hodgkin, principalmente con evolución progresiva o al inicio de una recaída (duración de la remisión completa inferior a 1 año), tras un fracaso del tratamiento primario con quimioterapia o radioquimioterapia según los regímenes combinados establecidos, tales como el protocolo MINE.
Contraindicaciones.
El ifosfamida está contraindicado en pacientes:
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con hipersensibilidad al ifosfamida o a cualquiera de sus metabolitos o a otros componentes del medicamento;
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con alteración grave de la función de la médula ósea (especialmente en pacientes previamente tratados con fármacos citotóxicos y/o radioterapia);
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con cistitis (inflamación de la vejiga urinaria);
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con alteración de la función renal y/o obstrucción de las vías urinarias;
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con infecciones agudas;
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durante el embarazo o la lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La administración planeada simultánea o secuencial de otros fármacos o métodos de tratamiento que puedan aumentar la probabilidad o gravedad de efectos tóxicos (debido a interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas) requiere una evaluación cuidadosa e individualizada de los beneficios esperados y los riesgos.
Debe vigilarse estrechamente el estado de los pacientes que reciben estas combinaciones para detectar signos de toxicidad y permitir una intervención oportuna.
Debe vigilarse el estado de los pacientes que reciben tratamiento con ifosfamida y con fármacos que reducen su activación, en cuanto a una posible disminución de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajustar la dosis del fármaco.
Debe tenerse en cuenta el aumento de la mielotoxicidad debido a la interacción con otros fármacos citostáticos o con la radioterapia, por ejemplo, con alopurinol o hidroclorotiazida.
Debido al efecto inmunosupresor del ifosfamida, debe esperarse una respuesta reducida a las vacunas. En caso de administración de vacunas vivas, pueden desarrollarse infecciones inducidas por la vacuna.
Derivados cumarínicos: se ha informado de aumento del INR (aumento de los niveles de la razón normalizada internacional) en pacientes que reciben ifosfamida y warfarina. La administración simultánea de ifosfamida con warfarina puede potenciar el efecto anticoagulante de este último y, por lo tanto, aumentar el riesgo de hemorragia.
La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos, tales como cisplatino, aminoglucósidos, aciclovir, carboplatino o anfotericina B, puede potenciar el efecto nefrotóxico del ifosfamida.
Puede observarse un efecto acumulativo sobre el SNC si el ifosfamida se administra simultáneamente, por ejemplo, con antieméticos, neurolépticos, tranquilizantes, sedantes, narcóticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos o antihistamínicos. Estos fármacos deben usarse con especial precaución en caso de encefalopatía inducida por ifosfamida, y si es posible, deben suspenderse por completo.
El tratamiento con ifosfamida puede potenciar el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas.
En caso de tratamiento previo o concomitante, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la formación de metabolitos responsables del desarrollo de citotoxicidad y otros tipos de toxicidad (dependiendo de las enzimas inducidas).
Inhibidores del CYP 3A4: la reducción de la activación y del metabolismo del ifosfamida puede afectar la eficacia del tratamiento con ifosfamida. La inhibición del CYP 3A4 también puede provocar un aumento en la formación de un metabolito del ifosfamida relacionado con la neurotoxicidad y nefrotoxicidad. Los inhibidores del CYP 3A4 incluyen fluconazol, itraconazol, ketoconazol y sorafenib.
Inductores de enzimas microsomales hepáticas y extrahepáticas humanas (por ejemplo, enzimas del citocromo P450). Debe considerarse la posibilidad de un aumento en la formación de metabolitos responsables del desarrollo de citotoxicidad y otros tipos de toxicidad (dependiendo de las enzimas inducidas), en caso de tratamiento previo o concomitante con fármacos como carbamazepina, corticosteroides, extracto de hierba de San Juan, fenobarbital, fenitoína o rifampicina.
La potenciación de la hematotoxicidad y/o inmunosupresión puede ser el resultado de la administración concomitante con inhibidores de la ECA, ya que pueden provocar leucopenia y agranulocitosis; con carboplatino, lo que puede aumentar la nefrotoxicidad; con cisplatino — la pérdida auditiva inducida por cisplatino puede empeorar durante el tratamiento concomitante con ifosfamida; con natalizumab.
El aumento de la cardiotoxicidad puede ser el resultado de la acción simultánea del ifosfamida y, por ejemplo, antraciclinas, o irradiación de la zona del corazón.
El aumento de la toxicidad pulmonar puede ser el resultado de la acción combinada del ifosfamida y, por ejemplo, amiodarona, G-CSF, GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos).
El riesgo aumentado de cistitis hemorrágica puede ser el resultado de la acción combinada del ifosfamida y, por ejemplo, busulfán, o irradiación de la vejiga urinaria.
El efecto terapéutico y la toxicidad aumentados en caso de administración concomitante de clorpromacina, triyodotironina o inhibidores de la aldehído deshidrogenasa, como el disulfiram (Antabus).
Potenciación del efecto relajante muscular del suxametonio.
Alcohol: en algunos pacientes, el alcohol puede aumentar la gravedad de las náuseas y vómitos inducidos por ifosfamida.
Docetaxel: se ha informado de un aumento en la frecuencia de toxicidad gastrointestinal cuando el ifosfamida se administra antes de la infusión de docetaxel.
Tamoxifeno: la administración concomitante de tamoxifeno y quimioterapia puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Irinotecán: disminución del nivel del metabolito activo del irinotecán.
El ifosfamida puede potenciar las reacciones cutáneas durante la radioterapia.
