Грандазол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГРАНДАЗОЛ® (GRANDAZOL)

Состав:

действующие вещества: орнидазол; левофлоксацин;

1 мл раствора содержит орнидазола 5 мг, левофлоксацина 2,5 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Левофлоксацин, комбинации с другими антибактериальными средствами.

Код АТХ J01R А05.

Фармакологические свойства.

Левофлоксацин

Фармакодинамика.

Левофлоксацин — синтетическое антибактериальное средство группы фторхинолонов, S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Механизм действия

Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов, левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Механизм резистентности

Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрёстная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.

Благодаря механизму действия, как правило, отсутствует перекрёстная резистентность между левофлоксацином и антибактериальными средствами других классов.

Антибактериальный спектр

Распространённость резистентности может варьировать географически и с течением времени для отдельных видов. Желательно получать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. Следует обращаться за консультацией к специалисту, если местная распространённость резистентности такова, что польза препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды Аэробные грамположительные бактерии Staphylococcus aureus метициллинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Аэробные грамотрицательные бактерии Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri Анаэробные бактерии Peptostreptococcus Другие Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Виды, приобретённая (вторичная) резистентность которых может быть проблематичной Аэробные грамположительные бактерии Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метициллинрезистентный, Staphylococcus coagulase spp. Аэробные грамотрицательные бактерии Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens Анаэробные бактерии Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile

Другие данные

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут требовать комбинированной терапии.

Фармакокинетика.

Всасывание

Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального применения.

После внутривенного введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете ткани легких (концентрация в легких превышает таковую в плазме крови), моче. В спинномозговую жидкость левофлоксацин проникает плохо.

Распределение

Приблизительно 30–40 % левофлоксацина связывается с белками сыворотки крови. Кумуляции левофлоксацина при многократном применении 500 мг 1 раз в сутки практически нет. Имеется незначительный, но предсказуемый кумулятивный эффект после применения дозы 500 мг дважды в сутки. Стационарное состояние достигается в течение 3 дней.

Проникновение в ткани и жидкости организма

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет ткани легких

Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляла 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение одного часа после приема препарата.

Проникновение в ткани легких

Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляла приблизительно 11,3 мкг/г и достигалась через 4–6 часов после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.

Проникновение в содержимое мочевого пузыря

Максимальная концентрация левофлоксацина 4–6,7 мкг/мл в содержимом мочевого пузыря достигалась через 2–4 часа после применения препарата через 3 дня применения препарата в дозах 500 мг 1 раз или дважды в сутки соответственно.

Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

Проникновение в ткани простаты

После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата/плазма составил 1,84.

Концентрация в моче

Средняя концентрация в моче через 8–12 часов после однократного приема перорально дозы 150 мг, 300 мг и 500 мг левофлоксацина составляла 44 мг/л, 91 мг/л и 200 мг/л соответственно.

Биотрансформация

Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются диметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5 % количества препарата, выделяемого с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается инверсии хиральной структуры.

Выведение

После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6–8 часов). Выведение происходит преимущественно почками (более 85 % введенной дозы).

Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального применения, что свидетельствует о взаимозаменяемости этих путей введения (перорального и внутривенного).

Линейность

Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне 50–600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечное выведение и клиренс, а периоды полувыведения увеличиваются.

Пациенты пожилого возраста

Нет значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, за исключением различий, связанных с клиренсом креатинина.

Гендерные различия

Отдельный анализ по пациентам женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Нет доказательств того, что эти гендерные различия являются клинически значимыми.

Орнидазол

Фармакодинамика.

Механизм действия орнидазола связан с нарушением структуры ДНК у чувствительных к нему микроорганизмов. Орнидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, таких как Bacteroides, Fusobacterium spp.; анаэробных грамположительных бактерий Clostridium spp., чувствительных штаммов Eubacterium spp.; анаэробных грамположительных кокков Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Легко проникает в микробную клетку и, связываясь с ДНК, нарушает процесс репликации.

