Grandazol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GRANDAZOL® (GRANDAZOL)

Composizione:

Principi attivi: ornidazolo; levofloxacina;

1 ml di soluzione contiene ornidazolo 5 mg, levofloxacina 2,5 mg;

Eccipienti: edetato disodico, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore o leggermente giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Levofloxacina, combinazioni con altri agenti antibatterici.

Codice ATC J01R A05.

Proprietà farmacologiche.

Levofloxacina

Farmacodinamica.

La levofloxacina è un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, l'isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d'azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina e agenti antibatterici di altre classi.

Spettro antibatterico

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Si raccomanda di consultare uno specialista qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da rendere discutibile l'efficacia del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie solitamente sensibili Batteri Gram-positivi aerobi Staphylococcus aureus meticillino-sensibile, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Batteri Gram-negativi aerobi Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri Batteri anaerobi Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Tipi per cui la resistenza acquisita (secondaria) può essere problematica Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus meticillino-resistente, Staphylococcus coagulasi spp. Batteri aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens Batteri anaerobi Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile

Altri dati

Le infezioni ospedaliere causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale.

Dopo somministrazione endovenosa, il farmaco si accumula nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale e nel tessuto polmonare (la concentrazione nei polmoni supera quella nel plasma sanguigno) e nell'urina. La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. Non si verifica accumulo (cumulo) praticamente significativo della levofloxacina dopo somministrazione ripetuta di 500 mg una volta al giorno. Esiste un lieve ma prevedibile effetto cumulativo dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale del tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale polmonare dopo somministrazione orale di 500 mg è stata rispettivamente di 8,3 µg/g e 10,8 µg/ml. Questi valori sono stati raggiunti entro un'ora dall'assunzione del farmaco.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina nel tessuto polmonare dopo somministrazione orale di 500 mg è stata di circa 11,3 µg/g, raggiunta 4-6 ore dopo l'assunzione del farmaco. La concentrazione nei polmoni supera quella nel plasma sanguigno.

Penetrazione nel contenuto della vescica

La concentrazione massima di levofloxacina di 4-6,7 µg/ml nel contenuto della vescica è stata raggiunta 2-4 ore dopo la somministrazione del farmaco, dopo 3 giorni di trattamento alle dosi di 500 mg una o due volte al giorno rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale

La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione di 500 mg di levofloxacina una volta al giorno per 3 giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è stata rispettivamente di 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2 µg/g a 2, 6 e 24 ore; il coefficiente medio di concentrazione prostata/plasma è stato di 1,84.

Concentrazione nell'urina

La concentrazione media nell'urina 8-12 ore dopo una singola dose orale di 150 mg, 300 mg e 500 mg di levofloxacina è stata rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido N della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è chimicamente stereostabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (la semivita di eliminazione è di 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata).

Non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, il che indica l'intercambiabilità di queste due vie di somministrazione (orale ed endovenosa).

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di 50-600 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, diminuisce l'eliminazione renale e la clearance, mentre aumentano i tempi di semivita.

Pazienti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti anziani, eccetto quelle legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata per sesso ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non ci sono evidenze che queste differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Ornidazolo

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione dell'ornidazolo è legato al danneggiamento della struttura del DNA nei microrganismi sensibili. L'ornidazolo è attivo contro Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), nonché contro alcuni batteri anaerobi come Bacteroides, Fusobacterium spp.; batteri gram-positivi anaerobi Clostridium spp., ceppi sensibili di Eubacterium spp.; cocchi anaerobi gram-positivi Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Penetra facilmente nella cellula microbica e, legandosi al DNA, ne altera il processo di replicazione.

Farmacocinetica.

L'ornidazolo penetra bene attraverso la barriera ematoencefalica e la barriera placentare, raggiunge il liquido cerebrospinale e la bile; viene escreto nel latte materno. Dopo somministrazione endovenosa di 15 mg/kg e somministrazione successiva di 7,5 mg per kg di peso corporeo ogni 6 ore, la concentrazione di equilibrio è di 18-26 µg/ml. Circa il 30-60% del farmaco viene metabolizzato nell'organismo attraverso idrossilazione, ossidazione e coniugazione con glucuronico.

Eliminazione. L'ornidazolo viene escretato principalmente con le urine (60-80%), di cui circa il 20% in forma invariata, e per il 6-15% con le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni miste delle vie urinarie causate da agenti patogeni (microrganismi e protozoi) sensibili ai componenti del medicinale.