Las toronjas contienen una sustancia que puede reducir la activación del ifosfamida y, por lo tanto, su eficacia. Por esta razón, los pacientes que reciben tratamiento con ifosfamida deben evitar el consumo de toronjas o zumo de toronja.
Características de uso.
En pacientes individuales, los factores de riesgo de toxicidad del ifosfamida y sus consecuencias descritos en esta y otras secciones pueden considerarse contraindicaciones. En tales situaciones, se requiere una evaluación individual del riesgo y los beneficios esperados del tratamiento. Si aparecen reacciones adversas, dependiendo de su gravedad, puede ser necesario modificar la dosis o interrumpir el tratamiento.
Miéresis, inmunosupresión, infecciones
El tratamiento con ifosfamida puede causar mielosupresión e inmunosupresión significativa, lo que puede conducir al desarrollo de infecciones graves. Se han notificado casos fatales asociados con la mielosupresión inducida por ifosfamida.
La mielosupresión inducida por ifosfamida puede provocar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de hemorragia) y anemia.
El uso de ifosfamida generalmente se asocia con una disminución posterior en el número de leucocitos. La disminución máxima del número de leucocitos suele ocurrir aproximadamente en la segunda semana del tratamiento. Posteriormente, el número de leucocitos vuelve a aumentar.
El riesgo de mielosupresión grave es especialmente alto en pacientes previamente tratados y/o que reciben quimioterapia concomitante o fármacos hematotóxicos y/o radioterapia. La administración concomitante de otros inmunosupresores puede aumentar la gravedad de la inmunosupresión inducida por ifosfamida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El riesgo de mielosupresión depende de la dosis del fármaco y aumenta con la administración de una dosis única alta en comparación con la administración fraccionada.
El riesgo de mielosupresión aumenta en pacientes con función renal disminuida.
La inmunosupresión severa ha provocado infecciones graves, a veces fatales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico.
Las infecciones notificadas en relación con el uso de ifosfamida incluyen neumonía, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias.
Puede ocurrir reactivación de infecciones latentes. En pacientes tratados con ifosfamida se han notificado reactivaciones de diversas infecciones virales. Las infecciones deben tratarse adecuadamente.
En algunos casos de neutropenia, puede ser conveniente (según criterio del médico tratante) la profilaxis antimicrobiana.
En caso de fiebre neutropénica, deben administrarse antibióticos y/o antifúngicos.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos. El número de leucocitos, plaquetas y niveles de hemoglobina deben determinarse antes de cada administración del fármaco y en intervalos regulares después de la administración.
El ifosfamida debe usarse con precaución en todos los pacientes con alteraciones graves de la médula ósea, inmunosupresión severa o infección activa.
Encefalopatía y efectos tóxicos sobre el SNC
El uso de ifosfamida puede causar encefalopatía y otros efectos neurotóxicos.
Los efectos tóxicos sobre el SNC inducidos por ifosfamida pueden manifestarse en cuestión de horas o días tras la administración y en la mayoría de los casos desaparecen dentro de las 48-72 horas posteriores a la suspensión del fármaco. Los síntomas pueden persistir durante más tiempo. A veces, la recuperación es incompleta. Se han notificado casos fatales de neurotoxicidad. Si se desarrolla neurotoxicidad, el tratamiento con ifosfamida debe interrumpirse.
Los síntomas de neurotoxicidad pueden incluir: confusión, somnolencia, coma, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria y convulsiones.
La neurotoxicidad probablemente depende de la dosis. Los factores de riesgo de encefalopatía inducida por ifosfamida incluyen hipoalbuminemia, disfunción renal, baja capacidad funcional, enfermedad pélvica (por ejemplo, presencia de tumor en la región abdominal baja, enfermedad extensa en órganos abdominales) y tratamiento previo o concomitante nefrotóxico, especialmente con cisplatino.
En caso de riesgo de efectos tóxicos sobre el SNC u otros efectos neurotóxicos, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado del paciente.
Debido al potencial de efectos aditivos, los medicamentos que actúan sobre el SNC (como antieméticos, sedantes, opioides o antihistamínicos) y otras sustancias que afectan al SNC (como el alcohol) deben usarse con especial precaución o, si es necesario, suspenderse si se desarrolla encefalopatía inducida por ifosfamida.
Los pacientes que reciben tratamiento con ifosfamida deben estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de encefalopatía, especialmente si tienen un riesgo aumentado.
El azul de metileno puede usarse para tratar y prevenir encefalopatías inducidas por ifosfamida.
Cardiotoxicidad, uso en pacientes con enfermedades cardíacas
Los efectos de cardiotoxicidad notificados con el tratamiento con ifosfamida incluyen arritmias supraventriculares o ventriculares, incluyendo taquicardia supraventricular/auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso; disminución del voltaje del segmento QRS y cambios en el segmento ST o en la onda T; cardiomiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca congestiva e hipotensión arterial; pericarditis exudativa, pericarditis fibrinosa y fibrosis epimicárdica.
Se han notificado casos de cardiotoxicidad asociada con el uso de ifosfamida con desenlace fatal.
El riesgo de efectos cardiotoxicos depende de la dosis del fármaco. Aumenta en pacientes que han recibido tratamiento previo o concomitante con otros fármacos cardiotoxíxicos o radioterapia en la zona del corazón, y posiblemente en pacientes con disfunción renal.
Debe tenerse especial precaución al administrar ifosfamida a pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad o con enfermedades cardíacas preexistentes.
Toxicidad renal y urotelial
El ifosfamida tiene efectos nefrotóxicos y urotóxicos.
La función glomerular y tubular debe evaluarse y verificarse antes del inicio del tratamiento, así como durante y después del mismo.
