Глимерия-м®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЛИМЕРИЯ-М® (GLIMERIYA-M)

Состав:

действующие вещества: метформин, глибенкламид;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 500 мг, глибенкламида 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; кросповидон; повидон; магния стеарат; оболочка: воск карнаубский; смесь для пленочного покрытия Opadry White: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); полиэтиленгликоль (макрогол); диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Метформин и сульфаниламиды. Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Глимепирид — это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относящееся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Действие глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетку поступает большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид с высокой аффинностью связывается на мембране β-клеток с белком, связанным с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность.

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечные и жировые ткани происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы в эти ткани является этапом, лимитирующим скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозилфосфатидилинозитолу; с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемое в изолированных жировых и мышечных клетках под действием данного лекарственного средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается:

в уменьшении продукции глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
в мышцах — в повышении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы;
в задержке абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в ходе исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Глимепирид

Абсорбция. Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижает ее скорость. Максимальная концентрация (Cmax) достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой и Cmax, а также площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) существует линейная зависимость.

Распределение. Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (примерно 8,8 л), который приблизительно равен объему распределения альбумина, высокую степень связывания с белками крови (>99 %) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется с молоком. Глимепирид может проникать через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительное.

Биотрансформация и элиминация. Средний период полувыведения, зависящий от концентрации в сыворотке крови, при условии многократного приема препарата составляет 5–8 часов. После приема высоких доз наблюдался несколько более длительный период полувыведения.

После однократного применения радиоактивно меченого глимепирида 58 % его обнаруживалось в моче, а 35 % — в кале. В неизмененном виде вещество в мочу не попадает. С мочой и калом выводятся два метаболита, вероятнее всего — продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, — цитохром P2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составлял 3–6 часов и 5–6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после применения однократных и многократных доз, вариабельность результатов у одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожей у мужчин и женщин, а также у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). У пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса и уменьшению средней сывороточной концентрации глимепирида, причиной чего, вероятно, является более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов, как правило, не было.

У пяти пациентов, не страдавших диабетом, после хирургического вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была схожей с таковой у здоровых добровольцев.

Метформин

Абсорбция. После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50–60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, обнаруженная в кале, составляла 20–30 %.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. В ходе исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Прием пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax на 35 минут. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно за то же время. Эритроциты, вероятно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63–276 л.

Биотрансформация и элиминация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. У человека метаболитов не обнаружено.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы препарата внутрь терминальный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа):

если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает адекватного уровня гликемического контроля;
при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

Противопоказания.

Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетический кетоацидоз, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства, или к сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, пребывание на гемодиализе (до настоящего времени отсутствует опыт применения препарата в таких случаях). При тяжелых нарушениях функции печени и почек для достижения адекватного контроля уровня сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Беременность; вероятная беременность; период грудного вскармливания.
Склонность к развитию лактоацидоза, случаи лактоацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение функции почек (о чём свидетельствует, например, уровень креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл у мужчин и 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография): йодсодержащие контрастные средства, назначаемые для внутривенного введения во время обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих лекарственное средство. Поэтому пациентам, которым планируются такие исследования, необходимо временно прекратить применение препарата за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не будет повторно оценена функция почек и не будет установлено, что она в пределах нормы. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут вызывать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить применение данного лекарственного средства (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в потреблении пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели функции почек не будут в пределах нормы.
Недоедание, голодание или истощение пациента.
Гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи развития лактоацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не назначают пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легкого, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное злоупотребление алкоголем, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и рвоту.
Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин).
Тяжелые инфекции.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Особые меры предосторожности.