Trattamento delle infezioni acute delle vie respiratorie.

Prevenzione delle complicanze purulente-infiammatorie dopo interventi chirurgici sugli organi dell'addome.

Prevenzione delle complicanze purulente-inflimmatorie dopo interventi ginecologici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al levofloxacino o ad altri fluorochinoloni, all'ornidazolo o ad altri derivati del nitroimidazolo e ad altri componenti del medicinale;
• deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• patologie organiche del sistema nervoso centrale, epilessia, sclerosi multipla;
• segnalazioni di reazioni avverse a livello dei tendini dopo precedente somministrazione di chinoloni;
• disturbi circolatori, lesioni patologiche del sangue o altre anomalie ematologiche;
• alcolismo cronico;
• età pediatrica (sotto i 18 anni);
• gravidanza;
• allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Levofloxacino.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

Non è stata rilevata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, è possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva con l'associazione contemporanea di chinoloni con teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione del levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% superiore rispetto a quella osservata con il solo levofloxacino.

Probenecide e cimetidina

Probenecide e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino. Il clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% con probenecide. Ciò è spiegabile con la capacità di entrambi i farmaci di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Si raccomanda cautela nell'associazione del levofloxacino con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecide e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Negli studi clinici di farmacologia è stato dimostrato che la farmacocinetica del levofloxacino non è clinicamente influenzata dall'assunzione concomitante di carbonato di calcio, digossina, glipizide, ranitidina.

Ciclosporina

Il tempo di dimezzamento della ciclosporina aumenta del 33% con l'assunzione concomitante di levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Con l'uso concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin) sono stati riportati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici) [vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego. Prolungamento dell'intervallo QT»].

Altre informazioni

Il levofloxacino non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto si può ritenere che il levofloxacino non sia un inibitore di CYP1A2.

Ornidazolo.

L'ornidazolo, somministrato contemporaneamente ad anticoagulanti indiretti, potenzia l'effetto degli anticoagulanti cumarinici (warfarin e altri), richiedendo un adeguato aggiustamento della dose. L'ornidazolo prolunga l'effetto miorilassante del bromuro di vecuronio.

La concentrazione del medicinale diminuisce con l'assunzione concomitante di induttori degli enzimi microsomiali (fenobarbital, rifampicina) e aumenta con l'assunzione concomitante di inibitori dei sistemi microsomiali epatici, in particolare con i bloccanti dei recettori H2 (cimetidina).

Con l'uso concomitante di altri derivati del 5-nitroimidazolo sono stati riportati singoli casi di neuropatia periferica, depressione psichica, crisi convulsive simili all'epilessia.

A differenza di altri derivati del nitroimidazolo, l'ornidazolo non inibisce l'aldeide deidrogenasi e quindi è compatibile con l'alcol.

Caratteristiche dell'uso.

Applicare con cautela e solo in presenza di indicazioni dirette nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e nei pazienti anziani.

Durante l'intero periodo di trattamento è necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Durante l'assunzione del medicinale è necessario astenersi dal consumo di alcol.

Durante il periodo di trattamento i pazienti devono assumere una quantità sufficiente di liquidi al fine di prevenire la cristalluria.

È necessario evitare l'uso di levofloxacina nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse associate all'assunzione di medicinali contenenti chinoloni e fluorochinoloni (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il trattamento con levofloxacina in questi pazienti deve essere iniziato solo se non esistono alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Rischio di resistenza

Per il Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) esiste un'elevata probabilità di core-sistenza alla resistenza ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni in cui il patogeno noto o sospettato sia MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del patogeno alla levofloxacina (e generalmente quando l'uso degli agenti antibatterici raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA sia considerato inappropriato).

La resistenza di Escherichia coli, il patogeno più comune nelle infezioni del tratto urinario, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. I medici devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni al momento della prescrizione della levofloxacina.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi dell'organismo (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso e psichico, organi di senso), in pazienti che assumevano chinoloni o fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio. Alla comparsa dei primi segni e/o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di levofloxacina e consultare un medico.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, talvolta anche diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti che assumono levofloxacina a dosi giornaliere di 1000 mg, nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. È necessario evitare l'uso concomitante di corticosteroidi e fluorochinoloni. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso o infiammazione articolare), il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata una terapia alternativa. L'arto interessato deve essere adeguatamente trattato (ad esempio immobilizzato). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, in particolare (nei casi gravi) persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Grandazol® (anche per diverse settimane dopo il trattamento) può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD varia da lieve a potenzialmente letale. La forma più grave di questa malattia è il colite pseudomembranosa (vedere la sezione «Reazioni avverse»). È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano una diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, è necessario interrompere immediatamente l'infusione di Grandazol® e iniziare tempestivamente un trattamento adeguato (ad esempio somministrazione orale di vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti a convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere la sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti a convulsioni (ad esempio pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale), durante terapia concomitante con fenbufene e analoghi farmaci antiinfiammatori non steroidei o con farmaci che aumentano la predisposizione alle convulsioni (abbassano la soglia convulsiva), come la teofillina. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza latente o nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni; pertanto, la levofloxacina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti e deve essere monitorato il rischio di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario adeguare la dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta (insufficienza renale) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità (ipersensibilità)

La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), in alcuni casi già dopo la prima dose del medicinale (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di reazioni di ipersensibilità, è necessario interrompere il medicinale, consultare un medico e iniziare un trattamento appropriato.

Gravi reazioni cutanee avverse

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, potenzialmente letali, tra cui necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in pazienti trattati con levofloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Prima di iniziare il trattamento con levofloxacina, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un monitoraggio accurato. Alla comparsa dei primi segni e sintomi indicativi di queste reazioni, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di levofloxacina e considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la sindrome DRESS durante il trattamento con levofloxacina, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripreso in questo paziente.

Variazioni del livello di glucosio nel sangue

Come con altri chinoloni, sono state segnalate variazioni del livello di glucosio nel sangue, compresi casi di iperglicemia e ipoglicemia, più frequentemente nei pazienti anziani, specialmente in quelli affetti da diabete mellito in terapia concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti affetti da diabete mellito si raccomanda un rigoroso monitoraggio del livello di glucosio nel sangue (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Se un paziente riferisce variazioni del livello di glucosio nel sangue, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e considerare un trattamento alternativo con un agente antibatterico non appartenente alla classe dei fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati segnalati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Per prevenirli, ai pazienti non è raccomandato esporre inutilmente a forti raggi solari o a radiazioni UV artificiali (ad esempio lampade UV "sole artificiale", lampade dei solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa del possibile aumento dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o di emorragie nei pazienti che assumono Grandazol® in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), i parametri di coagulazione devono essere monitorati quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state segnalate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo una sola dose di levofloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Alla comparsa dei primi segni o sintomi di tali reazioni, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di levofloxacina e consultare il proprio medico curante. Il medico deve considerare un trattamento alternativo con un agente antibatterico non appartenente alla classe dei fluorochinoloni e adottare le misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, è necessario usare con cautela i fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questi gruppi di pazienti [vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia. Pazienti anziani», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Sovradosaggio», «Reazioni avverse»].

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di polineuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria in pazienti che assumevano chinoloni o fluorochinoloni, con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono informare il proprio medico prima di proseguire il trattamento se presentano sintomi di neuropatia, in particolare dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento e/o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Un peggioramento dei disturbi del sistema nervoso centrale o periferico può verificarsi durante il trattamento con ornidazolo. In caso di sviluppo di neuropatia periferica, disturbi della coordinazione motoria (atassia), vertigini o offuscamento della coscienza, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di epatite necrotizzante, fino a insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti deve essere raccomandato di interrompere il trattamento e di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della myasthenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno un effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, nei pazienti con myasthenia gravis trattati con fluorochinoloni sono state segnalate gravi reazioni avverse, compresi casi letali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

Disturbi visivi

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo visivo o reazione avversa agli organi della vista durante l'assunzione di levofloxacina, è necessario consultare immediatamente un oftalmologo (vedere le sezioni «Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare o usare macchinari» e «Reazioni avverse»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, devono essere adottate le misure appropriate.

Può verificarsi un'aggravamento della candidiasi, che richiederà un trattamento specifico.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, i test di screening per gli oppiacei nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi per gli oppiacei ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, causare risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma aortico e dissecazione (sconnessione della parete) aortica e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, nonché rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati segnalati casi di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con aneurisma aortico diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica, o con malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio, ossia:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica che di rigurgito/insufficienza valvolare: malattie del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica: malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza valvolare: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma aortico, dissecazione della parete aortica e loro rottura è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore al torace o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea, palpitazioni o gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Disturbi del sistema ematico

Nei pazienti con anamnesi di disturbi del sistema ematico si raccomanda il monitoraggio dei leucociti, specialmente durante cicli ripetuti di trattamento.

Emodialisi

In caso di emodialisi, è necessario considerare la riduzione del tempo di emivita e somministrare dosi aggiuntive del medicinale prima o dopo l'emodialisi.

Litio

È necessario monitorare la concentrazione di sali di litio, creatinina ed elettroliti durante la terapia con litio.

L'effetto di altri medicinali può essere potenziato o ridotto durante il trattamento con ornidazolo.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene:

15,4 mmol (o 355 mg) di sodio per dose da 100 ml;

30,8 mmol (o 710 mg) di sodio per dose da 200 ml.

È necessario prestare attenzione nell'uso nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso è controindicato.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare o usare macchinari.

Alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini/vertigini, rigidità muscolare, tremore, convulsioni, disturbi della coordinazione, anche durante la deambulazione, perdita temporanea di coscienza, sonnolenza, confusione mentale, disturbi visivi e uditivi) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione e, di conseguenza, aumentare il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari).

Modalità di somministrazione e dosi.

Il medicinale viene somministrato per via endovenosa in infusione.

La dose giornaliera del medicinale Grandazol® è compresa tra 100 ml (500 mg di ornidazolo e 250 mg di levofloxacina) e 200 ml (1000 mg di ornidazolo e 500 mg di levofloxacina), somministrati in 1-2 infusioni. La durata del trattamento e il dosaggio dipendono dall'andamento della malattia e sono stabiliti dal medico. Una volta stabilizzato il quadro clinico, si deve passare alla somministrazione orale di levofloxacina e ornidazolo. Il trattamento deve proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa dei sintomi clinici della malattia o la conferma di laboratorio dell'eliminazione dell'agente patogeno.

La dose massima giornaliera del medicinale Grandazol® è di 200 ml (1000 mg di ornidazolo e 500 mg di levofloxacina), somministrati in 1-2 infusioni al giorno.

Dosaggio per adulti con funzionalità renale compromessa, in cui il clearanc di creatinina è inferiore a 50 ml/min (il dosaggio è calcolato in base alla levofloxacina)

Clearance della creatinina	Regime di dosaggio
50-20 ml/min	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/ 24 ore	prima dose – 500 mg successive – 250 mg/ 24 ore	prima dose – 500 mg successive – 250 mg/ 12 ore
19-10 ml/min	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/ 48 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/ 24 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/ 12 ore
<10 ml/min (così come durante emodialisi e DPCA 1)	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/ 48 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/ 24 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/ 24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica. Grandazol®, soluzione per infusione, deve essere somministrato per via endovenosa lentamente mediante infusione gocciolante. La durata dell’infusione di 100 ml di soluzione di Grandazol® (500 mg di ornidazolo e 250 mg di levofloxacina) deve essere di almeno 60 minuti.

In base alle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale alla stessa dose.

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Come per l’uso di altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare il trattamento con Grandazol® almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell’eradicazione del microrganismo.

Pediatria.

L’uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Levofloxacina. In base agli studi di tossicità sugli animali o agli studi farmacologici clinici effettuati con dosi superiori a quelle terapeutiche, i sintomi più gravi da attendersi in seguito a un sovradosaggio acuto di levofloxacina sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza e convulsioni, nonché allungamento dell’intervallo QT.

Durante le indagini post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, convulsioni, allucinazioni e tremori.

Ornidazolo. In caso di sovradosaggio possono verificarsi perdita di coscienza, cefalea, vertigini, tremori, convulsioni, neuropatia periferica, disturbi dispeptici e un’intensificazione dei sintomi di altre reazioni avverse.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si effettua un trattamento sintomatico. È necessario effettuare un monitoraggio dell’ECG poiché esiste il rischio di allungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo.

Non esistono antidoti specifici. In caso di convulsioni, deve essere somministrato diazepam.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi di sistemi e organi secondo MedDRA.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparati e sistemi organici	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida; resistenza dei microrganismi patogeni
Alterazioni del sistema emolinfopoietico		leucopenia, eosinofilia	trombocitopenia, neutropenia	pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, manifestazioni di effetto sul midollo osseo
Alterazioni del sistema immunitario			angioedema di Quincke, reazioni di ipersensibilità (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	shock anafilattico1 con sintomi quali orticaria, spasmo bronchiale e grave dispnea; shock anafilattoide1; angioedema (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Disturbi endocrini			sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		anoressia	ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito; coma ipoglicemico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	iperglicemia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Disturbi psichici*	insonnia	ansia, confusione mentale, irrequietezza	reazioni psicotiche (ad esempio con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi notturni, delirio	disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, compresi pensieri o tentativi suicidari (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Disturbi del sistema nervoso*	cefalea, capogiri	sonnolenza, tremore, disgeusia (disturbo soggettivo del gusto)	convulsioni (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), parestesia, disturbi della memoria	neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), parosmia (disturbo dell’olfatto), compresa anosmia (perdita dell’olfatto), discinesia, disturbi extrapiramidali, rigidità muscolare, disturbi della coordinazione, atassia, ageusia (perdita del gusto), perdita temporanea di coscienza, eccitazione, ipertensione endocraniale benigna
Alterazioni dell’organo della vista*			disturbi visivi, come visione offuscata (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	perdita transitoria della vista (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), uveite
Alterazioni dell’organo dell’udito e dell’apparato vestibolare*		vertigini	acufene	peggioramento dell’udito, perdita dell’udito
Disturbi cardiaci**			tachicardia, palpitazioni	tachicardia ventricolare, che può portare all’arresto cardiaco; aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo «torsione di punta» (osservata prevalentemente in pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT); prolungamento dell’intervallo QT rilevato all’ECG (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Sovradosaggio»)
Disturbi vascolari**	flebite (infiammazione delle vene)		riduzione della pressione arteriosa
Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino		dispnea		broncospasmo, polmonite allergica
Disturbi gastrointestinali	diarrea, vomito, nausea	dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza		diarrea emorragica, raramente può essere un segno di enterocolite, compreso il colite pseudomembranosa (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), pancreatite, alterazione del gusto, sapore metallico in bocca, bocca secca, lingua patinata, sensazione di pesantezza e dolore nell’area epigastrica
Disturbi epato-biliari	aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transpeptidasi)	aumento del livello di bilirubina nel siero		itterizia e grave danno epatico, compresi casi di insufficienza epatica acuta fatale, durante l’assunzione di levofloxacina, componente del medicinale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); epatotossicità; epatite
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo2		eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), eruzione cutanea da farmaco persistente	necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme esudativo, reazioni di fotosensibilizzazione (ipersensibilità alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperemia della cute
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*		artralgia, mialgia	lesioni tendinee (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Sovradosaggio»), compresa infiammazione (tendinite) (ad esempio del tendine d’Achille), debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con myasthenia gravis (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	necrosi acuta del muscolo scheletrico, rottura del tendine (ad esempio del tendine d’Achille) (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Controindicazioni»), rottura dei legamenti, rottura dei muscoli, artrite
Disturbi del sistema urinario		aumento dei livelli di creatinina nel siero	insufficienza renale acuta (ad esempio, a causa di nefrite interstiziale)	colorazione scura dell’urina
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione*	dolore e arrossamento nel sito di infusione	astenia	piressia	sensazione di bruciore nel sito di somministrazione, aumento della temperatura corporea, alterazioni nel sito di somministrazione, dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e alle estremità), brividi, debolezza generale, affaticamento, affanno

1 Reazioni anafilattiche e anafilatoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

2 Reazioni delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

* Sono stati segnalati alcuni casi di reazioni avverse gravi, molto rare, prolungate (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi organici (inclusi, ad esempio, tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), associate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

** Sono stati segnalati casi di sviluppo di aneurismi e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tra gli altri effetti indesiderati associati all'uso di fluorochinoloni vi sono le crisi di porfiria in pazienti affetti da porfiria.

L'uso di qualsiasi agente antibatterico può causare alterazioni dovute all'effetto sul microbiota normale dell'organismo umano. Per tale motivo può svilupparsi un'infezione secondaria che richiede un trattamento aggiuntivo.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini e protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altre soluzioni iniettabili durante la somministrazione.

Confezionamento.

200 ml in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 18030, regione di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.