El sedimento urinario debe examinarse regularmente en busca de eritrocitos y otras señales de uro/nefrotoxicidad.
Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de los parámetros bioquímicos en suero y orina, incluyendo fósforo, potasio y otros parámetros de laboratorio adecuados para detectar nefrotoxicidad y toxicidad urotelial.
Debe administrarse terapia de reemplazo adecuada según indicación.
Efectos nefrotóxicos
Se han registrado casos de necrosis parenquimatosa y tubular renal en pacientes tratados con ifosfamida.
Los casos de disfunción renal (glomerular y tubular) tras la administración de ifosfamida son muy frecuentes. Las manifestaciones incluyen disminución de la tasa de filtración glomerular y aumento de los niveles séricos de creatinina, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, así como acidosis tubular renal. También se han notificado casos de síndrome de Fanconi, raquitismo renal y retraso del crecimiento en niños, así como casos de osteomalacia en adultos.
La disfunción de los túbulos distales altera la capacidad de los riñones para concentrar la orina.
Durante el tratamiento, así como durante meses o incluso años tras la suspensión del tratamiento, pueden manifestarse lesiones tubulares.
La insuficiencia glomerular o tubular puede remitir con el tiempo, permanecer estable o progresar durante varios meses o años, incluso tras la finalización del tratamiento con ifosfamida. Se han registrado casos de necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica secundaria al tratamiento con ifosfamida; también se ha documentado un caso de nefrotoxicidad con desenlace fatal.
El riesgo de manifestaciones clínicas de nefrotoxicidad aumenta con, por ejemplo, dosis acumuladas altas de ifosfamida; disfunción renal preexistente; tratamiento previo o concomitante con fármacos potencialmente nefrotóxicos; edad temprana en niños (especialmente menores de 5 años); disminución de la reserva de nefronas, tanto en pacientes con tumores renales como en aquellos que han recibido radioterapia renal o nefrectomía unilateral.
Los riesgos y beneficios esperados del tratamiento con ifosfamida deben evaluarse cuidadosamente antes de considerar su uso en pacientes con disfunción renal preexistente o con reserva de nefronas reducida.
Efectos uroteliales
El uso de ifosfamida se asocia con efectos urotóxicos, que pueden reducirse mediante la profilaxis con mesna.
Las manifestaciones de urotoxicidad tras el uso de ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas, incluyen cistitis hemorrágica (incluyendo formas graves con úlceras y necrosis), hematuria que puede ser grave, signos de irritación urotelial (por ejemplo, micción dolorosa, sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga, micción frecuente, nicturia, incontinencia urinaria), así como desarrollo de fibrosis vesical, disminución de la capacidad de la vejiga, desarrollo de teleangiectasias, hematuria recurrente y signos de irritación crónica de la vejiga.
Se han registrado casos de pielitis y ureteritis tras el uso de ciclofosfamida.
Se han notificado casos de cistitis hemorrágica que requirieron transfusiones sanguíneas tras el uso de ifosfamida. Con el uso de ciclofosfamida se han notificado casos de toxicidad urotelial con desenlace fatal, así como la necesidad de cistectomía debido a fibrosis, hemorragias o neoplasias secundarias.
La experiencia con ciclofosfamida muestra que la hematuria generalmente desaparece en cuestión de días tras la suspensión del tratamiento, aunque puede persistir.
El riesgo de cistitis hemorrágica depende de la dosis del fármaco y aumenta con la administración de dosis únicas altas en comparación con la administración fraccionada.
Se han notificado casos de cistitis hemorrágica tras la administración de una dosis única de ifosfamida.
Si se observa cistitis con hematuria microscópica o macroscópica durante el tratamiento con ifosfamida, el tratamiento debe interrumpirse hasta la normalización del estado del paciente.
Antes del inicio del tratamiento, deben descartarse o corregirse todos los tipos de obstrucción de las vías urinarias (ver sección «Contraindicaciones»).
Para acelerar el diuresis y reducir el riesgo de toxicidad en las vías urinarias, debe administrarse una cantidad adecuada de líquidos (por vía oral o por infusión) durante o inmediatamente después de la administración del fármaco.
Para prevenir la cistitis hemorrágica, el ifosfamida debe administrarse en combinación con mesna.
El ifosfamida debe usarse con precaución en todos los pacientes con infecciones urinarias activas.
La radioterapia previa o concomitante para tratar enfermedades de la vejiga urinaria o el tratamiento con busulfán pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica.
Genotoxicidad
El ifosfamida tiene efectos genotóxicos y mutagénicos sobre las células sexuales masculinas y femeninas. Por tanto, se recomienda a mujeres y hombres evitar el embarazo durante el tratamiento con ifosfamida. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, la mujer debe someterse a un estudio genético. La duración de la anticoncepción tras la finalización del curso de quimioterapia debe determinarse según el pronóstico de la enfermedad subyacente y el deseo de tener hijos. También debe realizarse un estudio genético.
Los datos obtenidos en estudios con animales con ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas, indican que el efecto del fármaco sobre los ovocitos durante el desarrollo folicular puede provocar una disminución en la frecuencia de implantaciones y embarazos viables, así como un aumento del riesgo de malformaciones. Este efecto debe tenerse en cuenta en caso de fecundación o embarazo previsto tras la suspensión del tratamiento con ifosfamida. La duración exacta del desarrollo folicular en humanos no se conoce, pero puede durar más de 12 meses.
Efecto sobre la fertilidad
El ifosfamida afecta a la ovogénesis y espermatogénesis. Se han notificado casos de amenorrea, azoospermia e infertilidad en ambos sexos.
La infertilidad probablemente depende de la dosis de ifosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal durante el tratamiento. En algunos pacientes, la infertilidad puede ser irreversible.
Pacientes de sexo femenino
En pacientes femeninas tratadas con ifosfamida se han notificado casos de amenorrea. Además, con el uso de ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas, se han notificado casos de oligomenorrea.
El riesgo de amenorrea prolongada inducida por quimioterapia aumenta en mujeres de mayor edad.
En niñas tratadas con ifosfamida en edad prepuberal, pueden desarrollarse normalmente los caracteres sexuales secundarios con conservación del ciclo menstrual regular.
En niñas tratadas con ifosfamida en edad prepuberal, posteriormente puede restablecerse la capacidad de concepción.
Las niñas cuya función ovárica se conserva tras la finalización del tratamiento tienen un mayor riesgo de menopausia prematura.
Pacientes de sexo masculino
En hombres que recibieron tratamiento con ifosfamida puede desarrollarse oligospermia o azoospermia.
La función sexual y el libido generalmente no se alteran en estos pacientes.
En niños tratados con ifosfamida en edad prepuberal, pueden desarrollarse normalmente los caracteres sexuales secundarios, aunque puede ocurrir oligospermia o azoospermia.
Puede observarse cierto grado de atrofia testicular.
En algunos pacientes, la azoospermia puede ser reversible, pero la recuperación de la función espermatogénica puede tardar varios años tras la suspensión del tratamiento.
Toxicidad pulmonar
Durante el tratamiento con ifosfamida se han registrado casos de neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar. También se han notificado otras formas de toxicidad pulmonar. Se han registrado casos de toxicidad pulmonar que condujeron a insuficiencia respiratoria e incluso a desenlaces fatales.
Neoplasias malignas secundarias
Como en todos los casos de terapia citotóxica, el tratamiento con ifosfamida conlleva el riesgo de desarrollar neoplasias secundarias y sus precursores como complicaciones tardías.
Aumenta el riesgo de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales progresan a leucemias agudas. Otras neoplasias malignas notificadas tras el uso de ifosfamida o regímenes de tratamiento con ifosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
Las neoplasias malignas secundarias pueden desarrollarse varios años tras la finalización de la quimioterapia.
También se han notificado casos de neoplasias malignas tras la exposición in utero a ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas.
Enfermedad venooclusiva hepática
Durante el uso de quimioterapia que incluye ifosfamida se han notificado casos de enfermedad venooclusiva hepática, una complicación conocida también con el uso de ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas.
Reacciones anafilácticas/anafilactoides, sensibilidad cruzada
Se han registrado casos de reacciones anafilácticas/anafilactoides asociadas con el uso de ifosfamida.
Se han notificado casos de sensibilidad cruzada entre los agentes citotóxicos del grupo de las oxazafosforinas.
Alteración de la cicatrización de heridas
El ifosfamida puede afectar la cicatrización normal de heridas.
Alopecia
La alopecia es un fenómeno muy común, dependiente de la dosis, que ocurre como resultado del uso de ifosfamida.
La alopecia inducida por quimioterapia puede progresar hasta la calvicie.
El cabello puede volver a crecer, aunque puede diferir en textura o color.
Náuseas y vómitos
El uso de ifosfamida puede causar náuseas y vómitos.
Para la profilaxis y reducción de la intensidad de las náuseas y vómitos, deben considerarse las directrices actuales sobre el uso de medicamentos antieméticos.
El consumo de alcohol puede aumentar la intensidad de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.
Estomatitis
El uso de ifosfamida puede causar estomatitis (inflamación de la mucosa oral).
Para la profilaxis y reducción de las manifestaciones de estomatitis, deben considerarse las directrices actuales.
Administración paravenosa del fármaco
La actividad citotóxica del ifosfamida ocurre tras su activación, que se produce principalmente en el hígado. Por tanto, el riesgo de daño tisular tras la administración accidental paravenosa del fármaco es bajo.
En caso de administración paravenosa accidental de ifosfamida, la infusión debe interrumpirse inmediatamente, el fármaco extravasado debe aspirarse mediante la cánula en el sitio afectado; también deben tomarse otras medidas si es necesario.
Uso en pacientes con disfunción renal
En pacientes con disfunción renal, especialmente con disfunción renal grave, la disminución de la excreción renal puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de ifosfamida y sus metabolitos, y por tanto un aumento de la toxicidad (especialmente neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hematotoxicidad), lo que debe tenerse en cuenta al determinar el régimen de dosificación en estos pacientes.
Uso en pacientes con disfunción hepática
La disfunción hepática, especialmente grave, puede asociarse con una disminución de la activación del ifosfamida. Esto puede reducir la eficacia del tratamiento con ifosfamida.
La presencia de disfunción hepática en el paciente debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis del fármaco y al interpretar la respuesta a la dosis elegida.
Debe descartarse o corregirse la obstrucción en las vías urinarias eferentes, la cistitis, así como infecciones y desequilibrios electrolíticos antes del inicio del tratamiento.
Como todos los fármacos citotóxicos, el ifosfamida debe administrarse con precaución en pacientes debilitados o de edad avanzada, así como en pacientes previamente tratados con radioterapia.
Se requiere especial precaución en pacientes con defensa inmunitaria debilitada, por ejemplo, en caso de diabetes mellitus o alteraciones crónicas del hígado o riñones.
El estado de pacientes con metástasis en el cerebro, síntomas cerebrales y/o disfunción renal debe controlarse regularmente.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Se ha demostrado que el uso de ifosfamida durante la organogénesis provoca efectos fetotóxicos en ratones, ratas y conejos, y por tanto puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas.