Фармакокинетика.

Орнидазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, поступает в спинномозговую жидкость, желчь; выделяется с грудным молоком. При внутривенном введении в дозе 15 мг/кг и при последующем введении в дозе 7,5 мг на 1 кг массы тела каждые 6 часов равновесная концентрация составляет 18–26 мкг/мл. В организме метаболизируется приблизительно 30–60 % препарата путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.

Выведение. Орнидазол экскретируется преимущественно с мочой (60–80 %), почти 20 % — в неизмененном виде, 6–15 % — с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение смешанных инфекций мочеполовых путей, вызванных возбудителями (микроорганизмами и простейшими), чувствительными к компонентам препарата.

Лечение острых инфекций дыхательных путей.

Профилактика гнойно-воспалительных осложнений после проведения хирургических вмешательств на органах брюшной полости.

Профилактика гнойно-воспалительных осложнений после проведения гинекологических операций.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим фторхинолонам, орнидазолу или другим производным нитроимидазола, а также к другим компонентам препарата;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• органические заболевания центральной нервной системы, эпилепсия, рассеянный склероз;
• жалобы на побочные реакции со стороны сухожилий после предыдущего применения хинолонов;
• нарушения кровообращения, патологические поражения крови или другие гематологические аномалии;
• хронический алкоголизм;
• детский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Левофлоксацин.

Теофиллин, фенбуфен или аналогичные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Фармакокинетическое взаимодействие левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако возможно значительное снижение судорожного порога при одновременном применении хинолонов с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами и другими средствами, уменьшающими судорожный порог. Концентрация левофлоксацина в присутствии фенбуфена была примерно на 13 % выше, чем при приёме только левофлоксацина.

Пробенецид и циметидин

Пробенецид и циметидин статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижается при наличии циметидина на 24 %, а пробенецида — на 34 %. Это объясняется тем, что оба препарата способны блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Однако при дозах, использованных в ходе исследования, маловероятно, что статистически значимые кинетические различия имеют клиническую значимость. Следует с осторожностью применять левофлоксацин одновременно с лекарственными средствами, влияющими на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Другая информация

В клинических фармакологических исследованиях было показано, что при одновременном приёме левофлоксацина с карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином фармакокинетика левофлоксацина не подвергается клинически значимому влиянию.

Циклоспорин

Период полувыведения циклоспорина увеличивается на 33 % при одновременном применении с левофлоксацином.

Антагонисты витамина К

При одновременном применении с антагонистами витамина К (например, с варфарином) сообщалось о повышении показателей коагуляционных тестов (протромбиновое время/международное нормализованное отношение) и/или кровотечениях, которые могут быть выраженными. В связи с этим у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К, необходимо контролировать показатели коагуляции (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства, известные своей способностью удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) [см. раздел «Особенности применения. Удлинение интервала QT»].

Другая информация

Левофлоксацин не влияет на фармакокинетику теофиллина, который преимущественно метаболизируется с помощью CYP1A2, поэтому можно считать, что левофлоксацин не является ингибитором CYP1A2.

Орнидазол.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами орнидазол потенцирует действие антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарин и др.), что требует соответствующей коррекции их дозы. Орнидазол удлиняет миорелаксирующее действие бромида векурония.

Концентрация препарата снижается при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) и повышается при одновременном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности с блокаторами
Н2-рецепторов (циметидин).

При применении с другими производными 5-нитроимидазола сообщалось об отдельных случаях периферического неврита, психической депрессии, судорог, сходных с эпилептическими.

В отличие от других производных нитроимидазола, орнидазол не подавляет альдегиддегидрогеназу и поэтому совместим со спиртом.

Особенности применения.

С осторожностью и только при наличии прямых показаний применять у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, у пожилых пациентов.

На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать функцию почек и печени.

При применении препарата следует воздерживаться от употребления алкоголя.

В период применения препарата пациенты должны получать достаточное количество жидкости для профилактики кристаллурии.