Предупреждения

При приеме лекарственного средства:

возможен риск развития гипогликемии или тяжелого лактоацидоза (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»);
возрастает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений

Назначение пероральных сахароснижающих средств по сравнению с лечением только контролем диеты у пациентов или диетой с приемом инсулина приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Это предупреждение основано на исследовании Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое проводилось для оценки эффективности применения лекарственных средств, снижающих уровень сахара в крови, для предотвращения или замедления развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным этого исследования установлено, что у пациентов, которых в течение 5–8 лет лечили контролем диеты с приемом фиксированной дозы толбутамида (1,5 г в сутки) или фенформина (100 мг в сутки), наблюдалось увеличение частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза по сравнению с таковой у пациентов, лечившихся только контролем диеты, что привело к прекращению терапии толбутамидом или фенформином. Несмотря на расхождения в интерпретации этих данных, результаты исследования UGDP дают существенное основание для предостережений с точки зрения безопасности и с учетом сходства механизма действия могут также касаться и других сахароснижающих лекарственных средств этих классов.

Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществах применения глимепирида и альтернативных схем лечения.

Хотя в этом исследовании изучался только один лекарственный препарат из класса производных сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат из класса бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться и других гипогликемических препаратов этого класса из-за сходства их механизма действия и химической структуры.

Функция почек

Необходимо оценивать СКФ перед началом лечения и периодически в дальнейшем. Метформин противопоказан пациентам со СКФ < 30 мл/мин, его необходимо временно отменить при наличии состояния, которое влияет на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

У лиц пожилого возраста снижение функции почек встречается часто и является бессимптомным. Особой осторожности требуют ситуации, когда возможно нарушение функции почек, например при начале применения антигипертензивных препаратов или диуретиков и при начале лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Длительное лечение метформином ассоциируется со снижением уровня витамина В12 в сыворотке крови, что может привести к развитию периферической нейропатии. Рекомендуется осуществлять контроль уровня витамина В12.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Если пациент, принимающий это лекарственное средство, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеперечисленных взаимодействий препарата Глимерия-М® с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9), что необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов (например, флуконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект: инсулин и пероральные противодиабетические препараты, НПВП, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), миконазол, флуконазол, парааминобензойная кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, симпатолитики.

Лекарственные средства, ослабляющие сахароснижающий эффект: ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект: антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.

Блокаторы β*-адренорецепторов* снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск развития гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, при воздействии которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитические средства (например, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин, резерпин).

Как однократное, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемо усиливать или ослаблять сахароснижающее действие лекарственного средства.

Лекарственное средство Глимерия-М® может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, являющихся производными кумарина.

Секвестранты желчных кислот. Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся не менее чем за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять не менее чем за 4 часа до колесевелама.

При одновременном применении лекарственного средства Глимерия-М® с некоторыми лекарственными средствами может развиться лактоацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать при одновременном применении с такими препаратами: водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и ослабляться. Тщательное наблюдение за состоянием пациента и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с:

препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид), ингибиторы α-гликозидазы (акарбоза), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол), ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ;
препаратами, ослабляющими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β-2-агонисты (сальбутамол, формотерол).

Глибурид. В ходе исследования взаимодействий с однократным введением дозы препарата пациентам с сахарным диабетом II типа одновременное применение метформина и глибурида не приводило ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение AUC и Cmax глибурида, которое было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препарат вводился однократно, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид. В ходе исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное применение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Cmax метформина в плазме крови на 22 %, а AUC крови — на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32 % без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействиях между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин. В ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное применение нифедипина повышает показатели Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Tmax) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливает абсорбцию метформина, а метформин почти не влияет на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты. Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % Cmax метформина в плазме крови и общей концентрации в крови, а также увеличение на 40 % AUC метформина в плазме и в крови. В ходе исследования с однократным введением препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и корректировать дозы метформина и/или лекарственного средства, с которым он взаимодействует, при приеме катионных препаратов, выводящихся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

Другие. В ходе исследования взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна, следовательно, его взаимодействие с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Левотироксин может уменьшать сахароснижающий эффект метформина. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале или при прекращении лечения гормонами щитовидной железы, при необходимости следует корректировать дозу метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT).