Los datos sobre el tratamiento con ifosfamida durante el embarazo son muy limitados. Se han registrado casos de retardo del crecimiento fetal y anemia en recién nacidos tras el uso de regímenes de quimioterapia que incluían ifosfamida durante el embarazo. Se han notificado varios defectos congénitos tras el uso del fármaco durante el primer trimestre del embarazo. Los datos obtenidos en estudios con animales con ciclofosfamida, otro agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas, sugieren que el riesgo aumentado de aborto espontáneo y malformaciones puede persistir tras la suspensión del fármaco, mientras existan ovocitos/folículos expuestos al fármaco en cualquier etapa de maduración.
Además, se ha notificado que el efecto de ciclofosfamida provoca abortos espontáneos, malformaciones (tras la exposición durante el primer trimestre del embarazo) y efectos en recién nacidos como leucopenia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea y gastroenteritis.
Debido a los resultados de estudios en animales, los casos notificados en humanos y los datos sobre el mecanismo de acción de la sustancia, no se recomienda el uso de ifosfamida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.
En cada caso individual, deben sopesarse los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos para el feto.
Es obligatorio consultar al médico sobre la interrupción del embarazo en caso de indicaciones vitales para el tratamiento de la paciente durante el primer trimestre del embarazo.
Después del primer trimestre del embarazo, si la quimioterapia no puede posponerse y se desea al niño, debe proporcionarse toda la información sobre el riesgo bajo, pero no excluido, de malformaciones congénitas en el niño.
Si se administra ifosfamida durante el embarazo o si una mujer queda embarazada durante o tras el tratamiento con este fármaco, debe informársele sobre el peligro potencial para el feto.
Lactancia
El ifosfamida atraviesa la leche materna y puede provocar neutropenia, trombocitopenia, disminución de la concentración de hemoglobina y diarrea en los niños. El ifosfamida está contraindicado durante la lactancia.
Fertilidad
El ifosfamida afecta a la ovogénesis y espermatogénesis. Esto puede provocar infertilidad en ambos sexos. El uso de ifosfamida puede provocar amenorrea transitoria o permanente en mujeres y oligospermia o azoospermia en niños durante el período prepuberal.
A los hombres antes del tratamiento con ifosfamida se les informa sobre la posibilidad de criopreservación del semen.
Genotoxicidad
El ifosfamida tiene efectos genotóxicos y mutagénicos sobre las células sexuales masculinas y femeninas. Por tanto, se recomienda a mujeres y hombres evitar el embarazo durante el tratamiento con ifosfamida.
Se recomienda a los hombres evitar el embarazo durante 6 meses tras la finalización del tratamiento.
Mujeres y hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ifosfamida y durante 6 meses tras la finalización del tratamiento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
El ifosfamida puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos, tanto por encefalopatía como por náuseas y vómitos, especialmente si se administra concomitantemente con medicamentos que actúan sobre el SNC o si se consume alcohol.
Vía de administración y dosis.
Ifosfamida solo debe ser administrado por un médico oncólogo experimentado con conocimientos en el uso de este medicamento. La dosis debe ajustarse individualmente.
La dosis, la duración del tratamiento y los intervalos entre ciclos dependen de las indicaciones, del esquema de tratamiento combinado, así como de las necesidades individuales del paciente, considerando su estado general, la función orgánica y el perfil sanguíneo.
Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos que presentan toxicidad similar, puede ser necesario reducir la dosis de este medicamento o ampliar los intervalos entre los ciclos de tratamiento.
Cuando esté indicado, puede considerarse el uso de agentes estimulantes de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y agentes estimulantes de la eritropoyesis) para reducir el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o facilitar el cumplimiento del esquema de dosificación prescrito. Para obtener información sobre posibles interacciones entre este medicamento y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
Con el fin de acelerar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad urotelial, durante o inmediatamente después de la administración del medicamento, debe administrarse una cantidad adecuada de líquidos (por vía oral o mediante infusión) al organismo (véase la sección «Precauciones de uso»).
Para prevenir la cistitis hemorrágica, ifosfamida debe administrarse siempre en combinación con mesna.
Dosis recomendadas
La administración fraccionada es la más común para el tratamiento monoterápico en adultos.
Administración fraccionada: 1,2―2,4 g/m² de superficie corporal (hasta 60 mg/kg de peso corporal) por día durante 5 días consecutivos, como infusión intravenosa.
La infusión debe administrarse por vía intravenosa durante un período de entre 30 minutos y 2 horas, dependiendo del volumen infundido.
Infusión prolongada: 5 g/m² de superficie corporal (=125 mg/kg de peso corporal), como dosis única elevada, generalmente se administra mediante infusión intravenosa continua durante 24 horas.
La dosis total por ciclo no debe exceder los 8 g/m² de superficie corporal (=200 mg/kg de peso corporal). En comparación con la administración fraccionada, la administración de ifosfamida como dosis única elevada puede provocar una toxicidad hematológica, urológica, nefrológica y del SNC más grave.
La solución de ifosfamida lista para su uso no debe superar una concentración del 4 %. Como ocurre con cualquier otro agente citostático, debe realizarse un monitoreo sanguíneo antes de cada ciclo de quimioterapia y entre ciclos. Dependiendo de los resultados del análisis sanguíneo, puede ser necesaria una ajuste de la dosis.
Los ciclos de tratamiento pueden repetirse cada 3―4 semanas. Los intervalos entre ciclos dependerán de la recuperación del perfil sanguíneo y de la resolución de reacciones adversas o síntomas asociados.
Es necesario realizar un control regular de los parámetros sanguíneos, la función renal, el estado de las vías urinarias y los análisis de orina. Puede considerarse el uso de medicamentos antieméticos, teniendo en cuenta todos los posibles efectos adversos sobre el SNC cuando se utilizan en combinación con ifosfamida. En caso de fiebre y/o desarrollo de leucopenia, deben administrarse antibióticos y/o antifúngicos con fines profilácticos. Debe mantenerse una diuresis adecuada. Es fundamental prestar especial atención a la higiene bucal.
Durante tratamientos prolongados con ifosfamida, debe mantenerse una diuresis adecuada y controlarse regularmente la función renal. Esto es especialmente relevante en niños. En caso de nefropatía, si el tratamiento con ifosfamida continúa, puede desarrollarse un daño renal irreversible. Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del tratamiento. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con nefrectomía, alteraciones de la función renal o que previamente hayan recibido medicamentos nefrotóxicos, como el cisplatino. En estos pacientes, la frecuencia y la intensidad de los efectos de mielotoxicidad, nefrotoxicidad y toxicidad cerebral pueden aumentar.
Debido a su efecto alquilante, ifosfamida es una sustancia mutagénica y potencialmente carcinogénica. Por lo tanto, debe evitarse cualquier contacto con la piel y las membranas mucosas.
Recomendaciones especiales de dosificación
Pacientes de edad avanzada
La selección de la dosis en pacientes de edad avanzada requiere precaución debido a la mayor frecuencia de alteraciones en la función hepática, renal, cardíaca u otros órganos, así como enfermedades concomitantes o tratamiento farmacológico adicional. Debe prestarse especial atención al riesgo de toxicidad; asimismo, debe considerarse la necesidad de ajustar la dosis del medicamento.
Pacientes con función renal alterada
En pacientes con alteraciones de la función renal, especialmente en aquellos con insuficiencia renal grave, la reducción de la excreción renal puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de ifosfamida y sus metabolitos. Esto puede incrementar la toxicidad (especialmente neurotoxicidad, efectos hematotóxicos y nefrotóxicos) y debe tenerse en cuenta al determinar el régimen de dosificación en estos pacientes.
Ifosfamida y sus metabolitos son dializables. En pacientes que requieran diálisis, debe considerarse la posibilidad de ajustar el intervalo entre la administración de ifosfamida y la realización de la diálisis.
Pacientes con función hepática alterada
En pacientes con alteraciones de la función hepática, especialmente en aquellos con disfunción hepática grave, puede producirse una reducción en la activación de ifosfamida. Esto podría afectar la eficacia del tratamiento con ifosfamida. Se considera que niveles bajos de albúmina sérica o alteraciones hepáticas son factores de riesgo para el desarrollo de efectos tóxicos sobre el SNC. La disfunción hepática puede aumentar la acumulación de un metabolito, lo que se supone puede provocar toxicidad neurológica. Esto debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis del medicamento y al interpretar la respuesta al tratamiento con la dosis elegida.
Recomendaciones para la reducción de dosis en pacientes con mielosupresión
| Cantidad de leucocitos/l |
Cantidad de plaquetas/l |
Dosis |
| > 4 x 109/l |
> 100 g/l |
100 % de la dosis prevista |
| 4 x 109/l – 2,5 x 109/l |
100 g/l – 50 g/l |
50 % de la dosis prevista |
| < 2,5 x 109/l |
< 50 g/l |
Posponer el tratamiento hasta la normalización de los parámetros o el médico toma una decisión individual |
Cuando se utiliza junto con otros medicamentos citostáticos en el marco de una quimioterapia combinada, el régimen de dosificación del medicamento debe adaptarse al esquema terapéutico correspondiente. Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos mielotóxicos, el régimen de dosificación debe adaptarse según sea necesario.
Nota. Debido al efecto urotóxico del ifosfamida, el medicamento siempre debe administrarse junto con mesna. La mesna no influye sobre otros tipos de toxicidad ni sobre los efectos terapéuticos del ifosfamida. Si durante el tratamiento con ifosfamida se observa cistitis acompañada de microhematuria o macrohematuria, el tratamiento debe suspenderse hasta que el estado del paciente se haya normalizado.
Preparación de la solución para infusión
Durante la preparación de la solución de ifosfamida, deben observarse las medidas de seguridad para el manejo de sustancias citostáticas.
Pueden presentarse reacciones cutáneas relacionadas con la exposición accidental al ifosfamida. Para minimizar el riesgo de exposición a través de la piel, al manipular frascos y soluciones que contienen ifosfamida siempre deben usarse guantes impermeables. Si la solución de ifosfamida entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua y jabón, o las membranas mucosas deben enjuagarse abundantemente con agua.
Para preparar una solución inyectable al 4 %, disolver el polvo en 25 ml de agua para inyección.
Al agitar vigorosamente el frasco, la sustancia se disuelve en un período de ½ a 1 minuto tras añadir el disolvente. Si no se logra una disolución completa inmediatamente, se debe dejar reposar la solución durante varios minutos.
Antes de su administración, los medicamentos destinados a administración parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas sólidas y cambios de color.
Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta.
Para la infusión intravenosa, se recomienda diluir la solución preparada en solución glucosada al 5 %, solución salina al 0,9 % o solución de Ringer. Por ejemplo: el volumen de la solución debe ajustarse a 250 ml para una infusión de 30 a 60 minutos, o a 500 ml para una infusión de 1 a 2 horas. Para una infusión prolongada de 24 horas con dosis alta de ifosfamida, la dosis total (5 g/m²) debe diluirse en tres litros de solución glucosada al 5 % o solución salina al 0,9 %.
Niños
De acuerdo con los esquemas terapéuticos generalmente aceptados, pueden administrarse a niños y adolescentes las mismas dosis recomendadas para adultos.
Sobredosificación
No se conoce un antídoto específico para el ifosfamida; por lo tanto, debe extremarse la precaución en cada administración. En caso de sobredosificación intencional (por intento de suicidio) o accidental, o intoxicación, se recomienda la hemodiálisis inmediata.
Las consecuencias graves de la sobredosificación incluyen manifestaciones de toxicidad dependiente de la dosis, tales como efectos tóxicos sobre el SNC, nefrotoxicidad, mielosupresión e inflamación de la mucosa (véase la sección «Precauciones de uso»). La gravedad y duración de la mielosupresión dependen del grado de sobredosificación.
Los pacientes que hayan recibido una dosis excesiva deben mantenerse bajo observación cuidadosa para detectar signos de toxicidad. En caso de neutropenia grave, debe iniciarse profilaxis de infecciones con antibióticos. En caso de trombocitopenia, debe administrarse transfusión de plaquetas según sea necesario. Puede desarrollarse una forma grave de cistitis hemorrágica si no se toman o son insuficientes las medidas profilácticas. Para prevenir o limitar los trastornos urotóxicos, es necesaria la protección urinaria mediante mesna.
Nota. No existe riesgo de daño tisular tras la administración accidental paravenosa del medicamento, ya que el efecto citotóxico del ifosfamida solo ocurre tras su activación en el hígado.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas y frecuencias que se indican a continuación se basan en datos procedentes de publicaciones que describen la experiencia clínica con la administración fraccionada de ifosfamida como monoterapia, con una dosis total comprendida entre 4 y 12 g/m² por ciclo.
Frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones: frecuente – infecciones*; poco frecuente – neumonía; frecuencia desconocida – sepsis (choque séptico)**.
Neoplasias benignas y malignas (incluidas quistes y pólipos): poco frecuente – tumores secundarios, cáncer de vías urinarias, síndrome mielodisplásico, leucemia aguda***, leucemia linfoblástica aguda**; frecuencia desconocida – linfoma (linfoma no Hodgkin), sarcoma**, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides, progresión de enfermedad maligna preexistente*.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente – mielosupresión****, leucopenia1, neutropenia, trombocitopenia2, anemia3; frecuencia desconocida – hematotoxicidad**, agranulocitosis, neutropenia febril, síndrome urémico hemolítico, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, anemia del recién nacido, metahemoglobinemia.
Sistema inmunológico: rara – reacciones de hipersensibilidad; muy rara – shock anafiláctico; frecuencia desconocida – edema angioneurótico**, reacción anafiláctica, inmunosupresión, urticaria.
Trastornos endocrinos: rara – síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuente – acidosis metabólica, anorexia; rara – hiponatremia, retención de agua; muy rara – hipokalemia; frecuencia desconocida – síndrome de lisis tumoral, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, polidipsia.
Trastornos psiquiátricos: poco frecuente – alucinaciones, psicosis depresiva, desorientación, excitación, confusión mental; frecuencia desconocida – ataque de pánico, catatonía, manía, paranoia, delirio, bradifrenia, mutismo, alteraciones del estado mental, ecolalia, logorrea, perseveración, amnesia.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente – efectos tóxicos sobre el SNC, encefalopatía, letargo; poco frecuente – somnolencia, trastornos de la memoria, vértigo, neuropatía periférica; rara – síndrome cerebeloso, convulsiones**; muy rara – coma, polineuropatía; frecuencia desconocida – neurotoxicidad3,4 (disartria, estado epiléptico, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, leucoencefalopatía, trastornos extrapiramidales, asterixis, apraxia, disestesia, hipoestesia, parestesia, neuralgia, alteración de la marcha, incontinencia anal).
Trastornos oculares: rara – alteraciones visuales; frecuencia desconocida – visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular.
Trastornos del oído y del laberinto: frecuencia desconocida – sordera, pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.
Trastornos cardíacos: poco frecuente – cardiotoxicidad6 (arritmia ventricular, extrasístoles ventriculares, arritmia supraventricular, extrasístoles supraventriculares, insuficiencia cardíaca**); frecuencia desconocida – arritmia (fibrilación ventricular**, taquicardia ventricular**, fibrilación supraventricular, aleteo auricular, contracción auricular prematura), bradicardia, paro cardíaco**, infarto de miocardio, shock cardiógeno**, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His, derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, angina de pecho, insuficiencia ventricular izquierda, cardiomiopatía**, cardiomiopatía congestiva, miocarditis**, pericarditis, depresión miocárdica, palpitaciones, disminución de la fracción de eyección**, alteraciones en el electrocardiograma (segmento ST, segmento T, complejo QRS).
Trastornos vasculares: poco frecuente – hipotensión arterial7, riesgo de hemorragia; muy rara – flebitis10; frecuencia desconocida – embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar, vasculitis, hipertensión arterial, hipotensión, sofocos.
Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino: muy rara – neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar intersticial** (que se manifiesta como fibrosis pulmonar), edema pulmonar**; frecuencia desconocida – paro respiratorio**, síndrome respiratorio agudo**, hipertensión pulmonar**, alveolitis alérgica, neumonitis**, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos, insuficiencia respiratoria.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – náuseas, vómitos; poco frecuente – diarrea, estomatitis, estreñimiento; muy rara – pancreatitis; frecuencia desconocida – tiflitis, colitis, enterocolitis, obstrucción intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras de las mucosas, dolor abdominal, hipersecreción salival.
Trastornos hepatobiliares: poco frecuente – alteraciones de la función hepática, hepatotoxicidad8; frecuencia desconocida – hepatotoxicidad**, hepatitis fulminante**, enfermedad hepática por oclusión vascular, trombosis de la vena porta, hepatitis citolítica, colestasis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – alopecia; rara – erupciones papulosas, dermatitis; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, dermatitis en zona de radiación, necrosis de la piel, edema facial, petequias, erupción cutánea, erupciones máculares, prurito, eritema, hiperpigmentación de la piel, hiperhidrosis, alteraciones de las uñas.
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: muy rara – raquitismo, osteomalacia; frecuencia desconocida – rabdomiólisis, retraso del crecimiento, mialgia, artralgia, dolor en extremidades, espasmos musculares.
Trastornos renales y urinarios: muy frecuente – hematuria, microhematuria, macrohematuria, cistitis hemorrágica, disfunción renal10, alteraciones estructurales renales; frecuente – nefropatía, disfunción tubular; poco frecuente – incontinencia urinaria; rara – disfunción glomerular, acidosis tubular, proteinuria; muy rara – síndrome de Fanconi; frecuencia desconocida – insuficiencia renal aguda**, insuficiencia renal crónica**, nefritis tubulointersticial, diabetes insípida neurogénica, fosfaturia, aminoaciduria, poliuria, enuresis, sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga.
Embarazo, periodo posparto y estado perinatal: frecuente – alteración de la espermatogénesis; poco frecuente – insuficiencia ovárica, amenorrea, disminución de los niveles de estrógenos en sangre; rara – azoospermia, oligospermia; frecuencia desconocida – infertilidad, menopausia prematura, alteración de la función ovárica, aumento de los niveles de gonadotropinas en sangre.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: rara – hiperaminoaciduria; frecuencia desconocida – retraso del crecimiento fetal.
Trastornos congénitos, familiares y genéticos: muy rara – hipersensibilidad a la radiación.
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: muy frecuente – fiebre; frecuente – fiebre neutropénica, debilidad; poco frecuente – fatiga; frecuencia desconocida – malestar general, insuficiencia multiorgánica**, empeoramiento del estado general, reacciones en el lugar de administración*****, dolor torácico, edema, inflamación de las mucosas, dolor, aumento de la temperatura corporal, escalofríos.
* Incluye también reactivación de infecciones latentes, incluyendo hepatitis vírica, Pneumocystis jiroveci, herpes zóster, Strongyloides, leucoencefalopatía multifocal progresiva y otras infecciones víricas y fúngicas.
** Incluyendo casos con desenlace fatal.
*** Incluye leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda.
**** La mielosupresión se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea.
***** Incluyendo edemas, inflamación, dolor, eritema, sensibilidad dolorosa, prurito.
1 Términos de reacciones adversas registrados respecto a la leucopenia: neutropenia, granulocitopenia, linfopenia y pancitopenia. Para fiebre neutropénica, véase más abajo.
2 La trombocitopenia también puede complicarse con hemorragia. Se han notificado casos de hemorragia con desenlace fatal.
3 Incluye casos registrados como anemia y disminución de los niveles de hemoglobina/hematocrito.
4 Se han notificado casos de encefalopatía con coma y desenlace fatal.
5 El efecto tóxico sobre el sistema nervioso central, según se ha notificado, se manifiesta con síntomas como: comportamiento anómalo, labilidad afectiva, agresividad, excitación, ansiedad, afasia, astenia, ataxia, síndrome cerebeloso, insuficiencia de la función cerebral, alteración cognitiva, coma, confusión mental, disfunción de nervios craneales, depresión del nivel de conciencia, depresión, desorientación, vértigo, alteraciones electroencefalográficas, encefalopatía, embotamiento emocional, alucinaciones, cefalea, alteración de la imaginación, letargo, deterioro de la memoria, cambio de humor, disfunción motora, espasmos musculares, mioclonía, pérdida progresiva de reflejos del tronco encefálico, reacción psicótica, inquietud, somnolencia, temblor, incontinencia urinaria.
6 Se han notificado casos de cardiotoxicidad que se manifestaron como insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, edema pulmonar. Se han notificado casos con desenlace fatal.
7 Se han notificado casos de hipotensión que condujeron a shock y desenlace fatal.
8 Se han notificado casos de hepatotoxicidad que se manifestaron como aumento de la actividad de enzimas hepáticos, concretamente alaninaminotransferasa sérica, aspartato aminotransferasa sérica, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa y lactato deshidrogenasa, aumento de los niveles de bilirrubina, ictericia, síndrome hepatorrenal.
9 La frecuencia de casos de cistitis hemorrágica se evalúa en base a la frecuencia de hematuria. Los síntomas indicados de cistitis hemorrágica incluyeron disuria y polaquiuria.
10 La disfunción renal, según se ha notificado, se manifestó como insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal irreversible; se han registrado casos con desenlace fatal), aumento de la creatinina sérica, aumento de la urea en sangre, disminución del aclaramiento de creatinina, acidosis metabólica, anuria, oliguria, glucosuria, hiponatremia, uremia, aumento del aclaramiento de creatinina. Las alteraciones estructurales renales, según se ha notificado, se manifestaron como necrosis tubular aguda, daño del parénquima renal, enzimuria, cilindruria, proteinuria.
11 Incluye casos registrados como flebitis e inflamación de las paredes venosas.
12 La frecuencia de fiebre neutropénica incluye casos registrados como fiebre granulocitopénica.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
Actualmente desconocida. Las soluciones que contienen alcohol bencílico pueden reducir la estabilidad de la ifosfamida.
Envase.
1 g de liofilizado en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Venus Remedies Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.