Следует избегать применения левофлоксацина пациентам, в анамнезе которых имеются серьёзные побочные реакции, связанные с приёмом хинолоновых и фторхинолонсодержащих лекарственных средств (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов левофлоксацином следует начинать только в том случае, если отсутствуют альтернативные варианты лечения, и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Риск резистентности

Для метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) существует очень высокая вероятность корезистентности к фторхинолонам, включая левофлоксацин. В связи с этим левофлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, возбудителем которых является известный или подозреваемый MRSA, за исключением случаев, когда результаты лабораторных тестов подтвердили чувствительность возбудителя к левофлоксацину (и, как правило, когда применение рекомендованных для лечения инфекций MRSA антибактериальных препаратов считается нецелесообразным).

Резистентность Escherichia coli — самого распространённого возбудителя инфекций мочевыводящих путей — к фторхинолонам варьируется в разных странах Европейского союза. При назначении левофлоксацина врачи должны учитывать местную распространённость резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьёзные побочные реакции

Сообщалось о развитии очень редких, длительных (несколько месяцев или лет), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьёзных побочных реакций, затрагивающих различные системы организма (опорно-двигательный аппарат, нервную и психическую системы, органы чувств), у пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны, независимо от их возраста и наличия факторов риска. При появлении первых признаков и/или симптомов любой серьёзной побочной реакции следует немедленно отменить приём левофлоксацина и обратиться к врачу.

Тендинит и разрыв сухожилия

Тендинит и разрыв сухожилия (особенно ахиллова сухожилия), иногда двусторонний, могут возникнуть в течение 48 часов с начала лечения хинолонами и фторхинолонами, а иногда и спустя несколько месяцев после прекращения приёма препарата. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов, получающих левофлоксацин в суточной дозе 1000 мг, у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, а также у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды. Следует избегать одновременного применения кортикостероидов и фторхинолонов. При появлении первых признаков тендинита (например, болезненный отёк или воспаление суставов) лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Поражённую конечность следует лечить надлежащим образом (например, обеспечить иммобилизацию). Кортикостероиды не следует применять, если появляются признаки тендинопатии.

Заболевания, вызванные Clostridium difficile

Диарея, особенно (в тяжёлых случаях) персистирующая и/или геморрагическая, во время или после лечения препаратом Грандазол® (в том числе в течение нескольких недель после лечения) может быть симптомом заболевания, вызванного Clostridium difficile (CDAD). Тяжесть CDAD варьирует от лёгкой формы до состояния, угрожающего жизни. Наиболее тяжёлой формой этого заболевания является псевдомембранозный колит (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому важно рассмотреть этот диагноз у пациентов, у которых развивается тяжёлая диарея во время или после лечения левофлоксацином. При подозрении на псевдомембранозный колит следует немедленно прекратить инфузию препарата Грандазол® и сразу начать соответствующее лечение (например, пероральный приём ванкомицина). Средства, угнетающие моторику кишечника, противопоказаны в данной клинической ситуации.

Пациенты, склонные к судорогам

Хинолоны могут снижать порог судорожной готовности и провоцировать развитие судорог.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с эпилепсией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Как и другие хинолоны, его следует применять с особой осторожностью у пациентов, склонных к судорогам (например, пациенты с поражениями центральной нервной системы), при одновременной терапии фенбуфеном и подобными ему нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или препаратами, повышающими судорожную готовность (снижающими порог судорожной готовности), например теофиллином. При возникновении судорог лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с латентными или явными дефектами активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть склонны к гемолитическим реакциям при лечении антибактериальными средствами группы хинолонов, поэтому левофлоксацин им следует применять с осторожностью и постоянно контролировать риск возникновения гемолиза.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку левофлоксацин выводится преимущественно почками, требуется коррекция дозы для пациентов со сниженной функцией почек (почечной недостаточностью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности (гиперчувствительности)

Левофлоксацин может привести к серьёзным, потенциально летальным реакциям повышенной чувствительности (например, ангионевротический отёк вплоть до анафилактического шока), в отдельных случаях — после применения первой же дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении реакций повышенной чувствительности необходимо отменить приём лекарственного средства, обратиться к врачу и начать соответствующее лечение.

Тяжёлые кожные побочные реакции

Сообщалось о развитии тяжёлых кожных побочных реакций, которые могут иметь летальный исход, включая токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), у пациентов, получавших левофлоксацин (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лечения левофлоксацином следует предупредить пациентов о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и проводить тщательный мониторинг состояния. При появлении первых признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить приём левофлоксацина и рассмотреть альтернативную терапию. Если при применении левофлоксацина у пациента развилась серьёзная реакция, такая как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или синдром DRESS, повторное применение левофлоксацина этому пациенту ни в коем случае не допускается.

Колебания уровня глюкозы в крови

Как и при применении других хинолонов, сообщалось о колебаниях уровня глюкозы в крови, включая случаи гипергликемии и гипогликемии, чаще у пожилых людей, особенно у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими средствами (например, глибенкламидом) или инсулином. Зарегистрированы случаи гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Если пациент сообщает о колебаниях уровня глюкозы в крови, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативную терапию антибактериальным препаратом, не относящимся к классу фторхинолонов.

Профилактика фотосенсибилизации

Зарегистрированы случаи фотосенсибилизации на фоне применения левофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). С целью её предотвращения пациентам не рекомендуется без особой необходимости подвергаться воздействию сильных солнечных лучей или облучению искусственными источниками УФ-излучения (например, УФ-лампой «искусственное солнце», лампами солярия) во время лечения и в течение 48 часов после прекращения приёма левофлоксацина.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

В связи с возможным увеличением показателей коагуляционных тестов (протромбиновое время/международное нормализованное отношение) и/или кровотечения у пациентов, принимающих Грандазол® в сочетании с антагонистом витамина К (например, варфарином), показатели коагуляционных тестов следует контролировать, если эти лекарственные средства применяются одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Психотические реакции

Сообщалось о психотических реакциях у пациентов, принимавших хинолоны, включая левофлоксацин. В редких случаях они прогрессировали до суицидальных мыслей и саморазрушительного поведения, иногда после приёма лишь одной дозы левофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). При первых признаках или симптомах указанных реакций пациенту следует немедленно прекратить приём левофлоксацина и обратиться к лечащему врачу. Врач должен рассмотреть альтернативную терапию антибактериальным препаратом, не относящимся к классу фторхинолонов, и принять соответствующие меры. Рекомендуется с осторожностью применять левофлоксацин пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.

Удлинение интервала QT

Следует с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин, пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

• врождённый синдром удлинённого интервала QT;
• одновременное применение лекарственных средств, известных своей способностью удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики);
• некорригированный электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим интервал QT. В связи с этим необходимо с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин, пациентам этих групп [см. разделы «Способ применения и дозы. Пациенты пожилого возраста», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка», «Побочные реакции»].

Периферическая нейропатия

Зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной периферической полинейропатии у пациентов, принимавших хинолоны или фторхинолоны, приводившей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, получающим левофлоксацин, следует сообщить своему врачу перед продолжением лечения, если имеются симптомы нейропатии, в частности боль, жжение, ощущение покалывания, онемение и/или слабость, с целью предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Усиление нарушений со стороны центральной или периферической нервной системы может наблюдаться в период проведения лечения орнидазолом. При развитии периферической нейропатии, нарушений координации движений (атаксии), головокружения или помутнения сознания следует прекратить лечение.

Гепатобилиарные нарушения

Зарегистрированы случаи некротического гепатита, вплоть до печеночной недостаточности, угрожающей жизни, преимущественно у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями, например сепсисом (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует порекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникают такие проявления и симптомы заболевания печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе.

Обострение myasthenia gravis

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, оказывают эффект нейромышечной блокады и могут обострять мышечную слабость у пациентов с myasthenia gravis. В постмаркетинговый период у пациентов с myasthenia gravis при применении фторхинолонов отмечались серьёзные побочные реакции, включая летальные случаи и состояния, требующие мер по поддержанию дыхания. Применение левофлоксацина не рекомендуется пациентам с myasthenia gravis в анамнезе.

Нарушения зрения

Если при приёме левофлоксацина возникают любые нарушения зрения или побочные реакции со стороны органов зрения, следует немедленно обратиться к офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами» и «Побочные реакции»).

Суперинфекция

Применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к чрезмерному росту микроорганизмов, нечувствительных к действию препарата. Если суперинфекция возникает во время терапии, следует принять соответствующие меры.

Может наблюдаться обострение кандидомикоза, которое потребует соответствующего лечения.

Влияние на результаты лабораторных исследований

У пациентов, получавших левофлоксацин, определение опиатов в моче может дать ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость подтверждения положительных результатов на опиаты, полученных при скрининговом тесте, с помощью более специфичных методов.

Левофлоксацин может подавлять рост Mycobacterium tuberculosis и, следовательно, вызывать ложноотрицательные результаты при бактериологической диагностике туберкулёза.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты, а также регургитация/недостаточность клапана сердца

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, особенно у пожилых пациентов, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. Сообщалось о случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложнённых разрывом (включая летальные случаи), и о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии пациентам с отягощённым семейным анамнезом (наличие аневризмы или врождённого порока развития клапанов сердца), пациентам с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением стенки аорты, или заболеваниями клапанов сердца, или при наличии других факторов риска, а именно:

• факторы риска развития как аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, так и регургитации/недостаточности клапана сердца: заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса – Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит;
• факторы риска развития аневризмы аорты и расслоения стенки аорты: сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, атеросклероз, синдром Шегрена;
• факторы риска развития регургитации/недостаточности клапана сердца: инфекционный эндокардит.

Риск аневризмы аорты и расслоения стенки аорты и их разрыва повышен у пациентов, одновременно получающих системные кортикостероиды.

При возникновении внезапной боли в животе, боли в груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении одышки, приступа учащённого сердцебиения или отёка живота или нижних конечностей.

Нарушения со стороны системы крови

При наличии в анамнезе пациента нарушений со стороны системы крови рекомендуется контроль за лейкоцитами, особенно при проведении повторных курсов лечения.

Гемодиализ

При проведении гемодиализа необходимо учитывать уменьшение периода полувыведения и назначать дополнительные дозы препарата до или после гемодиализа.

Литий

Концентрацию солей лития, креатинина, электролитов необходимо контролировать при применении терапии литием.

Эффект других лекарственных средств может быть усилен или ослаблен во время лечения орнидазолом.

Содержание натрия

Данное лекарственное средство содержит:

15,4 ммоль (или 355 мг) натрия на дозу 100 мл;

30,8 ммоль (или 710 мг) натрия на дозу 200 мл.

Следует быть осторожным при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные реакции (например, головокружение/вертиго, мышечная ригидность, тремор, судороги, нарушения координации, в том числе при ходьбе, кратковременная потеря сознания, сонливость, спутанность сознания, нарушения зрения и слуха) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции и, таким образом, создавать повышенный риск в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами).

Способ применения и дозы.

Препарат вводят внутривенно капельно.

Суточная доза препарата Грандазол® составляет 100 мл (500 мг орнидазола и 250 мг левофлоксацина) – 200 мл (1000 мг орнидазола и 500 мг левофлоксацина) при 1–2 введениях. Длительность применения и дозировка зависят от течения заболевания и определяются врачом. После стабилизации состояния следует перейти на пероральный приём левофлоксацина и орнидазола. Лечение следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения клинических симптомов заболевания или получения лабораторного подтверждения исчезновения возбудителя.

Максимальная суточная доза препарата Грандазол® – 200 мл (1000 мг орнидазола и 500 мг левофлоксацина) при 1–2 введениях в сутки.

Дозировка для взрослых пациентов с нарушением функции почек, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин (дозу рассчитывают по левофлоксацину).

Клиренс креатинина	Режим дозирования
50–20 мл/мин	первая доза – 250 мг последующие – 125 мг/ 24 часа	первая доза – 500 мг последующие – 250 мг/ 24 часа	первая доза – 500 мг последующие – 250 мг/ 12 часов
19–10 мл/мин	первая доза – 250 мг последующие – 125 мг/ 48 часов	первая доза – 500 мг последующие – 125 мг/ 24 часа	первая доза – 500 мг последующие – 125 мг/ 12 часов
<10 мл/мин (а также при гемодиализе и ХАПД 1)	первая доза – 250 мг последующие – 125 мг/ 48 часов	первая доза – 500 мг последующие – 125 мг/ 24 часа	первая доза – 500 мг последующие – 125 мг/ 24 часа

1 После гемодиализа или хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) дополнительные дозы не требуются.

Дозировка для пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется, поскольку левофлоксацин незначительно метаболизируется в печени.

Дозировка для пожилых пациентов. При отсутствии нарушений функции почек коррекция дозы не требуется. Грандазол®, раствор для инфузий, вводят внутривенно медленно капельно. Продолжительность введения 100 мл раствора Грандазол® (500 мг орнидазола и 250 мг левофлоксацина) должна составлять не менее 60 минут.

В зависимости от состояния пациента через несколько дней возможно перейти от внутривенного введения к пероральному приёму в той же дозировке.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и при применении других антибактериальных средств, рекомендуется продолжать лечение препаратом Грандазол® по крайней мере в течение 48–72 часов после нормализации температуры тела или подтверждённого микробиологическими тестами уничтожения возбудителей.

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Левофлоксацин. Согласно исследованиям токсичности на животных или клиническим фармакологическим исследованиям, проведённым при применении доз, превышающих терапевтические, наиболее серьёзными симптомами, которые могут возникнуть после острого отравления левофлоксацином, являются проявления со стороны центральной нервной системы, такие как спутанность сознания, головокружение, нарушение сознания и судорожные припадки, удлинение интервала QT.

В ходе пострегистрационных исследований наблюдались такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, как спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор.

Орнидазол. При передозировке возможны потеря сознания, головная боль, головокружение, дрожание, судороги, периферический неврит, диспептические расстройства, усиление симптомов других побочных реакций.

Лечение. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Необходимо проводить мониторинг ЭКГ, поскольку существует вероятность удлинения интервала QT. Гемодиализ, включая перитонеальный диализ и хронический амбулаторный перитонеальный диализ, неэффективен для выведения левофлоксацина из организма.

Специфических антидотов не существует. При возникновении судорог следует применять диазепам.

Побочные реакции.

Побочные реакции описаны по классам систем органов в соответствии с MedDRA.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Системы органов	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии		грибковые инфекции, включая инфекции, вызванные грибками рода Candida; резистентность патогенных микроорганизмов
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		лейкопения, эозинофилия	тромбоцитопения, нейтропения	панцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, признаки влияния на костный мозг
Нарушения со стороны иммунной системы			ангионевротический отек (отек Квинке), реакции гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»)	анафилактический шок1 с такими признаками, как крапивница, спазм бронхов и тяжелая одышка; анафилактоидный шок1; ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»)
Эндокринные расстройства			синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)
Нарушения обмена веществ, метаболизма		анорексия	гипогликемия, особенно у пациентов, страдающих сахарным диабетом; гипогликемическая кома (см. раздел «Особенности применения»)	гипергликемия (см. раздел «Особенности применения»)
Психические расстройства*	бессонница	тревожность, спутанность сознания, раздражительность	психотические реакции (например, с галлюцинациями, паранойей), депрессия, возбуждение, нарушения сна, ночные кошмары, делирий	психотические расстройства с поведением, опасным для пациента, включая суицидальные мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)
Неврологические расстройства*	головная боль, головокружение	сонливость, тремор, дисгевзия (субъективное нарушение вкуса)	судороги (см. раздел «Особенности применения»), парестезия, нарушение памяти	сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия (см. раздел «Особенности применения»), паросмия (нарушение обоняния), включая аносмию (отсутствие обоняния), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, ригидность мышц, нарушение координации, атаксия, агевзия (потеря вкуса), временное отсутствие сознания, возбуждение, доброкачественная внутричерепная гипертензия
Нарушения со стороны органов зрения*			нарушения зрения, такие как нечеткость зрения (см. раздел «Особенности применения»)	транзиторная потеря зрения (см. раздел «Особенности применения»), увеит
Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата*		вертиго	шум в ушах	ухудшение слуха, потеря слуха
Сердечные расстройства**			тахикардия, ощущение сердцебиения	желудочковая тахикардия, которая может привести к остановке сердца; желудочковая аритмия и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (наблюдается преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT); удлинение интервала QT, зарегистрированное по ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»)
Сосудистые расстройства**	флебит (воспаление вен)		снижение артериального давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		одышка		бронхоспазмы, аллергический пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства	диарея, рвота, тошнота	боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор		геморрагическая диарея, которая редко может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. раздел «Особенности применения»), панкреатит, нарушение вкуса, металлический привкус во рту, сухость во рту, налет на языке, ощущение тяжести и болезненности в эпигастральной области
Расстройства гепато-билиарной системы	повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза)	повышение уровня билирубина в сыворотке крови		желтуха и тяжелое поражение печени, включая случаи летальной острой печеночной недостаточности при приеме левофлоксацина, входящего в состав препарата, преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (см. раздел «Особенности применения»); гепатотоксичность; гепатит
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки2		сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз	лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), стойкая лекарственная сыпь	токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), синдром Стивенса — Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, реакции фотосенсибилизации (повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению) (см. раздел «Особенности применения»), лейкоцитокластический васкулит, стоматит, гиперемия кожи
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани*		артралгия, миалгия	поражение сухожилий (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»), в т.ч. воспаление (тендинит) (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может иметь значение у пациентов с myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения»)	острый некроз скелетных мышц, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия) (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»), разрыв связок, разрыв мышц, артрит
Расстройства со стороны мочевыделительной системы		повышенные показатели креатинина в сыворотке крови	острая почечная недостаточность (например, вследствие интерстициального нефрита)	потемнение цвета мочи
Общие расстройства и реакции в месте введения*	боль и покраснение в месте инфузии	астения	пирексия	ощущение жжения в месте введения, повышение температуры тела, изменения в месте введения, боль (включая боль в спине, груди и конечностях), озноб, общая слабость, утомляемость, одышка

1 Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда возникать даже после введения первой дозы препарата.

2 Реакции слизистых оболочек могут иногда возникать даже после введения первой доз游戏副本а препарата.

* Сообщалось о некоторых случаях очень редких, продолжительных (несколько месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные органы и системы (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезией, депрессия, утомляемость, нарушение памяти, нарушение сна, нарушение слуха, нарушение зрения, вкуса и обоняния), связанных с применением хинолонов и фторхинолонов, независимо от наличия факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось о случаях развития аневризмы и расслоения стенки аорты, иногда осложненные разрывом (включая летальные случаи), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»).

К другим побочным эффектам, связанным с применением фторхинолонов, относятся приступы порфирии у пациентов, страдающих порфирией.

Применение любых антибактериальных средств может привести к нарушениям, связанным с их влиянием на нормальную микрофлору организма человека. По этой причине может развиться вторичная инфекция, требующая дополнительного лечения.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать.

Несовместимость.

При введении препарата не следует смешивать его с другими инъекционными растворами.

Упаковка.

По 200 мл в бутылке; по 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.