Метформин является субстратом для транспортеров OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с:

ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина;
индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может усиливать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и увеличивать его эффективность;
ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови;
ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность метформина и его выведение почками.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, поскольку это может увеличивать концентрацию метформина в плазме крови. При необходимости можно рассмотреть целесообразность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Особенности применения.

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска развития гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще у пожилых пациентов);
недоедание, нерегулярное питание, пропуск приёмов пищи;
дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжёлая миокинезия;
употребление алкоголя;
нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);
тяжёлое нарушение функции печени;
передозировка препарата;
некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства Глимерия-М® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также при любом заболевании или изменении образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, обусловленные адренергической контррегуляцией (см. раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или полностью отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у пациентов с вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер предосторожности, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В связи с этим пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: повышенное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, учащённое сердцебиение, приступ стенокардии и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжёлого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжёлая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определённых обстоятельствах — и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или сладкого чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть информированы об опасности, симптомах, способах лечения и факторах риска развития гипогликемии. Для предотвращения осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаев заканчивается летально. Лактоацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, включая сахарный диабет, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии.

Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случае, когда лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови обычно превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, очень низка (примерно 0,03 случая/1000 пациентов в год с приблизительной частотой летальных исходов 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как непосредственно поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приёме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту пациента. Однако риск возникновения лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путём постоянного наблюдения за функцией почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любого состояния, сопровождающегося гипоксемией, дегидратацией или септицемией, приём препарата следует немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшаться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как однократного, так и регулярного) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также приём препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Достаточно часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженной степени ацидоза могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому необходимо проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактоацидоза может быть полезным исследование таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приёме любой дозы лекарственного средства Глимерия-М® желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вряд ли будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием.

Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное развитие лактоацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирение, интенсивная физическая нагрузка, или же проблемами технического характера при проведении анализа крови.

Развитие лактоацидоза следует подозревать у любого пациента с сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактоацидозом, получающим этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу же применить необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путём диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями:

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и наследственный митохондриальный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

В случае появления признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать путём одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, если необходимо, путём снижения массы тела и с помощью регулярного приёма лекарственного средства Глимерия-М®.

Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия, сухость кожи.

В начале лечения пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением лекарственного средства Глимерия-М®, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Следует подчеркивать важность позитивного сотрудничества пациента.
Необходимо следить за реакцией пациента на все методы лечения сахарного диабета путём периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликированного гемоглобина может быть особенно полезным при оценке длительного контроля гликемии.
Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о текущей ситуации с контролем сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимал ранее.
В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться, поэтому для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе пациента на инсулин.
Применение лекарственного средства Глимерия-М® следует начинать с минимальных доз. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она является недостаточной, следует немедленно перевести пациента на другую терапию.
Возможное снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приёме препарата Глимерия-М®. Это может негативно отразиться на способности управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск его кумуляции и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. По этой причине пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Для пожилых пациентов требуется осторожное титрование дозы лекарственного средства Глимерия-М® для определения минимальной дозы, обеспечивающей соответствующий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пожилых пациентов следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат не титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала применения данного лекарственного средства. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушений функции почек, их состояние следует проверять чаще и, если появляются признаки их нарушений, прекращать применение этого препарата.
Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный приём лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или же повлиять на фармакокинетику препарата Глимерия-М®, в частности катионных препаратов, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путём канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых могут развиться нарушения функции почек, например, в начале антигипертензивной терапии или при лечении диуретиками или НПВП.
Диабетоподобные симптомы: лекарственное средство Глимерия-М® следует назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетоподобными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы, включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.
Коррекция дозы лекарственного средства Глимерия-М®: для отдельных пациентов может быть необходимым прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем вследствие прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продолжении лечения этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основании таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции.
Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Глимерия-М®, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного однократного или регулярного употребления алкоголя во время приёма лекарственного средства Глимерия-М®.
У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12-внутренний фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приёма данного препарата или при назначении витамина В12 быстро исчезает. Пациентам, принимающим лекарственное средство Глимерия-М®, рекомендуется ежегодно сдавать анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.
Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: появление отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечётко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза или лактоацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровень лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза приём лекарственного средства Глимерия-М® следует немедленно прекратить и начать другие необходимые корректирующие мероприятия.
Потеря контроля за уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения испытывает стресс, например, в таких ситуациях, как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить приём этого препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Глимерия-М® необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.
Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, которые работают на высоте или управляют автомобилем, должны быть осторожны, поскольку редко могут возникать тяжёлый лактоацидоз или тяжёлая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть полностью предупреждены об опасности, связанной с лактоацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.

Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении лекарственного средства Глимерия-М®. Их также необходимо информировать о важности регулярного приёма пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем сахара в крови, гликированным гемоглобином, функцией почек и гематологическими показателями. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету.

Пациентам следует объяснить, в чём заключается опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния вызывают его развитие, как указано в разделах «Особые меры безопасности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить приём этого препарата и сразу же обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как гипервентиляция неясного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приёме любой дозы лекарственного средства Глимерия-М® желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вряд ли будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чём заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния вызывают её появление.

Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как однократного, так и регулярного, во время лечения препаратом Глимерия-М®.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует проявлять осторожность в отношении таких пациентов и рассмотреть целесообразность назначения альтернативного лечения, не содержащего производных сульфонилмочевины.

Рекомендуется регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом.

Применение у пожилых пациентов

Учитывая снижение функции почек у пожилых пациентов, необходимо подбирать дозу метформина с учётом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжёлых побочных реакций на лекарственное средство Глимерия-М® у пациентов с нарушениями функции почек значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых людей не проводились.

Метформин как монотерапия

Перед началом лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя в процессе клинического исследования было подтверждено, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, до настоящего времени отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно тем, которые не достигли пубертатного возраста.

Известно, что в клиническом исследовании применения метформина детям, находящимся в фазе роста, приняли участие пациенты в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таковых для детей в возрасте от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Влияние на массу тела. Препарат Глимерия-М® имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа. Стабилизация или снижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат продемонстрировал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости

Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы привести к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к развитию зависимости.

Лабораторные анализы

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин плазмы крови), по крайней мере, ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако если есть подозрение на её возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В12.

Вспомогательное вещество

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство Глимерия-М® нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного влияния на развитие ребёнка. Беременные пациентки и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом врачу для снижения риска врождённых пороков развития плода, вызванных избыточным уровнем глюкозы в крови. Таких пациенток по возможности необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Период кормления грудью

Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребёнка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. При необходимости пациентку следует перевести на инсулин или она должна полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (что примерно в 340 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к увеличению частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы.

Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронической стимуляции поджелудочной железы. Максимальная доза, при которой не наблюдаются никакие эффекты (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей составила 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46–54 мг/кг массы тела в сутки. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека (8 мг 1 раз в сутки) в пересчёте на площадь поверхности тела.

В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.
Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (примерно 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчёте на площадь поверхности тела).

Метформин

Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 недели и 91 неделя соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчёте на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был выявлен опухолевый потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
Признаков мутагенности метформина не было выявлено ни в одном из следующих тестов: тесте Эймса (S. typhimurium), тесте на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), тесте на хромосомные аберации (лимфоциты человека) и микроядерном тесте in vivo (красный костный мозг мышей).
Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигавших 600 мг/кг/сутки, то есть в дозах, которые примерно вдвое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчёте на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о необходимости быть осторожными при управлении транспортным средством и во время работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы противодиабетических лекарственных средств необходимо определять индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента.

Лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, которые в настоящее время получает пациент, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Начальная доза препарата в исследовании составляла 2 мг глимепирида/500 мг метформина, которая постепенно увеличивалась до 8 мг глимепирида/2000 мг метформина в зависимости от результатов контроля уровня сахара в крови. Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты обычно были минимальными при применении препарата в дозах 4 мг в сутки или выше, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг).

Препарат применяют исключительно взрослым пациентам.

Препарат следует принимать 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.

При переходе с комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток препарат Глимерия-М® назначают с учетом тех доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент.

В случае пропуска предыдущей дозы не следует увеличивать очередную дозу этого препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследований по лечению препарата при инсулиннезависимом диабете взрослого типа у молодежи не проводилось.

Передозировка.

Поскольку препарат Глимерия-М® содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо немедленно обратиться к врачу сразу же после выявления передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности — в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Лечение заключается главным образом в предотвращении абсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких безалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками, как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента. При диагностированной или подозреваемой гипогликемической коме пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, обеспечивающей поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать глюкагон внутривенно, внутримышечно или подкожно, например в дозах 0,5–1,0 мг путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции. За пациентом необходимо тщательно наблюдать в течение не менее 24–48 часов, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может возникнуть вновь.

В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста требуется очень тщательный подбор дозы вводимой глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Из-за наличия в этом препарате метформина возможен риск развития лактоацидоза. После приема метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдается. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения накопившегося препарата из организма.

При передозировке метформином может развиться панкреатит.

Побочные реакции.

Лактацидоз: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Гипогликемия: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и при монотерапии метформином встречались чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы в основном носят транзиторный характер и исчезают самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Известно, что в ходе клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у 4 % пациентов.

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения являются дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут привести к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.

Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы лекарственного средства Глимерия-М®, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактоацидозом, а не с применением препарата.

Лечение глимепиридом иногда может вызывать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряжения в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином пациенты могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно исчезает самостоятельно. В начале лечения могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Известны случаи дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна).

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например, легкая эритема (очень редко −˂0,01%), зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и падением артериального давления, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы необходимо немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в отдельных случаях — лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием пациента, поскольку во время лечения препаратом вместе с другими препаратами сульфонилмочевины зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Известны случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов < 10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).

У пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдалось снижение всасывания витамина В₁₂ и снижение его уровня в сыворотке крови, в целом это явление является клинически незначимым (< 0,01%). Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B₁₂ (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Была зарегистрирована мегалобластная анемия без увеличения частоты симптомов нейропатии. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В₁₂.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаях гепатита, которые исчезали после отмены метформина.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, повышенная чувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Кроме этого, возникали и другие побочные явления, частота которых была неизвестна:

снижение уровня тиротропина у пациентов с гипотиреозом;
гипомагниемия на фоне диареи;
энцефалопатия;
алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида).

Побочные реакции у детей при применении метформина как монотерапии

Известно, что побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования у небольшой группы детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение одного года, а также побочные реакции, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового наблюдения, были схожи по своим характеристикам и степени тяжести с побочными реакциями, зарегистрированными у взрослых.

Нежелательные явления по результатам постмаркетингового наблюдения

По литературным данным постмаркетинговых исследований комбинации метформина гидрохлорида и глимепирида, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, с участием пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа), были зафиксированы нежелательные явления, такие как: гипогликемия, боль в животе, вздутие живота, рвота и диспепсия, гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, аритмия, рак прямой кишки.

Возникновение нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, включало следующее: гипогликемия, вздутие живота и боль в животе, каждая реакция, усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение. Серьезные нежелательные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки, ни одно из которых не имело причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные явления включали диспепсию, гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки. Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.

Нежелательные явления при применении глимепирида (для перорального приема) как монотерапии по результатам постмаркетингового наблюдения

По литературным данным постмаркетингового исследования применения лекарственных средств с активным веществом глимепирид, было зафиксировано возникновение нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Наиболее часто среди нежелательных явлений наблюдалась гипогликемия, вертиго (головокружение), дисфункция печени, боль в животе. Из них новыми нежелательными явлениями, которые ранее не наблюдались в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица, импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления).

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций или других побочных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, включая тяжелую гипогликемию, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночную недостаточность, при определенных условиях могут представлять угрозу для жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием лекарственного средства до получения инструкций от врача.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыльская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua