Glimeria-M®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale GLIMERIA-M® (GLIMERIYA-M)

Composizione:

Principi attivi: metformina, glimepiride;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg, glimepiride 2 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido; crospovidone; povidone; magnesio stearato; rivestimento: cera carnauba; miscela per rivestimento filmogeno Opadry White: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma allungata con superficie biconvessa, rivestite, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Metformina e sulfoniluree. Codice ATC A10B D02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Glimipiride è una sostanza con attività ipoglicemizzante per somministrazione orale, appartenente al gruppo dei derivati delle sulfoniluree. Può essere utilizzata nel diabete mellito non insulino-dipendente.

L'effetto della glimepiride si realizza stimolando il rilascio di insulina dalle cellule β del pancreas. Come altri derivati delle sulfoniluree, aumenta la sensibilità delle cellule β pancreatiche alla stimolazione fisiologica da parte del glucosio. Inoltre, la glimepiride, come altri derivati delle sulfoniluree, probabilmente esercita un'azione extrapancreatica significativa.

Rilascio di insulina.

Le sulfoniluree regolano la secrezione di insulina chiudendo i canali del potassio sensibili all'ATP sulla membrana della cellula β. Questa chiusura determina la depolarizzazione della membrana cellulare, con conseguente apertura dei canali del calcio e un ingresso massiccio di calcio nella cellula.

Ciò stimola il rilascio di insulina tramite esocitosi.

La glimepiride si lega con elevata affinità a una proteina sulla membrana della cellula β associata al canale del potassio sensibile all'ATP, ma in un sito diverso da quello in cui si lega solitamente la sulfonilurea.

Attività extrapancreatica.

L'azione extrapancreatica consiste, in particolare, nell'aumentare la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e nel ridurre l'assorbimento epatico di insulina.

Il trasporto del glucosio dal sangue ai tessuti periferici muscolari e adiposi avviene attraverso specifiche proteine trasportatrici localizzate sulla membrana cellulare. È proprio il trasporto del glucosio verso questi tessuti a rappresentare la fase limitante del consumo di glucosio. La glimepiride aumenta rapidamente la quantità di trasportatori attivi del glucosio sulla membrana plasmatica delle cellule muscolari e adipose, stimolando così l'assorbimento del glucosio.

La glimepiride aumenta l'attività della fosfolipasi C specifica per il glicozilfosfatidilinositolo; a questo fenomeno potrebbe essere associato il potenziamento della lipogenesi e della glicogenesi osservato in cellule adipose e muscolari isolate sotto l'effetto di questo farmaco.

La glimepiride ostacola la formazione di glucosio nel fegato, aumentando la concentrazione intracellulare di fruttosio-2,6-difosfato, che a sua volta inibisce la gluconeogenesi.

La metformina è un biguanide con effetto ipoglicemizzante, che si manifesta con la riduzione sia del livello basale di glucosio nel plasma ematico sia del livello plasmatico dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non provoca ipoglicemia.

L'azione della metformina consiste:

• nella riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• nei muscoli, nell'aumentare la sensibilità all'insulina, migliorando l'assorbimento e l'utilizzo periferico del glucosio;
• nel ritardare l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno, agendo sulla glicogenosintetasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT-1 e GLUT-4).

Negli esseri umani, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue, la metformina influenza il metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato durante studi clinici con dosi terapeutiche: la metformina riduce il livello totale di colesterolo, delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e dei trigliceridi.

Farmacocinetica.

Glimepiride

Assorbimento. La biodisponibilità della glimepiride dopo somministrazione orale è completa. L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'assorbimento, ma riduce leggermente la velocità. La concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta circa 2,5 ore dopo la somministrazione orale (in media 0,3 µg/ml dopo somministrazione ripetuta alla dose giornaliera di 4 mg). Esiste una relazione lineare tra dose, Cmax e area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC).

Distribuzione. La glimepiride ha un volume di distribuzione molto basso (circa 8,8 litri), approssimativamente pari a quello dell'albumina, un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (>99%) e un basso clearance (circa 48 ml/min).

Negli animali, la glimepiride viene escreta nel latte. Può attraversare la placenta. La penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica è trascurabile.

Bi trasformazione ed eliminazione. Il periodo medio di emivita, dipendente dalla concentrazione nel siero, dopo somministrazione ripetuta, è di 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si è osservato un emivita leggermente più lungo.

Dopo somministrazione di una dose singola di glimepiride marcata radioattivamente, il 58% è stato ritrovato nell'urina e il 35% nelle feci. La sostanza non viene escreta inalterata nell'urina. Nell'urina e nelle feci vengono eliminati due metaboliti, probabilmente prodotti del metabolismo epatico (l'enzima principale responsabile della biotrasformazione è il citocromo P2C9): un derivato idrossilato e un derivato carbossilato. Dopo somministrazione orale di glimepiride, il periodo terminale di emivita di questi metaboliti è stato rispettivamente di 3-6 ore e 5-6 ore.

Il confronto ha mostrato l'assenza di differenze significative nella farmacocinetica dopo somministrazione singola o ripetuta; la variabilità dei risultati in un singolo individuo è stata molto bassa. Non si è osservata una cumulazione significativa.

La farmacocinetica è risultata simile sia negli uomini che nelle donne e nei pazienti giovani e anziani (età ≥65 anni). Nei pazienti con basso clearance della creatinina si è osservata una tendenza all'aumento del clearance e alla riduzione della concentrazione sierica media di glimepiride, probabilmente dovuta a un'eliminazione più rapida in seguito a un legame proteico ridotto. L'eliminazione dei due metaboliti attraverso i reni risultava ridotta. In generale, non si è osservato un rischio aggiuntivo di cumulo del farmaco in questi pazienti.

In cinque pazienti non diabetici dopo intervento chirurgico alle vie biliari, la farmacocinetica è risultata simile a quella nei volontari sani.

Metformina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (tmax) è di 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta della metformina dopo somministrazione orale di 500 mg in volontari sani è di circa il 50-60%. La frazione non assorbita, ritrovata nelle feci dopo somministrazione orale, è del 20-30%.

L'assorbimento della metformina dopo somministrazione orale è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia di tipo lineare. Con dosi e schemi di somministrazione abituali, la concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro 24-48 ore e di solito non supera 1 µg/ml. Negli studi, la Cmax della metformina nel plasma ematico non ha mai superato 4 µg/ml, neanche con le dosi più elevate.

L'assunzione di cibo riduce il grado e leggermente prolunga il tempo di assorbimento della metformina. Dopo assunzione di una dose di 850 mg con cibo, si è osservata una riduzione del 40% della Cmax nel plasma, una riduzione del 25% dell'AUC e un prolungamento del tmax di 35 minuti. L'importanza clinica di tali variazioni è sconosciuta.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. La Cmax nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta in un tempo approssimativamente uguale. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un deposito secondario di distribuzione. Il valore medio del Vd oscilla tra 63 e 276 litri.

Bi trasformazione ed eliminazione. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Il clearance renale della metformina è >400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale del farmaco, il periodo terminale di emivita è di circa 6,5 ore. Se la funzionalità renale è compromessa, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, con conseguente prolungamento dell'emivita e aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva alla dieta e all'esercizio fisico nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (di tipo II):

• quando la monoterapia con glimepiride o metformina non garantisce un adeguato controllo glicemico;
• in caso di sostituzione di una terapia combinata con glimepiride e metformina.

Controindicazioni.

• Diabete mellito insulino-dipendente di tipo I (ad esempio, diabete con chetosi anamnestica), chetoacidosi diabetica, coma diabetico e precoma, acidosi metabolica acuta o cronica.
• Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale, alle sulfoniluree, alle sulfamidici o ai biguanidi.
• Insufficienza epatica, gravi alterazioni della funzionalità epatica, pazienti in emodialisi (al momento non esiste esperienza nell'uso del medicinale in tali casi). Nei casi di gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale, per ottenere un adeguato controllo della glicemia, il paziente deve essere passato all'insulina.
• Gravidanza; possibile gravidanza; periodo di allattamento.
• Predisposizione allo sviluppo di acidosi lattica, episodi di acidosi lattica in anamnesi, insufficienza renale o alterazione della funzionalità renale (come indicato, ad esempio, da un valore plasmatico di creatinina di 1,5 mg/dl negli uomini e di 1,4 mg/dl nelle donne o da una riduzione del clearance della creatinina), che può essere causata anche da condizioni come collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto e sepsi.
• Esami radiologici con mezzo di contrasto iodato somministrato per via endovascolare (urografia endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata): i mezzi di contrasto iodati somministrati per via endovenosa durante tali esami possono indurre un'insufficienza renale acuta e acidosi lattica nei pazienti che assumono il medicinale. Pertanto, i pazienti sottoposti a tali esami devono interrompere temporaneamente l'assunzione del medicinale 48 ore prima della procedura. La terapia non deve essere ripresa fino a quando non sia stata effettuata una nuova valutazione della funzionalità renale e non sia stata confermata la normalità di quest'ultima. Inoltre, il medicinale è controindicato nei pazienti con sintomi acuti che possono causare alterazioni della funzionalità renale (disidratazione, infezione grave, shock).
• Infezioni gravi, condizioni pre e post-operatorie, traumi gravi. In caso di qualsiasi intervento chirurgico, è necessario sospendere temporaneamente l'uso di questo medicinale (ad eccezione di piccole procedure che non richiedono restrizioni nell'assunzione di cibo e liquidi). La terapia non può essere ripresa finché il paziente non inizia a nutrirsi autonomamente e i parametri della funzionalità renale non rientrano nei limiti normali.
• Denutrizione, digiuno o esaurimento del paziente.
• Ipofunzione ipofisaria o surrenalica.
• Alterazione della funzionalità epatica (poiché sono stati osservati casi di acidosi lattica in presenza di alterazioni della funzionalità epatica, questo medicinale generalmente non viene somministrato a pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica), infarto polmonare, grave alterazione della funzionalità polmonare e altre condizioni che possono essere associate a ipossiemia (insufficienza cardiaca o polmonare, infarto miocardico recente, shock), abuso eccessivo di alcol, disidratazione, disturbi gastrointestinali, inclusi diarrea e vomito.
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min).
• Infezioni gravi.
• Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento farmacologico, infarto miocardico recente, grave insufficienza cardiovascolare o alterazioni della funzionalità respiratoria.

Misure di sicurezza particolari.

Avvertenze

Durante l'assunzione del medicinale:

• è possibile lo sviluppo di ipoglicemia o di grave acidosi lattica (vedere sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Sovradosaggio»);
• aumenta il rischio di morte per complicanze cardiovascolari.

Aumento del rischio di morte per complicanze cardiovascolari

La somministrazione di ipoglicemizzanti orali, rispetto al solo controllo dietetico o alla dieta associata all'insulina, nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente, determina un aumento della mortalità per complicanze cardiovascolari. Questo avvertimento si basa sullo studio dell'University Group Diabetes Program (UGDP), condotto per valutare l'efficacia degli ipoglicemizzanti orali nel prevenire o ritardare lo sviluppo di complicanze cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Tale studio ha evidenziato che nei pazienti trattati per 5-8 anni con dieta controllata associata a una dose fissa di tolbutamide (1,5 g/die) o fenformina (100 mg/die), si è verificato un aumento del 2,5 volte della mortalità per complicanze cardiovascolari rispetto ai pazienti trattati solo con dieta controllata, portando all'interruzione del trattamento con tolbutamide o fenformina. Nonostante le divergenze nell'interpretazione di questi dati, i risultati dello studio UGDP forniscono una solida base per l'avvertenza in termini di sicurezza e, data la similarità del meccanismo d'azione, potrebbero applicarsi anche ad altri ipoglicemizzanti orali di queste classi.

Il paziente deve essere informato sui potenziali rischi e benefici dell'uso di glimepiride e sulle alternative terapeutiche disponibili.

Anche se nello studio è stato esaminato un solo ipoglicemizzante della classe delle sulfoniluree (tolbutamide) e uno della classe dei biguanidi (fenformina), dal punto di vista della sicurezza è opportuno considerare che tale avvertenza possa applicarsi anche ad altri ipoglicemizzanti di queste classi per la similarità del meccanismo d'azione e della struttura chimica.

Funzionalità renale

È necessario valutare la VFG prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in seguito. La metformina è controindicata nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospesa in caso di condizioni che influenzano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Negli anziani, il deterioramento della funzionalità renale è frequente e spesso asintomatico. Particolare cautela è richiesta in situazioni in cui è possibile un alterato funzionamento renale, ad esempio all'inizio della terapia con farmaci antipertensivi o diuretici e all'inizio del trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Un trattamento prolungato con metformina è associato a una riduzione dei livelli di vitamina B12 nel siero, che può favorire lo sviluppo di neuropatia periferica. Si raccomanda di monitorare i livelli di vitamina B12.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Se un paziente che assume questo medicinale inizia o interrompe l'assunzione di altri medicinali, ciò può causare un aumento o una riduzione indesiderati dell'effetto ipoglicemizzante della glimepiride. Sulla base dell'esperienza con questo e altri medicinali derivati dalle sulfoniluree, si devono considerare le seguenti possibili interazioni tra il medicinale Glimeria-M® e altri farmaci.

Questo medicinale è metabolizzato dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9), pertanto si deve tenere conto dell'eventuale co-somministrazione di induttori (ad esempio, rifampicina) o inibitori (ad esempio, fluconazolo) del CYP2C9.

Farmaci che potenziano l'effetto ipoglicemizzante: insulina e ipoglicemizzanti orali, FANS, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), allopurinolo, steroidi anabolizzanti, ormoni sessuali maschili, cloramfenicolo, anticoagulanti cumarinici, ciclofosfamide, disopiramide, fenfluramina, fenilamidolo, fibrati, fluoxetina, guanetidina, isofosfamide, inibitori della monoaminoossidasi (MAO), miconazolo, fluconazolo, acido para-amminosalicilico, pentossifillina (per via parenterale in dosi elevate), fenilbutazone, azapropazone, ossifenbutazone, probenecid, antibiotici chinolonici, salicilati, sulfipirazone, claritromicina, sulfamidici, tetracicline, troxiquantolo, trofosfamide, simpaticolitici.

Farmaci che riducono l'effetto ipoglicemizzante: acetazolamide, barbiturici, corticosteroidi, diazossido, diuretici, adrenalina (epinefrina) o simpaticomimetici, glucagone, lassativi (in caso di uso prolungato), acido nicotinico (in alte dosi), estrogeni, progestinici, contraccettivi orali, fenotiazine, fenitoina, rifampicina, ormoni tiroidei, clorpromazina, isoniazide.

Farmaci che possono potenziare o ridurre l'effetto ipoglicemizzante: antagonisti dei recettori H2, clonidina e reserpina.

I bloccanti dei recettori β-adrenergici riducono la tolleranza al glucosio, il che può compromettere il controllo metabolico nei pazienti diabetici. I bloccanti β-adrenergici possono aumentare il rischio di ipoglicemia (a causa di un'alterata contro-regolazione).

Farmaci che riducono o bloccano i segni di contro-regolazione adrenergica dell'ipoglicemia: farmaci simpaticolitici (ad esempio, bloccanti β-adrenergici, clonidina, guanetidina, reserpina).

L'assunzione di alcol, sia occasionale che regolare, può influenzare in modo imprevedibile l'effetto ipoglicemizzante del medicinale, potenziandolo o riducendolo.

Il medicinale Glimeria-M® può potenziare o ridurre gli effetti degli anticoagulanti cumarinici.

Sequestranti degli acidi biliari. Colesevelam si lega alla glimepiride e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale. Nessuna interazione è stata osservata quando la glimepiride è stata somministrata almeno 4 ore prima del colesevelam. Pertanto, la glimepiride deve essere assunta almeno 4 ore prima del colesevelam.

L'uso contemporaneo del medicinale Glimeria-M® con alcuni farmaci può indurre acidosi lattica. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato in caso di co-somministrazione con: mezzi di contrasto idrosolubili, antibiotici fortemente nefrotossici (ad esempio, gentamicina).

L'effetto ipoglicemizzante può essere potenziato o ridotto dall'uso contemporaneo con alcuni medicinali. Un attento monitoraggio dello stato del paziente e dei livelli glicemici è necessario in caso di co-somministrazione con:

• farmaci che potenziano l'effetto ipoglicemizzante: insulina, sulfamidici, derivati delle sulfoniluree, meglitinidi (repaglinide), inibitori delle α-glucosidasi (acarbosio), steroidi anabolizzanti, guanetidina, salicilati (acido acetilsalicilico), bloccanti β-adrenergici (propranololo), inibitori delle MAO, inibitori dell'ACE;
• farmaci che riducono l'effetto ipoglicemizzante: adrenalina, simpaticomimetici, corticosteroidi, ormoni tiroidei, estradiolo, estrogeni, contraccettivi orali, tiazidici e altri diuretici, pirazinamide, isoniazide, acido nicotinico, fenotiazine, fenitoina, bloccanti dei canali del calcio, agonisti β-2 (salbutamolo, formoterolo).

Gliburide. In uno studio sull'interazione con somministrazione singola del farmaco in pazienti con diabete mellito di tipo II, l'uso contemporaneo di metformina e gliburide non ha causato variazioni né nella farmacocinetica né nella farmacodinamica della metformina. È stato osservato un calo dell'AUC e della Cmax della gliburide, tuttavia tale riduzione è risultata molto variabile. Poiché lo studio ha previsto una somministrazione singola del farmaco e non è stata osservata alcuna correlazione tra i livelli ematici di metformina e i suoi effetti farmacodinamici, non si può affermare con certezza che questa interazione abbia rilevanza clinica.

Furosemide. In uno studio sull'interazione tra metformina e furosemide con somministrazione singola in volontari sani, è stato dimostrato che l'uso contemporaneo di questi medicinali influenza i loro parametri farmacocinetici. Il furosemide ha aumentato la Cmax della metformina nel plasma del 22% e l'AUC del 15%, senza significative variazioni nel clearance renale della metformina. Quando somministrato con metformina, i valori di Cmax e AUC del furosemide sono diminuiti rispettivamente del 31% e del 12% rispetto alla monoterapia con furosemide, e il periodo terminale di emivita è diminuito del 32%, senza significative variazioni nel clearance renale del furosemide. Non sono disponibili dati sulle interazioni tra metformina e furosemide con uso prolungato.

Nifedipino. In uno studio sull'interazione tra metformina e nifedipino con somministrazione singola in volontari sani, è stato dimostrato che l'uso contemporaneo di nifedipino aumenta i valori di Cmax e AUC della metformina nel plasma del 20% e del 9% rispettivamente, e aumenta anche la quantità di farmaco escreto nelle urine. Non si è osservato alcun effetto sul tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) e sull'emivita della metformina. Si è stabilito che il nifedipino potenzia l'assorbimento della metformina, mentre la metformina ha un impatto minimo sulla farmacocinetica del nifedipino.

Farmaci cationici. Farmaci cationici (ad esempio, amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim, vancomicina) che vengono eliminati dai reni attraverso la secrezione tubulare, teoricamente possono interagire con la metformina a causa della competizione per il comune sistema di trasporto tubulare renale. Tale interazione tra metformina e cimetidina è stata osservata negli studi sull'interazione tra metformina e cimetidina con somministrazione singola e ripetuta in volontari sani. Questi studi hanno dimostrato un aumento del 60% della Cmax della metformina nel plasma e della concentrazione totale nel sangue, e un aumento del 40% dell'AUC della metformina nel plasma e nel sangue. Non sono state osservate variazioni nella durata dell'emivita con somministrazione singola. La metformina non ha influenzato la farmacocinetica della cimetidina. Nonostante tali interazioni siano teoricamente possibili (a eccezione della cimetidina), è necessario un attento monitoraggio dei pazienti e un eventuale aggiustamento della dose di metformina e/o del farmaco con cui interagisce, in caso di assunzione di farmaci cationici eliminati attraverso la secrezione tubulare prossimale renale.

Altri. In uno studio sull'interazione con somministrazione singola del farmaco in volontari sani, la farmacocinetica della metformina e del propranololo, nonché quella della metformina e dell'ibuprofene, non è risultata modificata con l'uso contemporaneo di questi farmaci.

Il grado di legame della metformina con le proteine plasmatiche è trascurabile; pertanto, la sua interazione con farmaci ad alto legame proteico plasmatico, come salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo e probenecid, è meno probabile rispetto ai derivati delle sulfoniluree, che presentano un elevato legame con le proteine plasmatiche.

La metformina può ridurre l'effetto anticoagulante del fenprocumone. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR).

La levotiroxina può ridurre l'effetto ipoglicemizzante della metformina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli glicemici, specialmente all'inizio o alla sospensione del trattamento con ormoni tiroidei, e, se necessario, un aggiustamento della dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è un substrato per i trasportatori OCT1 e OCT2.

L'uso contemporaneo di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può potenziare l'assorbimento della metformina nel tratto gastrointestinale e aumentarne l'efficacia;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina e, di conseguenza, aumentare la sua concentrazione nel plasma;
• inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia della metformina e la sua eliminazione renale.

Per questo motivo, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché ciò potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di metformina. Se necessario, si può valutare l'opportunità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono alterarne l'efficacia.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Precauzioni particolari

Durante la prima settimana di trattamento è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente a causa del rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia sussiste nei seguenti pazienti o condizioni:

• riluttanza o incapacità del paziente a collaborare con il medico (più frequente nei pazienti anziani);
• insufficiente assunzione di cibo, alimentazione irregolare, omissione di pasti;
• squilibrio tra sforzo fisico e assunzione di carboidrati, intensa attività fisica;
• consumo di alcol;
• alterazione della funzionalità renale (può portare ad un’aumentata sensibilità all’effetto ipoglicemizzante del glimepiride);
• grave alterazione della funzionalità epatica;
• sovradosaggio del medicinale;
• alcune patologie endocrine scompensate (ad esempio alterazioni della funzione tiroidea o insufficienza ipofisaria o surrenalica), che possono influenzare il metabolismo dei carboidrati e la controregolazione dell’ipoglicemia;
• assunzione concomitante di alcuni altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In presenza di tali fattori che aumentano il rischio di ipoglicemia, è necessario correggere il dosaggio del medicinale Glimeria-M® o l’intero regime terapeutico. Ciò deve essere fatto anche in caso di qualsiasi malattia o cambiamento nello stile di vita del paziente. I sintomi di ipoglicemia, dovuti alla controregolazione adrenergica (vedi sezione «Precauzioni generali»), possono essere attenuati o del tutto assenti quando l’ipoglicemia si sviluppa gradualmente: nei pazienti anziani, nei pazienti con neuropatia autonomica o in quelli che ricevono contemporaneamente trattamento con simpaticolitici.

Precauzioni generali

Ipoglicemia

L’esperienza con altri medicinali sulfonilurea ha dimostrato che, nonostante un iniziale successo delle misure preventive, possono verificarsi episodi ricorrenti di ipoglicemia. Per questo motivo il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio.

I sintomi possibili di ipoglicemia comprendono: mal di testa, forte sensazione di fame («fame da lupo»), nausea, vomito, facile affaticabilità, sonnolenza, apatia, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di concentrazione, ridotta vigilanza e rapidità di reazione, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, afasia, disturbi della vista, tremore, paralisi, alterazioni della sensibilità, vertigini, perdita del controllo di sé, delirio, convulsioni di origine centrale, perdita di coscienza, coma, respiro superficiale e bradicardia. Inoltre, possono manifestarsi segni di controregolazione adrenergica: sudorazione eccessiva, cute umida e fredda, ansia, tachicardia, ipertensione arteriosa, palpitazioni, attacco di angina e aritmie cardiache.

La quadro clinico di un episodio grave di ipoglicemia può ricordare un ictus. L’ipoglicemia grave richiede un trattamento immediato sotto controllo medico e, in determinate circostanze, anche il ricovero del paziente. Quasi sempre l’ipoglicemia può essere rapidamente corretta assumendo immediatamente carboidrati (glucosio o zucchero, ad esempio sotto forma di zolletta di zucchero, succo di frutta zuccherato o tè dolcificato). A tal fine, il paziente deve sempre avere con sé almeno 20 g di zucchero. I pazienti e i loro familiari devono essere informati sui pericoli, sui sintomi, sui metodi di trattamento e sui fattori di rischio dell’ipoglicemia. Per evitare complicazioni, il paziente potrebbe aver bisogno dell’aiuto di altre persone. Gli edulcoranti artificiali non hanno alcun effetto sul controllo della glicemia.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave, che si sviluppa a causa dell’accumulo di metformina durante il trattamento con questo medicinale. Se questo stato si verifica, termina quasi nel 50% dei casi in modo letale. L’acidos ica lattica può anche verificarsi in alcune condizioni patofisiologiche, compreso il diabete mellito, nonché in presenza di marcata ipoperfusione tissutale e ipossiemia.

L’acidosi lattica è caratterizzata da un aumento del livello di lattato nel sangue (>5 mmol/l), riduzione del pH ematico, squilibrio elettrolitico con aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato. Quando l’acidosi lattica è causata dalla metformina, il livello plasmatico di metformina è generalmente superiore a 5 μg/ml.

L’incidenza di casi registrati di acidosi lattica nei pazienti che assumono cloridrato di metformina è molto bassa (circa 0,03 casi/1000 pazienti/anno, con un tasso di mortalità stimato di circa 0,015/1000 pazienti/anno). I casi registrati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con marcata insufficienza renale, dovuta sia a danno renale intrinseco che a ipoperfusione renale, spesso in presenza di numerose patologie concomitanti (terapeutiche o chirurgiche) e assunzione di numerosi farmaci.

Il rischio di acidosi lattica aumenta proporzionalmente al grado di disfunzione renale e all’età del paziente. Tuttavia, il rischio di acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina può essere significativamente ridotto mediante un costante monitoraggio della funzionalità renale e l’uso delle dosi minime efficaci di metformina. Inoltre, in caso di qualsiasi condizione associata a ipossiemia, disidratazione o sepsi, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Poiché in caso di alterazione della funzionalità epatica la capacità di eliminare il lattato può essere ridotta, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo di alcol (sia occasionale che regolare) durante il trattamento con questo medicinale, poiché l’alcol potenzia l’effetto della metformina sul metabolismo del lattato. Inoltre, l’assunzione del medicinale deve essere temporaneamente sospesa prima di esami con mezzo di contrasto iodato endovascolare e prima di qualsiasi intervento chirurgico.

L’acidosi lattica spesso inizia in modo quasi impercettibile e si presenta con sintomi non specifici, come malessere generale, mialgia, sindrome da distress respiratorio, aumento della sonnolenza e disturbi addominali non specifici. In caso di acidosi più marcata, possono manifestarsi ipotermia, ipotensione arteriosa e bradiaritmia resistente. Il paziente e il medico devono essere consapevoli dell’importanza di tali sintomi. Pertanto, il paziente deve essere istruito a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Per la diagnosi di acidosi lattica possono essere utili esami di laboratorio come: elettroliti e corpi chetonici nel plasma, glicemia, pH ematico, concentrazione di lattato e metformina nel sangue. Dopo la stabilizzazione con qualsiasi dose del medicinale Glimeria-M®, la sintomatologia gastrointestinale, che spesso si verifica all’inizio della terapia con metformina, molto probabilmente non sarà più correlata all’uso del medicinale. I sintomi gastrointestinali che si manifestano successivamente potrebbero essere dovuti all’acidosi lattica o a un’altra grave malattia.

Un livello di lattato nel plasma venoso a digiuno superiore al limite superiore della norma, ma inferiore a 5 mmol/l, nei pazienti che assumono questo medicinale, non implica necessariamente l’imminente comparsa di acidosi lattica. Può essere spiegato da altri meccanismi, come ad esempio un controllo inadeguato del diabete mellito o obesità, intensa attività fisica o problemi tecnici nell’esecuzione dell’analisi del sangue.

L’acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi paziente diabetico con acidosi metabolica in assenza di segni di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia).

L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento ospedaliero. Nei pazienti con acidosi lattica che assumono questo medicinale, esso deve essere immediatamente sospeso e devono essere immediatamente intraprese le necessarie misure di supporto generale. Poiché il cloridrato di metformina viene eliminato mediante dialisi (con un clearance fino a 170 ml/min con adeguata emodinamica), si raccomanda di effettuare immediatamente emodialisi per correggere l’acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tali misure terapeutiche spesso portano a una rapida scomparsa dei sintomi e alla risoluzione dell’acidosi lattica.

Pazienti con malattie mitocondriali concluse o sospette:

Nei pazienti con malattie mitocondriali concluse, come l’encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e il diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), l’uso della metformina non è raccomandato a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l’uso della metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

• Il livello ottimale di glucosio nel sangue deve essere mantenuto attraverso una dieta equilibrata, un adeguato livello di attività fisica, e se necessario, attraverso la riduzione del peso corporeo e l’assunzione regolare del medicinale Glimeria-M®.

I sintomi clinici di un controllo inadeguato della glicemia includono oliguria, sete, polidipsia e secchezza della cute.

• All’inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati sui benefici e sui potenziali rischi associati all’uso del medicinale Glimeria-M®, nonché sull’importanza di seguire una dieta e un’attività fisica regolare. È necessario sottolineare l’importanza di una collaborazione positiva da parte del paziente.
• È necessario monitorare la risposta del paziente a tutti i metodi di trattamento del diabete mellito mediante misurazioni periodiche della glicemia a digiuno e dell’emoglobina glicata, al fine di raggiungere valori normali di questi parametri. Il valore dell’emoglobina glicata può essere particolarmente utile nella valutazione del controllo glicemico a lungo termine.
• Se il paziente viene curato da un altro medico (ad esempio durante un ricovero, in seguito a un incidente o in caso di necessità di assistenza medica nei giorni festivi), deve informare immediatamente sulla situazione attuale del controllo del diabete e sui medicinali precedentemente assunti.
• In situazioni di stress eccezionali (ad esempio trauma, intervento chirurgico, malattia infettiva con febbre elevata), il controllo della glicemia può peggiorare, rendendo necessario, per garantire un adeguato controllo metabolico, un eventuale passaggio temporaneo all’insulina.
• L’assunzione del medicinale Glimeria-M® deve iniziare con dosi minime. Durante il trattamento con questo medicinale è necessario controllare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue e nelle urine. Inoltre, si raccomanda di determinare il livello di emoglobina glicata. È necessario valutare anche l’efficacia del trattamento e, se questa è insufficiente, passare immediatamente a un’altra terapia.
• Può verificarsi una riduzione dell’attenzione e della rapidità di reazione dovuta a ipo- o iperglicemia, specialmente all’inizio del trattamento, nel passaggio da un medicinale a un altro o con un’assunzione irregolare di Glimeria-M®. Ciò può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con altre macchine.
• Controllo della funzionalità renale: è noto che la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni; pertanto, il rischio di accumulo e di sviluppo di acidosi lattica aumenta proporzionalmente al grado di alterazione renale. Per questo motivo, il medicinale non deve essere assunto dai pazienti il cui livello di creatinina nel siero supera il limite superiore della norma per l’età. Nei pazienti anziani è necessaria una titolazione cautelativa della dose di Glimeria-M® al fine di determinare la dose minima efficace, poiché con l’età la funzionalità renale diminuisce. Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente e il medicinale non deve essere titolato alla dose massima. È necessario valutare e confermare lo stato normale della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e almeno una volta all’anno dopo l’inizio dell’assunzione di questo medicinale. Nei pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale, lo stato renale deve essere controllato più frequentemente e, in caso di evidenza di alterazione, l’uso del medicinale deve essere interrotto.
• Assunzione concomitante di altri medicinali che possono influire negativamente sulla funzionalità renale o sulla farmacocinetica della metformina: l’assunzione concomitante di medicinali che possono influire negativamente sulla funzionalità renale o causare significativi cambiamenti nell’emodinamica, o che influiscono sulla farmacocinetica di Glimeria-M®, in particolare medicinali cationici, deve essere effettuata con cautela, poiché la loro eliminazione avviene attraverso i reni mediante secrezione tubulare. È necessaria particolare cautela in situazioni in cui possono svilupparsi alterazioni della funzionalità renale, ad esempio all’inizio di una terapia antipertensiva o durante il trattamento con diuretici o FANS.
• Sintomi diabesimi: il medicinale Glimeria-M® deve essere prescritto solo ai pazienti con diagnosi di diabete mellito di tipo II. È inoltre necessario prestare attenzione a malattie associate a sintomi diabesimi: glucosuria renale, alterazioni metaboliche del glucosio legate all’età, disfunzione tiroidea, inclusi alterazioni della tolleranza al glucosio o presenza di glucosio nelle urine.
• Adeguamento della dose di Glimeria-M®: per alcuni pazienti potrebbe essere necessario interrompere l’assunzione di farmaci antidiabetici orali o ridurne la dose. Per molti pazienti, l’efficacia dei farmaci antidiabetici orali diminuisce nel tempo a causa del progressivo peggioramento della malattia di base o dell’insorgenza di complicanze infettive. Pertanto, la decisione riguardo alla prosecuzione del trattamento con questo medicinale, alla scelta della dose e alla prescrizione concomitante di un altro farmaco deve essere basata su fattori come dieta, variazione del peso corporeo, livello di glucosio nel sangue e presenza di infezione.
• Stati ipossici: collasso cardiovascolare (shock) di qualsiasi origine, scompenso cardiaco acuto congestizio, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia possono essere associati allo sviluppo di acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerelinale. Se tali condizioni si verificano in pazienti che assumono Glimeria-M®, il medicinale deve essere immediatamente sospeso.
• Consumo di alcol: è noto che l’alcol potenzia l’effetto della metformina sul metabolismo del lattato. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo di alcol, sia occasionale che regolare, durante l’assunzione di Glimeria-M®.
• Negli studi sui pazienti che hanno assunto metformina, si è osservata una riduzione del livello di vitamina B12 nel siero al di sotto della norma, senza manifestazioni cliniche. Probabilmente questa riduzione è dovuta all’effetto del complesso vitamina B12-fattore intrinseco sull’assorbimento della vitamina B12, ma raramente è associata ad anemia e scompare rapidamente alla sospensione del medicinale o con la somministrazione di vitamina B12. Ai pazienti che assumono Glimeria-M® si raccomanda di effettuare annualmente un esame del sangue e, in caso di deviazioni dalla norma, di sottoporsi a ulteriori controlli e trattamenti. In alcuni pazienti (con insufficiente assunzione o assorbimento di vitamina B12 o calcio) si osserva una tendenza alla riduzione del livello di vitamina B12 al di sotto della norma. Per questi pazienti può essere utile determinare regolarmente, ogni 2-3 anni, il livello di vitamina B12 nel siero.
• Cambiamento dello stato clinico del paziente con diabete precedentemente controllato: la comparsa di deviazioni dei parametri di laboratorio dalla norma o di segni clinici di malessere (soprattutto affaticabilità eccessiva, malattia non ben definita) in un paziente in cui precedentemente era stato raggiunto il controllo del diabete con metformina richiede un immediato esame per escludere chetoacidosi o acidosi lattica. È necessario determinare la concentrazione di elettroliti e corpi chetonici nel siero, il livello di glucosio nel sangue e, se indicato, il pH ematico, il livello di lattato, piruvato e metformina. In caso di comparsa di qualsiasi forma di acidosi, l’assunzione di Glimeria-M® deve essere immediatamente interrotta e devono essere avviate le necessarie misure correttive.
• Perdita del controllo della glicemia: può verificarsi una perdita temporanea del controllo della glicemia se un paziente in condizioni stabili, sotto qualsiasi regime terapeutico, è sottoposto a stress, ad esempio febbre elevata, tremore, infezione o intervento chirurgico. In tali casi potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente il medicinale e prescrivere insulina. In caso di perdita ripetuta del controllo con il trattamento con Glimeria-M®, è necessario considerare altre strategie terapeutiche, inclusa l’inizio della terapia insulinica.
• Pazienti con condizioni lavorative particolari: i pazienti che lavorano in altezza o guidano veicoli devono essere cauti, poiché raramente possono verificarsi acidosi lattica grave o ipoglicemia tardiva grave. Tali pazienti e i loro familiari devono essere pienamente informati sui pericoli associati all’acidosi lattica o all’ipoglicemia e devono essere particolarmente vigili.

I pazienti devono essere informati sulla sicurezza, efficacia e alternative terapeutiche nell’uso di Glimeria-M®. Devono inoltre essere informati sull’importanza di un’assunzione regolare di cibo e di una dieta equilibrata, sull’esecuzione regolare di esercizio fisico e sulla necessità di effettuare controlli regolari della glicemia, dell’emoglobina glicata, della funzionalità renale e degli esami ematologici. I pazienti con obesità devono seguire una dieta ipocalorica.

I pazienti devono essere informati sui pericoli dell’acidosi lattica, sui sintomi con cui si manifesta e sulle condizioni che ne favoriscono lo sviluppo, come indicato nelle sezioni «Precauzioni particolari» e «Precauzioni generali». Ai pazienti deve essere consigliato di sospendere immediatamente il medicinale e di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi come iperventilazione di origine sconosciuta, mialgia, malessere generale, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici non spiegabili. Dopo la stabilizzazione con qualsiasi dose di Glimeria-M®, la sintomatologia gastrointestinale, che spesso si verifica all’inizio della terapia con metformina, molto probabilmente non sarà più correlata all’uso del medicinale. I sintomi gastrointestinali che si manifestano successivamente potrebbero essere dovuti all’acidosi lattica o a un’altra grave malattia.

Il medico deve spiegare al paziente e alla sua famiglia i pericoli dell’ipoglicemia, i sintomi con cui si manifesta e le condizioni che ne favoriscono la comparsa.

I pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo di alcol, sia occasionale che regolare, durante il trattamento con Glimeria-M®.

Il trattamento con medicinali sulfonilurea in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi può portare ad anemia emolitica. Poiché il glimepiride appartiene ai derivati delle sulfoniluree, è necessario prestare cautela nei confronti di tali pazienti e valutare l’opportunità di un trattamento alternativo privo di derivati delle sulfoniluree.

Si raccomanda di controllare regolarmente il livello di ormone tireotropo (TSH) nei pazienti con ipotiroidismo.

Uso nei pazienti anziani

Tenendo conto della riduzione della funzionalità renale nei pazienti anziani, è necessario scegliere la dose di metformina tenendo conto dello stato della funzionalità renale e, se necessario, monitorare la funzionalità renale. È noto che metformina e glimepiride vengono eliminate principalmente attraverso i reni. Poiché il rischio di reazioni avverse gravi al medicinale Glimeria-M® nei pazienti con alterazione della funzionalità renale è significativamente più elevato, il medicinale può essere utilizzato solo in pazienti con funzionalità renale normale.

Uso nei bambini

Sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale nel diabete mellito di tipo adulto nei giovani.

Metformina come monoterapia

Prima di iniziare il trattamento con metformina è necessario confermare che il paziente soffre di diabete mellito di tipo II. Sebbene negli studi clinici sia stato confermato che la metformina come monoterapia non ha effetti negativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale dei pazienti, non sono ancora disponibili risultati di studi a lungo termine sulla valutazione di questi aspetti specifici. Per questo motivo, si raccomanda di monitorare attentamente l’effetto della metformina su questi parametri quando il medicinale viene prescritto ai bambini, specialmente a quelli non ancora puberi.

Negli studi clinici sull’uso della metformina nei bambini in fase di crescita, sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 10 e 12 anni. Sebbene l’efficacia e la sicurezza della metformina nei bambini di età inferiore a 12 anni non differiscano da quelle nei bambini di età superiore a 12 anni, è necessaria cautela nell’uso della metformina nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altri effetti

Effetto sul peso corporeo. Il medicinale Glimeria-M® presenta maggiori vantaggi rispetto ad altri medicinali (derivati delle sulfoniluree, tiazolidinedioni) comunemente prescritti per ridurre il livello di glucosio, poiché non provoca aumento del peso corporeo nei pazienti con diabete mellito di tipo II. La stabilizzazione o la riduzione del peso corporeo con l’uso di questo medicinale limita l’effetto negativo di altri fattori di rischio associati all’aumento di peso. Con l’uso prolungato del medicinale si ottiene un controllo glicemico più stabile e si riduce il rischio di complicanze diabetiche. Il medicinale ha dimostrato un miglioramento del controllo glicemico senza aumento del peso corporeo o addirittura con una leggera riduzione del peso corporeo dei pazienti.

Abuso del medicinale o sviluppo di dipendenza

Il cloridrato di metformina non possiede proprietà farmacodinamiche primarie o secondarie che possano portare al suo uso non medico come droga ricreativa o allo sviluppo di dipendenza.

Analisi di laboratorio

È necessario controllare periodicamente i parametri ematici (ad esempio emoglobina/ematocrito e parametri eritrocitari) e la funzionalità renale (creatinina plasmatica), almeno annualmente. Con l’uso della metformina, l’anemia megaloblastica si verifica raramente, ma se si sospetta la sua comparsa, è necessario escludere un possibile deficit di vitamina B12.

Sostanza eccipiente

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale Glimeria-M® non deve essere assunto durante la gravidanza a causa del rischio di effetti dannosi sullo sviluppo del feto. Le pazienti in gravidanza o che pianificano una gravidanza devono informare il medico per ridurre il rischio di malformazioni congenite dovute a livelli eccessivi di glucosio nel sangue. Tali pazienti devono essere, se possibile, passate all’insulina per mantenere un livello normale di glucosio nel sangue.

Allattamento

Per evitare il passaggio di glimepiride e metformina nel latte materno e quindi nel neonato, il medicinale non deve essere assunto durante l’allattamento. Se necessario, la paziente deve essere passata all’insulina o deve rinunciare completamente all’allattamento.

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazioni della fertilità

Glimepiride

• Studi su ratti con somministrazione di glimepiride a dosi fino a 5000 parti per milione (circa 340 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea) con alimentazione adeguata per 30 mesi non hanno evidenziato prove di cancerogenicità del medicinale. Nei topi, l’uso di glimepiride per 24 mesi ha portato ad un aumento dell’incidenza di adenoma benigno del pancreas.

Questo effetto è dose-dipendente e ritenuto conseguenza di uno stimolo cronico del pancreas. La dose massima senza effetti osservati (NOEL) in questo studio di sviluppo di adenoma nei topi è stata di 320 parti per milione con alimentazione adeguata, ovvero 46-54 mg/kg/die. Ciò corrisponde a circa 35 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (8 mg una volta al giorno) rapportata alla superficie corporea.

• Negli studi di mutagenesi in vitro e in vivo, il glimepiride non ha mostrato effetti mutageni.
• L’effetto sulla fertilità nei maschi di topi con dosi fino a 2500 mg/kg/die (>1700 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea) è stato assente. Il glimepiride non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratto con dosi fino a 4000 mg/kg/die (circa 4000 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea).

Metformina

• Studi a lungo termine sulla cancerogenesi della metformina sono stati condotti su ratti e topi con durata di trattamento rispettivamente di 104 e 91 settimane. Sono state utilizzate dosi fino a 900 mg/kg/die e 1500 mg/kg/die. Entrambe le dosi superano di circa tre volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea. Nei topi, maschi e femmine, non sono stati osservati segni di cancerogenicità della metformina. Analogamente, nei ratti maschi non è stato rilevato potenziale tumorogeno della metformina. Tuttavia, nelle femmine di ratto con dosi di 900 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di polipi benigni dello stroma uterino.
• Non sono stati osservati segni di mutagenicità della metformina in nessuno dei seguenti test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma di topo), test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e test micronucleare in vivo (midollo osseo rosso di topo).
• La metformina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratto a dosi fino a 600 mg/kg/die, ovvero dosi che superano di circa due volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di prestare attenzione quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

La dose dei farmaci antidiabetici deve essere stabilita individualmente, in base al livello di glucosio nel sangue del paziente.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose efficace più bassa e di aumentare gradualmente la dose tenendo conto dei farmaci attualmente assunti dal paziente e del livello di glucosio nel sangue. A tal fine è necessario effettuare un monitoraggio regolare della glicemia.

Nello studio, la dose iniziale del farmaco era di 2 mg di glimepiride/500 mg di metformina, dose che è stata aumentata progressivamente fino a 8 mg di glimepiride/2000 mg di metformina, in base ai risultati del controllo della glicemia. Sebbene con la monoterapia con glimepiride gli effetti aggiuntivi siano generalmente minimi quando il farmaco viene somministrato a dosi di 4 mg al giorno o superiori, in alcuni pazienti si è osservato un miglioramento del controllo metabolico aumentando la dose fino a 6 mg (o 8 mg).

Il farmaco è indicato esclusivamente per adulti.

Il farmaco deve essere assunto 1 o 2 volte al giorno, durante o subito prima dei pasti.

In caso di passaggio dalla terapia combinata con glimepiride e metformina in forma di compresse separate, il medicinale Glimeria-M® deve essere prescritto considerando le dosi e la modalità di somministrazione di glimepiride e cloridrato di metformina già assunte dal paziente.

In caso di dimenticanza di una dose, non si deve aumentare la dose successiva di questo farmaco.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite. Non sono stati condotti studi sulla terapia con questo farmaco nel trattamento del diabete di tipo adulto non insulino-dipendente nei giovani.

Sovradosaggio.

Poiché il farmaco Glimeria-M® contiene glimepiride, un sovradosaggio può provocare ipoglicemia. È necessario rivolgersi immediatamente al medico non appena si sospetti un sovradosaggio con glimepiride. Il paziente deve assumere immediatamente zucchero, preferibilmente sotto forma di glucosio, salvo nei casi in cui il medico stesso si assuma la responsabilità diretta del trattamento del sovradosaggio. Un'ipoglicemia lieve, senza perdita di coscienza né alterazioni neurologiche, deve essere trattata attivamente con l'assunzione orale di glucosio e con l'adeguamento della dose del farmaco e/o della dieta. È estremamente importante continuare un'attenta sorveglianza fino a quando il medico non sia certo che il paziente non corra più pericolo. Il trattamento consiste principalmente nel prevenire l'assorbimento del farmaco inducendo il vomito e successivamente somministrando bevande dolci non alcoliche o acqua contenente carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). In caso di assorbimento di una quantità elevata di farmaco, è necessario effettuare uno svuotamento gastrico seguito dall'assunzione di carbone attivo e solfato di sodio.

I casi di sovradosaggio grave e di reazioni gravi, caratterizzati da perdita di coscienza e altre alterazioni neurologiche gravi, costituiscono condizioni mediche di emergenza che richiedono un trattamento immediato e il ricovero del paziente. Se viene diagnosticata o sospettata una coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata per via endovenosa iniettando rapidamente una soluzione concentrata (50%) di glucosio oppure 40 ml di soluzione di glucosio al 20%, seguita da un'infusione prolungata di una soluzione meno concentrata (10%) di glucosio, a una velocità tale da mantenere un livello ematico di glucosio stabile superiore a 100 mg/dl. Come alternativa, negli adulti può essere somministrato glucagone per via endovenosa, intramuscolare o sottocutanea, ad esempio in dosi da 0,5-1,0 mg mediante iniezione endovenosa, intramuscolare o sottocutanea. Il paziente deve essere attentamente monitorato per almeno 24-48 ore, poiché dopo un iniziale miglioramento clinico l'ipoglicemia può ripresentarsi.

In caso di ipoglicemia causata da ingestione accidentale di glimepiride da parte di neonati e bambini piccoli, è necessario un dosaggio molto accurato della glucosio somministrata e un'attenta sorveglianza del livello ematico di glucosio.

A causa della presenza nel farmaco di metformina, è possibile lo sviluppo di acidosi lattica. Dopo l'assunzione di cloridrato di metformina in dosi fino a 85 g non si è osservata ipoglicemia. La metformina viene eliminata mediante dialisi (con un clearance fino a 170 ml/min in condizioni di emodinamica adeguata). Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio con metformina, l'emodialisi rappresenta la misura più efficace per rimuovere dal corpo il farmaco accumulato.

In caso di sovradosaggio con metformina può svilupparsi pancreatite.

Effetti indesiderati.

Acidosi lattica: vedere le sezioni «Avvertenze speciali e modalità d’uso» e «Sovradosaggio».

Ipopglicemia: vedere le sezioni «Avvertenze speciali e modalità d’uso» e «Sovradosaggio».

Disturbi gastrointestinali: i sintomi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, meteorismo, mancanza di appetito, dispepsia, costipazione, dolore addominale) sono le reazioni più comuni all’assunzione di metformina e si verificano più frequentemente durante la monoterapia con metformina rispetto ai pazienti che assumono placebo, specialmente all’inizio del trattamento. Tali sintomi sono prevalentemente transitori e si risolvono spontaneamente proseguendo la terapia. In singoli casi può essere utile una temporanea riduzione della dose. È noto che durante gli studi clinici il metformina è stato interrotto a causa di reazioni gastrointestinali in circa il 4% dei pazienti.

Poiché i sintomi gastrointestinali all’inizio del trattamento sono dose-dipendenti, la loro comparsa può essere ridotta mediante un incremento graduale della dose e assumendo il medicinale durante i pasti. Poiché una diarrea significativa e/o vomito possono portare a disidratazione e azotemia prerrenale, in tali situazioni l’assunzione del medicinale deve essere temporaneamente interrotta.

L’insorgenza di sintomi gastrointestinali aspecifici in pazienti che assumono dosi stabili del medicinale Glimeria-M®, potrebbe essere correlata a malattie concomitanti o all’acidosi lattica, piuttosto che all’uso del medicinale.

Il trattamento con glibenclamide può occasionalmente causare nausea, vomito, sensazione di gonfiore o tensione nell’area epigastrica, dolore addominale e diarrea.

Disturbi sensoriali: all’inizio del trattamento con metformina, i pazienti possono lamentare un sapore sgradevole o metallico in bocca, che di solito scompare spontaneamente. All’inizio del trattamento possono verificarsi disturbi transitori della vista, dovuti a variazioni della glicemia, specialmente all’inizio della terapia. È stato riportato il verificarsi di disgeusia dopo l’assunzione di glibenclamide (frequenza sconosciuta).

Reazioni cutanee e di ipersensibilità: occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche o pseudoallergiche (ad esempio eritema lieve (molto raro − <0,01%), prurito, orticaria o eruzioni cutanee). La maggior parte di queste reazioni è lieve, ma possono evolvere in forme gravi, accompagnate da dispnea e calo della pressione arteriosa, talvolta fino allo shock. In caso di orticaria, è necessario consultare immediatamente il medico. Sono possibili reazioni allergiche crociate con sulfoniluree, sulfonamidi o loro derivati.

Alterazioni ematiche: raramente può verificarsi trombocitopenia, in singoli casi leucopenia o anemia emolitica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia. È necessario un attento monitoraggio del paziente, poiché durante il trattamento con il medicinale in associazione con altri farmaci sulfonilurea sono stati registrati casi di anemia aplastica. In caso di comparsa di tali manifestazioni, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento adeguato. Sono stati riportati casi di trombocitopenia grave con conteggio delle piastrine < 10.000/µl e porpora trombocitopenica (frequenza sconosciuta).

Nei pazienti che assumono metformina per un lungo periodo, è stata osservata una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e una diminuzione dei suoi livelli nel siero, fenomeno generalmente clinicamente irrilevante (< 0,01%). Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti con carenza di vitamina B12 (frequenza sconosciuta). Il livello di acido folico nel plasma non è significativamente ridotto. È stata registrata anemia megaloblastica senza aumento della frequenza dei sintomi neuropatici. Per tale motivo è necessario monitorare attentamente il livello di vitamina B12 nel siero o somministrare periodicamente vitamina B12 per via parenterale.

Epato-biliari: in singoli casi è possibile un aumento dell’attività degli enzimi epatici e alterazioni della funzionalità epatica (ad esempio colestasi e ittero), nonché epatite che può evolvere fino a insufficienza epatica. Durante l’uso di metformina sono stati riportati casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di epatite, che si sono risolte dopo l’interruzione del metformina.

Altri effetti: in singoli casi possono verificarsi vasculite allergica, fotosensibilità cutanea e riduzione del livello di sodio nel siero.

Inoltre, si sono verificati altri effetti indesiderati la cui frequenza è sconosciuta:

• riduzione del livello di TSH in pazienti con ipotiroidismo;
• ipomagnesemia in seguito a diarrea;
• encefalopatia;
• alopecia, aumento di peso (dopo l’assunzione di glibenclamide).

Effetti indesiderati nei bambini durante l’uso di metformina come monoterapia

È noto che gli effetti indesiderati osservati durante uno studio clinico in un piccolo gruppo di bambini di età compresa tra 10 e 16 anni, che hanno assunto metformina per un anno, nonché gli effetti indesiderati riportati in pubblicazioni e durante la sorveglianza post-marketing, sono simili per caratteristiche e gravità a quelli registrati negli adulti.

Eventi avversi segnalati durante la sorveglianza post-marketing

Secondo dati letterari della sorveglianza post-marketing sulla combinazione cloridrato di metformina e glibenclamide, indipendentemente da un rapporto causale con l’uso del farmaco in studio, in pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (tipo II) sono stati registrati eventi avversi come: ipoglicemia, dolore addominale, meteorismo, vomito e dispepsia, ipertrofia della prostata, palpitazioni, vertigini, diarrea, nausea, edema degli arti inferiori, aritmia cardiaca, cancro del retto.

Gli eventi avversi per i quali non può essere escluso un rapporto causale con l’uso del farmaco in studio comprendono: ipoglicemia, meteorismo e dolore addominale, palpitazioni, vomito, dispepsia e vertigini. Gli eventi avversi gravi comprendono arresto cardiaco e cancro del retto, nessuno dei quali correlato causalmente all’uso del farmaco in studio. Gli eventi avversi inattesi comprendono dispepsia, ipertrofia della prostata, edema degli arti inferiori e cancro del retto. Tra questi, l’unico evento avverso per il quale non può essere escluso un rapporto causale con l’uso di questo medicinale è la dispepsia.

Eventi avversi osservati con l’uso di glibenclamide (per somministrazione orale) come monoterapia, sulla base della sorveglianza post-marketing

Secondo dati letterari della sorveglianza post-marketing sull’uso di medicinali contenenti la sostanza attiva glibenclamide, sono stati registrati eventi avversi indipendentemente da un rapporto causale con l’uso del farmaco in studio. Gli eventi avversi più frequenti osservati sono stati ipoglicemia, vertigini, disfunzione epatica, dolore addominale. Tra questi, nuovi eventi avversi non osservati durante gli studi clinici condotti nel periodo pre-registrazione sono stati artralgia, dispepsia, edema del volto, impotenza, alopecia, iperemia e gastrite (un caso ciascuno).

In caso di comparsa degli effetti indesiderati sopra indicati o di altri effetti indesiderati o cambiamenti inattesi nello stato di salute, il paziente deve informare immediatamente il medico. Alcuni effetti indesiderati, tra cui ipoglicemia grave, alcune alterazioni ematiche, reazioni allergiche o pseudoallergiche gravi e insufficienza epatica, in determinate condizioni possono rappresentare una minaccia per la vita del paziente. In caso di comparsa di tali reazioni, il paziente deve informare immediatamente il medico e interrompere l’assunzione del medicinale fino a quando non riceve ulteriori istruzioni dal medico.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

10 compresse in blister; 6 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.C. «FABBRICA VITAMINE DI KIEV».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua