INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Glimeria-M® (GLIMERIYA-M)

Skład:

Substancje czynne: metformina, glipeptyd;

1 tabletka zawiera metforminy chlorowodorku 500 mg, glipeptydu 2 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobioglikolan sodu; krosplawdon; powidon; stearyna magnezu; powłoka: wosk karnebowy; mieszanina do powłoki filmowej Opadry White: hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza); polietylenoglikol (makrogol); dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o wydłużonym kształcie z powierzchnią dwuwypukłą, powlekane powłoką o barwie białej lub prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcukrzycowe. Kombinacja doustnych leków hipoglikemizujących. Metformina i sulfonylamidy. Kod ATC A10BD02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Glimiperyd – substancja wykazująca działanie hipoglikemizujące po podaniu doustnym, należąca do grupy pochodnych sulfonilsereowiny. Może być stosowany w cukrzycy niezależnej od insuliny.

Działanie glimiperydu polega na stymulacji uwalniania insuliny z komórek β trzustki. Podobnie jak inne pochodne sulfonilsereowiny, zwiększa on wrażliwość komórek β trzustki na fizjologiczne pobudzenie glukozą. Ponadto glimiperyd, tak jak inne pochodne sulfonilsereowiny, prawdopodobnie wykazuje wyraźne działanie pozapostrewicze.

Uwalnianie insuliny.

Sulfonilsereowiny regulują wydzielanie insuliny poprzez blokadę kanałów potasowych wrażliwych na ATP w błonie komórki β. Takie zamknięcie prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, wskutek czego otwierają się kanały wapniowe i duża ilość wapnia wchodzi do komórki.

To stymuluje uwalnianie insuliny drogą egzocytozy.

Glimiperyd z dużym powinowactwem wiąże się z białkiem błonowym komórek β, związanym z kanałem potasowym wrażliwym na ATP, ale nie w miejscu, do którego zazwyczaj przyłącza się sulfonilsereowina.

Działanie pozapostrewicze.

Działanie pozapostrewicze polega m.in. na zwiększeniu wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz zmniejszeniu wychwytu insuliny przez wątrobę.

Przeniesienie glukozy z krwi do obwodowych tkanek mięśniowej i tłuszczowej odbywa się poprzez specjalne białka transportowe zlokalizowane w błonie komórkowej. To właśnie transport glukozy do tych tkanek jest etapem limitującym szybkość jej wychwytu. Glimiperyd bardzo szybko zwiększa liczbę aktywnych przenośników glukozy w błonie plazmatycznej komórek mięśniowych i tłuszczowych, stymulując tym samym wychwyt glukozy.

Glimiperyd zwiększa aktywność fosfolipazy C specyficznej dla glikozylfosfotydyloinozytolu; z tym może być związane wzmocnienie lipogenezy i glikogenogenezy obserwowane w izolowanych komórkach tłuszczowych i mięśniowych pod wpływem tego leku.

Glimiperyd przeciwdziała powstawaniu glukozy w wątrobie, zwiększając stężenie wewnątrzkomórkowe fruktozy-2,6-bisfosforanu, który z kolei hamuje glukoneogenezę.

Metformina – biguanid o działaniu hipoglikemizującym, które przejawia się obniżeniem zarówno stężenia glukozy na czczo, jak i po spożyciu pokarmu. Nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Działanie metforminy polega na:

zmniejszeniu produkcji glukozy przez wątrobę poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
w mięśniach – na zwiększeniu wrażliwości na insulinę, poprawie wychwytu i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
opóźnieniu wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogen syntazę.

Metformina zwiększa zdolność transportową specyficznych błonowych przenośników glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

U ludzi, niezależnie od stężenia glukozy we krwi, metformina wpływa na metabolizm lipidów. Zostało to wykazane podczas badań z zastosowaniem leku w dawkach terapeutycznych: metformina obniża całkowity poziom cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów.

Farmakokinetyka.

Glimiperyd

Absorpcja. Bio dostępność glimiperydu po podaniu doustnym jest pełna. Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na absorpcję, jedynie nieco zmniejsza jej szybkość. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest około 2,5 godziny po podaniu doustnym (średnio 0,3 μg/ml po wielokrotnym przyjmowaniu leku w dawce dobowej 4 mg). Istnieje zależność liniowa między dawką a Cmax oraz polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC).

Rozkład. Glimiperyd charakteryzuje się bardzo niską objętością rozkładu (około 8,8 l), co odpowiada objętości rozkładu albuminy, wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%) oraz niskim kliremsem (około 48 ml/min).

U zwierząt glimiperyd wydzielany jest z mlekiem. Może przenikać przez łożysko. Przejście przez barierę krew-mózg jest niewielkie.

Biodegradacja i eliminacja. Średni okres półtrwania zależny od stężenia w osoczu krwi przy wielokrotnym przyjmowaniu leku wynosi 5–8 godzin. Po podaniu wysokich dawek obserwowano nieco dłuższy okres półtrwania.

Po podaniu pojedynczej dawki glimiperydu znakowanego radioaktywnie, 58% substancji wykryto w moczu, a 35% – w kale. Niezmieniona substancja nie wydostaje się z moczem. Z moczem i kałem wydzielane są dwa metabolity, najprawdopodobniej produkty metabolizmu w wątrobie (głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację jest cytochrom P2C9): pochodna hydroksy i pochodna karboksylowa. Po doustnym podaniu glimiperydu, terminalny okres półtrwania tych metabolitów wynosił odpowiednio 3–6 godzin i 5–6 godzin.

Porównanie wykazało brak istotnych różnic w farmakokinetyce po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnych dawek; zmienność wyników u jednego osobnika była bardzo niska. Nie obserwowano istotnej kumulacji.

Farmakokinetyka była podobna u mężczyzn i kobiet oraz u młodych pacjentów i u pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia). U pacjentów z niskim kliremsem kreatyniny obserwowano tendencję do wzrostu klirensu i zmniejszenia średniego stężenia surowicy glimiperydu, co najprawdopodobniej wynika z szybszej eliminacji spowodowanej słabszym wiązaniem z białkami. Zmniejszała się wydzielanie obu metabolitów przez nerki. Ogólnie nie stwierdzono dodatkowego ryzyka kumulacji leku u tych pacjentów.

U pięciu pacjentów bez cukrzycy po operacji przewodów żółciowych farmakokinetyka była podobna do tej u zdrowych ochotników.

Metformina

Absorpcja. Po doustnym podaniu metforminy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy po podaniu dawki 500 mg doustnie u zdrowych ochotników wynosi około 50–60%. Nieabsorbowana frakcja wykrywana w kale po podaniu doustnym wynosiła 20–30%.

Absorpcja metforminy po podaniu doustnym jest nasycana i niepełna. Przyjmuje się, że farmakokinetyka absorpcji metforminy ma charakter liniowy. Przy typowych dawkach i schematach stosowania metforminy stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 24–48 godzinach i zazwyczaj nie przekracza 1 μg/ml. W trakcie badań Cmax metforminy w osoczu krwi nie przekraczało 4 μg/ml, nawet przy stosowaniu najwyższych dawek.

Spożycie pokarmu zmniejsza stopień i nieco wydłuża czas absorpcji metforminy. Po podaniu dawki 850 mg wraz z posiłkiem zaobserwowano zmniejszenie Cmax w osoczu krwi o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie tmax o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.

Rozkład. Wiązanie z białkami krwi jest niewielkie. Metformina rozkłada się w erytrocytach. Cmax we krwi jest niższe niż w osoczu krwi i osiągane jest w przybliżeniu w tym samym czasie. Erytrocyty są prawdopodobnie wtórnym magazynem rozkładu. Średnia wartość Vd waha się w granicach 63–276 l.

Biodegradacja i eliminacja. Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem. U ludzi nie wykryto żadnych metabolitów.

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co świadczy o tym, że metformina wydzielana jest przez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po podaniu dawki leku doustnie terminalny okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Gdy funkcja nerek jest upośledzona, klirens nerkowy maleje proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej u pacjentów z cukrzycą typu 2 (niezależną od insuliny):

gdy monoterapia glimepirydem lub metforminą nie zapewnia odpowiedniego poziomu kontroli glikemicznej;
w przypadku zmiany terapii kombinowanej glimepirydem i metforminą.

Przeciwwskazania.

Cukrzyca typu 1 (na przykład cukrzyca z ketonemią w wywiadzie), ketoza cukrzycowa, śpiączka cukrzycowa i stan przedśpiączkowy, ostry lub przewlekły kwas metaboliczny.
Nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku lub na sulfonylomoczniki, sulfonamidy lub biguanidy.
Niewydolność wątroby, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, dializa (do tej pory brak doświadczenia z zastosowaniem leku w tych przypadkach). W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby i nerek, aby osiągnąć odpowiednią kontrolę poziomu cukru we krwi, pacjenta należy przełożyć na insulinę.
Cia pregnancy; potencjalna ciąża; okres karmienia piersią.
Predispozycja do rozwoju kwasicy mlecznej, przypadki kwasicy mlecznej w wywiadzie, niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (co wskazuje np. stężenie kreatyniny w osoczu 1,5 mg/dl u mężczyzn i 1,4 mg/dl u kobiet lub zaburzenia klirensu kreatyniny), które mogą również być spowodowane stanami takimi jak kolaps sercowo-naczyniowy (szok), ostry zawał mięśnia sercowego i sepsa.
Badania rentgenowskie z wewnątrznaczyniowym podaniem środków kontrastowych jodowych (urografia wewnątrznaczyniowa, cholangiografia wewnątrznaczyniowa, angiografia i tomografia komputerowa): środki kontrastowe zawierające jod, stosowane do wewnątrznaczyniowego podania podczas badań, mogą powodować ostre zaburzenia funkcji nerek i kwasicę mleczną u pacjentów przyjmujących lek. Dlatego pacjenci, u których planowane są takie badania, powinni tymczasowo przerwać stosowanie leku 48 godzin przed procedurą. Leczenie nie powinno być wznowione, dopóki nie zostanie ponownie oceniona funkcja nerek i potwierdzona jako normalna. Ponadto lek jest przeciwwskazany pacjentom, którzy mają ostre objawy, które mogą powodować zaburzenia funkcji nerek (odwodnienie, ciężka infekcja, szok).
Ciężkie infekcje, stany przed i po zabiegach chirurgicznych, poważne urazy. W przypadku przeprowadzenia dowolnego zabiegu chirurgicznego należy tymczasowo odłożyć stosowanie tego leku (z wyjątkiem małych zabiegów, które nie wymagają ograniczeń w spożyciu pokarmu i płynów). Terapię nie można wznowić, dopóki pacjent nie zacznie samodzielnie spożywać pokarmu i dopóki wskaźniki funkcji nerek nie będą w normie.
Niedożywienie, głodówka lub wyczerpanie pacjenta.
Niedoczynność przysadki lub nadnerczy.
Zaburzenia funkcji wątroby (ponieważ przypadki rozwoju kwasicy mlecznej obserwowano przy zaburzeniach funkcji wątroby, ten lek zazwyczaj nie jest stosowany u pacjentów z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby), zawał płuc, ciężkie zaburzenia funkcji płuc oraz inne stany, które mogą towarzyszyć hipoksemii (niewydolność serca lub płuc, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, szok), nadmierne nadużywanie alkoholu, odwodnienie, zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym biegunka i wymioty.
Ciężka niewydolność nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min).
Ciężkie infekcje.
Przewlekła niewydolność serca wymagająca leczenia farmakologicznego oraz niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężka niewydolność sercowo-naczyniowa lub zaburzenia oddychania.

Środki ostrożności.

Ostrzeżenia

Podczas przyjmowania leku:

możliwe jest wystąpienie hipoglikemii lub ciężkiej kwasicy mlecznej (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Przedawkowanie”);
zwiększa się ryzyko śmierci z powodu powikłań sercowo-naczyniowych.

Zwiększony ryzyko śmierci z powodu powikłań sercowo-naczyniowych

Stosowanie doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi w porównaniu z leczeniem jedynie kontrolą diety lub dietą z podawaniem insuliny prowadzi do zwiększenia śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. To ostrzeżenie oparte jest na badaniu Diabetowej Grupy Uniwersyteckiej (UGDP), które miało na celu ocenę skuteczności stosowania leków obniżających poziom glukozy we krwi w celu zapobiegania lub opóźnienia rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Według wyników tego badania u pacjentów leczonych przez 5–8 lat kontrolą diety z przyjmowaniem ustalonej dawki tolbutamidu (1,5 g na dobę) lub fenforminy (100 mg na dobę) zaobserwowano 2,5-krotne zwiększenie częstości śmierci z powodu powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami leczonymi jedynie kontrolą diety, co doprowadziło do wycofania terapii tolbutamidem lub fenforminą. Pomimo rozbieżności w interpretacji tych danych, wyniki badania UGDP dostarczają istotnych podstaw do ostrzeżeń pod względem bezpieczeństwa i z uwagi na podobieństwo mechanizmu działania mogą również dotyczyć innych leków obniżających poziom glukozy we krwi z tych klas.

Pacjenta należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach i korzyściach stosowania glimepirydu oraz alternatywnych schematach leczenia.

Chociaż w tym badaniu badano tylko jeden lek z klasy pochodnych sulfonylomoczników (tolbutamid) i jeden lek z klasy biguanidów (fenformina), z uwagi na bezpieczeństwo, rozsądnie jest założyć, że to ostrzeżenie może również dotyczyć innych leków hipoglikemizujących z tej klasy ze względu na podobieństwo ich mechanizmu działania i budowy chemicznej.

Funkcja nerek

Należy ocenić eGFR przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w dalszym ciągu. Metformina jest przeciwwskazana pacjentom z eGFR < 30 ml/min, należy ją tymczasowo odstawić w przypadku stanu wpływającego na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U osób starszych zmniejszenie funkcji nerek występuje często i jest bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, np. na początku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych lub diuretyków oraz na początku leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Długotrwałe leczenie metforminą wiąże się ze zmniejszeniem poziomu witaminy B12 w surowicy krwi, co może prowadzić do rozwoju neuropatii obwodowej. Zaleca się kontrolę poziomu witaminy B12.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jeśli pacjent przyjmujący ten lek jednocześnie otrzymuje inne leki lub przestaje je przyjmować, może to prowadzić zarówno do niepożądanego wzmocnienia, jak i osłabienia działania hipoglikemizującego glimepirydu. Biorąc pod uwagę doświadczenie z zastosowania leku i innych pochodnych sulfonylomoczników, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia poniższych interakcji leku Glimeria-M® z innymi lekami.

Ten lek jest metabolizowany przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), co należy uwzględnić w przypadku jednoczesnego przepisywania induktorów (np. ryfampicyny) lub inhibitorów (np. fluconazolu) CYP2C9.

Leki wzmocniające działanie obniżające poziom glukozy: insulinę i doustne leki przeciwdiabetyczne, NLPZ, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), allopurinol, sterydy anaboliczne, męskie hormony płciowe, chloramfenikol, leki przeciwkrzepliwe z grupy pochodnych kumaryny, cyklofosfamid, disopyramid, fenfluramina, feniramidol, fibraty, fluoksetyna, guanetydyna, izofosfamid, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), mikonazol, fluconazol, kwas para-aminosalicylowy, pentoksyfilina (przy podaniu dożylnej w wysokich dawkach), fenylbutazon, azapropazon, oksyfenbutazon, probenecyda, antybiotyki chinolonowe, salicylany, sulfinpirazon, klaritromycyna, sulfonamidy, tetracykliny, troktokwalina, trofosfamid, sympatolityki.

Leki osłabiające działanie obniżające poziom glukozy: aceta zolamid, barbiturany, kortykosteroidy, diazoksyd, diuretyki, adrenalina (adrenalina) lub sympatykomimetyki, glukagon, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu), kwas nikotynowy (w wysokich dawkach), estrogeny, progestageny, doustne środki antykoncepcyjne, fenotiazyne, fenytoina, ryfampicyna, hormony tarczycy, chloropromazyna, izoniazyd.

Leki zdolne zarówno do wzmocnienia, jak i osłabienia działania obniżającego poziom glukozy: antagoniści receptora H2, klonidyna i rezerpina.

Blokery β-adrenergiczne obniżają tolerancję glukozy. Może to prowadzić do zaburzeń kontroli metabolicznej u chorych na cukrzycę. Blokery β-adrenergiczne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii (z powodu zaburzeń kontregulacji).

Leki, które powodują osłabienie lub blokadę objawów adrenergicznej kontregulacji hipoglikemii: środki sympatolityczne (np. blokery β-adrenergiczne, klonidyna, guanetydyna, rezerpina).

Jednorazowe, jak i regularne spożywanie alkoholu może nieprzewidywalnie wzmocnić lub osłabić działanie obniżające poziom glukozy leku.

Lek Glimeria-M® może zarówno wzmocnić, jak i osłabić działanie leków przeciwkrzepliwych pochodnych kumaryny.

Sekwestranty kwasów żółciowych. Kolesewelam wiąże się z glimepirydem i zmniejsza wchłanianie glimepirydu z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano żadnej interakcji, gdy glimepiryd był stosowany co najmniej 4 godziny przed kolesewelanem. Dlatego glimepiryd należy stosować co najmniej 4 godziny przed kolesewelanem.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Glimeria-M® z niektórymi lekami może rozwinąć się kwasica mleczna. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować w przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami: środki kontrastowe zawierające wodę, antybiotyki o silnym działaniu nefrotoksycznym (gentamycyna).

W przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami działanie obniżające poziom glukozy może być zarówno wzmocnione, jak i osłabione. Konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjenta i kontrola poziomu glukozy we krwi w przypadku jednoczesnego stosowania z:

lekami wzmocniającymi działanie obniżające poziom glukozy: insuliną, sulfonamidami, lekami sulfonylomocznikowymi, meglitynidami (repaglinid), inhibitorami α-glukozydazy (akarboza), sterydami anabolicznymi, guanetydyną, salicylanami (kwas acetylosalicylowy), blokerami β-adrenergicznymi (propranolol), inhibitorami MAO, inhibitorami ECA;
lekami osłabiającymi działanie obniżające poziom glukozy: adrenalina, środki sympatykomimetyczne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, estradiol, estrogeny, środki antykoncepcyjne doustne, tiazydy i inne diuretyki, pirazynamid, izoniazyd, kwas nikotynowy, fenotiazyne, fenytoina, blokery kanałów wapniowych, agonisty β-2 (salbutamol, formoterol).

Gliburyda. W trakcie badania interakcji z jednorazowym podaniem dawki leku chorym na cukrzycę typu 2 jednoczesne stosowanie metforminy i gliburydy nie prowadziło do żadnych zmian ani w farmakokinetyce, ani w farmakodynamice metforminy. Obserwowano zmniejszenie AUC i Cmax gliburydy, które było dość zróżnicowane. Z uwagi na to, że lek był podawany jednorazowo, a także z powodu braku korelacji między poziomami metforminy we krwi a jej efektami farmakodynamicznymi, nie ma pewności, czy ta interakcja ma znaczenie kliniczne.

Furosemid. W trakcie badania interakcji między metforminą a furosemidem z jednorazowym podaniem dawki leku zdrowym ochotnikom wykazano, że jednoczesne stosowanie tych leków wpływa na ich parametry farmakokinetyczne. Furosemid zwiększył Cmax metforminy w osoczu o 22%, a AUC osocza o 15% bez istotnych zmian klirensu nerkowego metforminy. Przy stosowaniu z metforminą wskaźniki Cmax i AUC furosemidu zmniejszyły się odpowiednio o 31% i 12% w porównaniu z tymi wskaźnikami na tle monoterapii furosemidem, a okres półtrwania końcowego zmniejszył się o 32% bez istotnych zmian w klirensie nerkowym furosemidu. Brak informacji o interakcjach między metforminą a furosemidem przy długotrwałym stosowaniu.

Nifedypina. W trakcie badania interakcji między metforminą a nifedypiną z jednorazowym podaniem dawki leku zdrowym ochotnikom wykazano, że jednoczesne stosowanie nifedypiny zwiększa wskaźniki Cmax i AUC metforminy w osoczu krwi o 20% i 9% odpowiednio, a także zwiększa ilość leku wydalanego z moczem. Brak wpływu na czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) i okres półtrwania metforminy. Stwierdzono, że nifedypina wzmocniła absorpcję metforminy, a metformina prawie nie wpływała na farmakokinetykę nifedypiny.

Leki kationowe. Leki kationowe (np. amilorid, digoksyna, morfina, prokainamid, chinidyna, chinydina, ranitydyna, triamteren, trimetoprim, wancomycyna), które są wydalane z nerek poprzez sekrecję kanalikową, teoretycznie mogą oddziaływać z metforminą w wyniku konkurencji o wspólny układ transportowy kanalików nerkowych. Taką interakcję między metforminą a cyklosporyną obserwowano podczas badań interakcji między metforminą a cyklosporyną z jednorazowym i wielokrotnym podawaniem leków zdrowym ochotnikom. Badania te wykazały zwiększenie o 60% Cmax metforminy w osoczu krwi i całkowitego stężenia we krwi, a także zwiększenie o 40% AUC metforminy w osoczu i we krwi. W trakcie badania z jednorazowym podaniem leku nie zaobserwowano zmian w czasie półtrwania. Metformina nie wpływała na farmakokinetykę cyklosporyny. Pomimo że takie interakcje są teoretycznie możliwe (z wyjątkiem cyklosporyny), należy dokładnie obserwować pacjentów i dostosować dawki metforminy i/lub leku oddziałującego, w przypadku przyjmowania leków kationowych wydzielanych z organizmu poprzez sekrecję w kanalikach proksymalnych nerek.

Inne. W trakcie badania interakcji z jednorazowym podaniem leków zdrowym ochotnikom farmakokinetyka metforminy i propranololu, a także metforminy i ibuprofenu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków nie zmieniła się.

Stopień wiązania metforminy z białkami osocza krwi jest niewielki, zatem jej interakcja z lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi, takimi jak salicylany, sulfonamidy, chloramfenikol, probenecyda, jest mniej prawdopodobna w porównaniu z pochodnymi sulfonylomoczników, które mają wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi.

Metformina może zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe fenprokumonu. Z tego powodu zaleca się dokładną kontrolę międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Lewotyroxyna może zmniejszać działanie obniżające poziom glukozy metforminy. Zaleca się kontrolę poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku lub przy przerywaniu leczenia hormonami tarczycy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę metforminy.

Transportery organicznych kationów (OCT).

Metformina jest substratem transporterów OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy z:

inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy;
induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może wzmocniać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność;
inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklosporyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprim, wandytynib, izawukonazol) może zmniejszać wydalanie metforminy z nerek i w ten sposób prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi;
inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może zmieniać skuteczność metforminy i jej wydalanie z nerek.

Z tego powodu zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może to zwiększać stężenie metforminy w osoczu krwi. W razie potrzeby można rozważyć konieczność dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą zmieniać skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności

Specjalne środki ostrożności

W pierwszym tygodniu leczenia wymagana jest staranna kontrola stanu pacjenta z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii istnieje u następujących pacjentów lub w następujących stanach:

niechęć lub niemożność współpracy pacjenta z lekarzem (częściej u pacjentów w wieku podeszłym);
niedożywienie, nieregularne odżywianie, pomijanie posiłków;
dysproporcja między obciążeniem fizycznym a spożyciem węglowodanów, intensywne wysiłki fizyczne;
spożycie alkoholu;
zaburzenia funkcji nerek (może prowadzić do zwiększonej wrażliwości na działanie hipoglikemizujące glimepirydu);
ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
przedawkowanie leku;
niektóre choroby内分泌owe w stanie dekompensacji (np. zaburzenia funkcji tarczycy oraz niedoczynność przysadki mózgowej lub kory nadnerczy), które mogą wpływać na metabolizm węglowodanów i kontrolę hipoglikemii;
jednoczesne stosowanie niektórych innych leków (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

W przypadku występowania takich czynników zwiększających ryzyko rozwoju hipoglikemii należy skorygować dawkę leku Glimeria-M® lub cały schemat leczenia. Należy to również uczynić w przypadku każdej choroby lub zmiany stylu życia pacjenta. Objawy hipoglikemii związane z adrenergiczną kontrolą zwrotną (patrz sekcja „Ogólne środki ostrożności”) mogą być stłumione lub całkowicie nieobecne, gdy hipoglikemia rozwija się stopniowo: u pacjentów w wieku podeszłym, u chorych z neuropatią autonomiczną lub u tych, którzy jednocześnie otrzymują leczenie lekami sympatolitycznymi.

Ogólne środki ostrożności

Hipoglikemia

Z doświadczeń zastosowania innych leków z grupy sulfonylomoczników wiadomo, że pomimo początkowego sukcesu podjętych środków ostrożności możliwe są powtarzające się epizody hipoglikemii. Z tego powodu pacjent powinien być poddawany starannej kontroli.

Do możliwych objawów hipoglikemii należą ból głowy, silne uczucie głodu („wilcze” apetyt), nudności, wymioty, zwiększona senność, senność, apatia, bezsenność, zaburzenia snu, niepokój, agresywność, zaburzenia koncentracji uwagi, zmniejszenie czujności i szybkości reakcji, depresja, dezorientacja, zaburzenia świadomości, zaburzenia mowy, afazja, zaburzenia wzroku, drżenie, paraplegia, zaburzenia czucia, zawroty głowy, utrata samokontroli, delirium, drgawki o podłożu centralnym, utrata przytomności, śpiączka, powierzchowne oddychanie i bradykardia. Ponadto możliwe są objawy adrenergicznej kontroli zwrotnej: nadmierne pocenie się, lepka skóra, niepokój, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, napad dławicy piersiowej i arytmie serca.

Obraz kliniczny ciężkiego epizodu hipoglikemii może przypominać udar mózgu. Ciężka hipoglikemia wymaga natychmiastowego leczenia pod opieką lekarza, a w pewnych okolicznościach – hospitalizacji pacjenta. Hipoglikemia prawie zawsze może być szybko wyeliminowana poprzez natychmiastowe przyjęcie węglowodanów (glukozy lub cukru, np. w postaci kostki cukru, soku owocowego z cukrem lub słodzonej herbaty). W tym celu chory powinien zawsze mieć przy sobie co najmniej 20 g cukru. Pacjenci i ich rodziny powinni być poinformowani o niebezpieczeństwie, objawach, sposobach leczenia i czynnikach ryzyka rozwoju hipoglikemii. Aby uniknąć powikłań, pacjent może potrzebować pomocy osób trzecich. Sztuczne słodziki nie wykazują żadnego wpływu na kontrolę poziomu cukru we krwi.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa – rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, które rozwija się w wyniku kumulacji metformyny podczas leczenia tym lekiem. Jeśli ten stan wystąpi, to w prawie 50% przypadków kończy się śmiercią. Kwasica mleczanowa może również wystąpić w wyniku niektórych stanów patofizjologicznych, w tym cukrzycy, a także na tle znacznej hipoperfuzji tkanek i hipoksemii.

Charakterystyczne dla kwasicy mleczanowej są podwyższone stężenie mleczanu we krwi (>5 mmol/l), obniżenie pH krwi, zaburzenia równowagi elektrolitowej ze zwiększeniem odstępu anionowego oraz zwiększenie stosunku mleczan/pyruwan. W przypadku kwasicy mleczanowej spowodowanej metformyną stężenie metformyny w osoczu krwi zwykle przekracza 5 μg/ml.

Częstość zarejestrowanych przypadków kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących chlorowodorek metformyny jest bardzo niska (około 0,03 przypadków/1000 pacjentów rocznie z przybliżoną liczbą przypadków śmiertelnych 0,015/1000 pacjentów rocznie). Zarejestrowane przypadki występowały głównie u chorych na cukrzycę z wyraźną niewydolnością nerek, spowodowaną zarówno bezpośrednim uszkodzeniem nerek, jak i hipoperfuzją nerek, często w wyniku licznych współistniejących chorób terapeutycznych/chirurgicznych i przyjmowaniu dużej ilości leków.

Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wzrasta proporcjonalnie do stopnia ciężkości zaburzeń czynności nerek i wieku pacjenta. Jednak ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących metformynę można znacznie zmniejszyć poprzez ciągłe monitorowanie czynności nerek i stosowanie minimalnych skutecznych dawek metformyny. Ponadto, w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek stanu towarzyszącego hipoksemii, odwodnieniu lub sepsie, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Z uwagi na to, że przy zaburzeniach czynności wątroby zdolność do wydalenia mleczanu może być zmniejszona, lek nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby. Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu (zarówno jednorazowym, jak i regularnym) podczas leczenia tym lekiem, ponieważ alkohol nasila działanie metformyny na metabolizm mleczanu. Ponadto należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku przed przeprowadzeniem jakichkolwiek badań z wewnątrznaczyniowym podaniem środków kontrastowych i przed jakąkolwiek interwencją chirurgiczną.

Dość często kwasica mleczanowa zaczyna się niemal niezauważalnie i towarzyszy jej tylko niespecyficzna symptomatologia, taka jak ogólna słabość, mięśniowe bóle, zespół napięcia oddechowego, nasilenie senności i niespecyficzny dyskomfort brzuszny. W przypadku bardziej wyrażonego kwasicy mogą występować hipotermia, hipotensja tętnicza i oporna na leczenie bradyarytmia. Pacjent i lekarz powinni być świadomi, jak ważne mogą być takie objawy. Dlatego należy poinstruować pacjenta, aby natychmiast powiadomił lekarza o pojawieniu się takich objawów.

Do wykrycia kwasicy mleczanowej może być pomocne zbadanie takich parametrów, jak poziom elektrolitów i ciał ketonowych w osoczu krwi, poziom cukru we krwi, pH krwi, stężenie mleczanu i metformyny we krwi. Po osiągnięciu stabilizacji przyjmowania dowolnej dawki leku Glimeria-M®, objawy przewodu pokarmowego, które często występują na początku terapii metformyną, najprawdopodobniej nie będą związane z przyjmowaniem leku. Objawy przewodu pokarmowego, które pojawiają się później, mogą być spowodowane kwasicą mleczanową lub inną poważną chorobą.

Poziom mleczanu w osoczu krwi żylnej na czczo, który przekracza górną granicę normy, ale jest poniżej 5 mmol/l, u pacjentów przyjmujących ten lek, niekoniecznie oznacza nieuchronne wystąpienie kwasicy mleczanowej. Może on być wyjaśniony innymi mechanizmami, takimi jak np. niewłaściwa kontrola cukrzycy lub otyłość, intensywne obciążenie fizyczne lub problemy techniczne podczas analizy krwi.

Wystąpienie kwasicy mleczanowej należy podejrzewać u każdego pacjenta z cukrzycą, u którego występuje kwasica metaboliczna, a objawy ketoacydozy (ketonuria i ketonemia) są nieobecne.

Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym wymagającym leczenia szpitalnego. Pacjentom z kwasicą mleczanową przyjmującym ten lek należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie i natychmiast podjąć niezbędne ogólne działania wspierające. Z uwagi na to, że chlorowodorek metformyny jest wydalany drogą dializy (przy klirensie do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice), zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie hemodializy w celu skorygowania kwasicy i usunięcia nagromadzonej metformyny. Takie działania lecznicze często prowadzą do szybkiego zniknięcia objawów i wyeliminowania kwasicy mleczanowej.

Pacjenci z potwierdzonymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi:

Pacjentom z potwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami podobnymi do udaru mózgu (zespoł MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metformyny ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów świadczących o zespole MELAS lub MIDD po stosowaniu metformyny, leczenie metformyną należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Optymalny poziom cukru we krwi należy utrzymywać poprzez jednoczesne przestrzeganie diety i odpowiedni poziom aktywności fizycznej, a także, jeśli to konieczne, poprzez redukcję masy ciała i regularne przyjmowanie leku Glimeria-M®.

Objawami klinicznymi niewłaściwej kontroli poziomu cukru we krwi są oliguria, pragnienie, polidypsja, suchość skóry.

Na początku leczenia pacjentów należy poinformować o korzyściach i potencjalnym ryzyku związanym ze stosowaniem leku Glimeria-M®, a także o znaczeniu przestrzegania diety i regularnej aktywności fizycznej. Należy podkreślać znaczenie pozytywnej współpracy pacjenta.
Należy monitorować reakcję pacjenta na wszystkie metody leczenia cukrzycy poprzez okresowe pomiaru poziomu cukru we krwi na czczo i hemoglobiny glikowanej w celu osiągnięcia normalnego poziomu tych parametrów. Wskaźnik hemoglobiny glikowanej może być szczególnie przydatny przy ocenie długotrwałej kontroli glikemii.
Jeśli pacjent leczony jest przez innego lekarza (np. podczas hospitalizacji, w wyniku wypadku, konieczności skorzystania z pomocy medycznej w dni wolne), powinien obowiązkowo poinformować o aktualnej sytuacji kontroli cukrzycy i lekach, które wcześniej przyjmował.
W wyjątkowych sytuacjach stresowych (np. przy urazie, interwencji chirurgicznej, chorobie zakaźnej z wysoką gorączką) regulacja poziomu cukru we krwi może się pogorszyć, dlatego może zaistnieć potrzeba tymczasowego przejścia pacjenta na insulinę w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli metabolicznej.
Stosowanie leku Glimeria-M® należy rozpoczynać od minimalnych dawek. Podczas leczenia tym lekiem należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi i w moczu. Ponadto zaleca się oznaczanie poziomu hemoglobiny glikowanej. Należy również oceniać skuteczność leczenia, a jeśli jest ona niewystarczająca, należy natychmiast przejść na inną terapię.
Możliwe jest zmniejszenie uwagi i szybkości reakcji spowodowane hipoglikemią lub hiperglikemią, szczególnie na początku leczenia, przy zmianie z jednego leku na inny lub przy nieregularnym przyjmowaniu leku Glimeria-M®. Może to negatywnie wpłynąć na zdolność do kierowania pojazdem lub pracy z innymi mechanizmami.
Kontrola czynności nerek: wiadomo, że metformyna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego ryzyko jej kumulacji i rozwoju kwasicy mleczanowej wzrasta proporcjonalnie do stopnia ciężkości patologii nerek. Dlatego pacjentom, u których poziom kreatyniny w surowicy krwi przekracza górną granicę normy dla wieku, nie można przyjmować tego leku. Pacjentom w wieku podeszłym wymagane jest ostrożne dozowanie leku Glimeria-M® w celu ustalenia minimalnej dawki, która zapewni odpowiedni efekt glikemiczny, ponieważ z wiekiem funkcja nerek się obniża. U pacjentów w wieku podeszłym należy regularnie kontrolować czynność nerek, a ten lek nie powinien być dozowany do maksymalnej dawki. Należy ocenić i potwierdzić normalny stan czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz nie rzadziej niż raz w roku po rozpoczęciu stosowania tego leku. U pacjentów, u których przewiduje się rozwój zaburzeń czynności nerek, ich stan należy kontrolować częściej i, jeśli pojawią się dowody ich zaburzeń, należy przerwać stosowanie tego leku.
Jednoczesne stosowanie innych leków, które mogą negatywnie wpływać na czynność nerek lub farmakokinetykę metformyny: jednoczesne przyjmowanie leków, które mogą negatywnie wpływać na czynność nerek lub powodować istotne zmiany w hemodynamice, lub które wpływają na farmakokinetykę leku Glimeria-M®, w szczególności leków kationowych, należy stosować z ostrożnością, ponieważ są one wydalane przez nerki drogą sekrecji kanalikowej. Szczególna ostrożność jest wymagana w sytuacjach, w których mogą się rozwinąć zaburzenia czynności nerek, np. na początku terapii przeciwnadciśnieniowej lub w przypadku leczenia moczopędnikami lub NLPZ.
Objawy podobne do cukrzycy: lek Glimeria-M® należy przepisywać tylko pacjentom z rozpoznaniem cukrzycy typu II. Należy również zwracać uwagę na choroby towarzyszące objawom podobnym do cukrzycy: glukozurię nerkową, zaburzenia metaboliczne glukozy związane z wiekiem, zaburzenia czynności tarczycy, w tym zaburzenia tolerancji glukozy lub obecność glukozy w moczu.
Korekta dawki leku Glimeria-M®: u niektórych pacjentów może być konieczne przerwanie stosowania doustnych leków przeciwdiabetycznych lub zmniejszenie ich dawki. U wielu pacjentów skuteczność doustnych leków przeciwdiabetycznych zmniejsza się z czasem z powodu postępu podstawowej choroby lub wystąpienia powikłań zakaźnych. W związku z tym decyzja o kontynuowaniu leczenia tym lekiem, wyborze jego dawki i jednoczesnym przepisywaniu innego leku powinna być podejmowana na podstawie takich czynników, jak dieta, zmiana masy ciała, poziom cukru we krwi, obecność infekcji.
Stany hipoksjne: kolaps sercowo-naczyniowy (wstrząs) o dowolnym pochodzeniu, ostre niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego i inne stany charakteryzujące się hipoksemią mogą towarzyszyć rozwojowi kwasicy mleczanowej, a także mogą powodować azotemię przednerkową. Jeśli u pacjentów przyjmujących lek Glimeria-M® wystąpią takie stany, lek należy natychmiast przerwać.
Spożycie alkoholu: wiadomo, że alkohol nasila działanie metformyny na metabolizm mleczanu. Dlatego pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym jednorazowym lub regularnym spożyciem alkoholu podczas przyjmowania leku Glimeria-M®.
U pacjentów przyjmujących metformynę obserwowano obniżenie poziomu witaminy B12 w surowicy krwi poniżej normy, które nie towarzyszyło żadnym objawom klinicznym. Prawdopodobnie to obniżenie wynika z wpływu kompleksu witamina B12-czynnik wewnętrzny na wchłanianie witaminy B12, jednak bardzo rzadko towarzyszy mu anemia i po przerwaniu przyjmowania tego leku lub po podaniu witaminy B12 szybko znika. Pacjentom przyjmującym lek Glimeria-M® zaleca się coroczne badanie krwi, a w przypadku stwierdzenia odchyleń od normy należy przeprowadzić niezbędne badania i leczenie. U niektórych pacjentów (z niedostatecznym spożyciem lub wchłanianiem witaminy B12 lub wapnia) obserwuje się skłonność do obniżenia poziomu witaminy B12 poniżej normy. Dla takich pacjentów może być korzystne regularne, co 2–3 lata, oznaczanie poziomu witaminy B12 w surowicy krwi.
Zmiana stanu klinicznego pacjenta z wcześniej kontrolowaną cukrzycą: pojawienie się odchyleń parametrów laboratoryjnych od normy lub objawów klinicznych niedoboru (szczególnie takich, jak zwiększona senność, niejasno wyrażona choroba) u pacjenta, u którego wcześniej osiągnięto kontrolę nad przebiegiem cukrzycy przy stosowaniu tabletek metformyny, wymaga natychmiastowego badania w celu wykluczenia ketoacydozy lub kwasicy mleczanowej. Należy oznaczyć stężenie elektrolitów i ciał ketonowych w surowicy krwi, poziom glukozy we krwi, a także, jeśli istnieje wskazanie, pH krwi, poziom mleczanu, pirogronianu i metformyny. W przypadku wystąpienia jakiej kolwiek formy kwasicy przyjmowanie leku Glimeria-M® należy natychmiast przerwać i rozpocząć inne niezbędne działania korygujące.
Utrata kontroli nad poziomem glukozy we krwi: może występować tymczasowa utrata kontroli nad poziomem glukozy we krwi, jeśli pacjent w stabilnym stanie na tle dowolnego schematu leczenia doświadczy stresu, np. w takich sytuacjach, jak wysoka temperatura ciała, drżenie, infekcja lub interwencja chirurgiczna. W takich przypadkach może zaistnieć potrzeba przerwania przyjmowania tego leku i tymczasowego przepisania insuliny. W przypadku ponownej utraty kontroli podczas leczenia lekiem Glimeria-M® należy rozważyć inne schematy leczenia, w tym rozpoczęcie terapii insuliny.
Pacjenci z szczególnymi warunkami pracy: pacjenci pracujący na wysokości lub kierujący pojazdami powinni być ostrożni, ponieważ rzadko mogą wystąpić ciężka kwasica mleczanowa lub ciężka późna hipoglikemia. Takich pacjentów i ich rodziny należy w pełni poinformować o niebezpieczeństwie związanym z kwasicą mleczanową lub hipoglikemią i zachować szczególną czujność.

Pacjentów należy informować o bezpieczeństwie, skuteczności i alternatywnych sposobach leczenia przy stosowaniu leku Glimeria-M®. Należy ich również informować o znaczeniu regularnego spożycia posiłków i przestrzegania diety, regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych, a także o konieczności regularnej kontroli poziomu cukru we krwi, hemoglobiny glikowanej, czynności nerek i parametrów hematologicznych. Pacjenci z otyłością powinni przestrzegać diety o niskiej wartości kalorycznej.

Pacjentom należy wyjaśnić, w czym polega niebezpieczeństwo wystąpienia kwasicy mleczanowej, jakimi objawami towarzyszy i jakie stany ją wywołują, jak to określono w sekcjach „Szczególne środki ostrożności” i „Ogólne środki ostrożności”. Pacjentom należy poradzić natychmiastowe przerwanie przyjmowania tego leku i natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów, jak hipwentylacja o nieznanym pochodzeniu, bóle mięśni, ogólna słabość, nietypowa senność lub inne niespecyficzne objawy, których nie można wyjaśnić. Po osiągnięciu stabilizacji przyjmowania dowolnej dawki leku Glimeria-M® objawy przewodu pokarmowego, które często występują na początku terapii metformyną, najprawdopodobniej nie będą związane ze stosowaniem leku. Objawy przewodu pokarmowego, które pojawiają się później, mogą być spowodowane kwasicą mleczanową lub inną poważną chorobą.

Lekarz powinien wyjaśnić pacjentowi i jego rodzinie, w czym polega niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii, jakimi objawami towarzyszy i jakie stany ją wywołują.

Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu, zarówno jednorazowym, jak i regularnym, podczas leczenia lekiem Glimeria-M®.

Leczenie pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy lekami sulfonylomocznikowymi może prowadzić do anemii hemolitycznej. Ponieważ glimepiryd należy do pochodnych sulfonylomoczników, należy zachować ostrożność wobec takich pacjentów i rozważyć stosowność przepisania alternatywnego leczenia, które nie zawiera pochodnych sulfonylomocznikowych.

Zaleca się regularne monitorowanie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) u pacjentów z niedoczynnością tarczycy.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Biorąc pod uwagę obniżoną czynność nerek u pacjentów w wieku podeszłym, należy dobrać dawkę metformyny z uwzględnieniem stanu czynności nerek i w razie potrzeby monitorować czynność nerek. Wiadomo, że metformyna i glimepiryd są wydalane głównie przez nerki. Ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po leku Glimeria-M® u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest znacznie wyższe, lek można stosować tylko pacjentom z normalną czynnością nerek.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Badania stosowania leku w cukrzycy typu dorosłego u młodych nie były prowadzone.

Metformyna jako monoterapia

Przed rozpoczęciem leczenia metformyną należy potwierdzić, że pacjent cierpi na cukrzycę typu II. Chociaż w trakcie badań klinicznych potwierdzono, że metformyna jako monoterapia nie wywiera negatywnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe pacjentów, dotąd brak wyników długoterminowych badań oceniających te konkretne aspekty. Z tego powodu zaleca się staranne monitorowanie wpływu metformyny na te parametry, gdy lek jest przepisywany dzieciom, szczególnie tym, które nie osiągnęły wieku dojrzewania.

Wiadomo, że w badaniu klinicznym stosowania metformyny u dzieci, które znajdują się w fazie wzrostu, wzięli udział pacjenci w wieku od 10 do 12 lat. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo metformyny u dzieci do 12 roku życia nie różniły się od tych u dzieci od 12 roku życia, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu metformyny dzieciom w wieku od 10 do 12 lat.

Inne efekty

Wpływ na masę ciała. Lek Glimeria-M® ma więcej zalet w porównaniu z innymi lekami (pochodne sulfonylomoczników, tiazydinediony), które są zwykle przepisywane w celu obniżenia poziomu glukozy, ponieważ ten lek nie prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu II. Stabilizacja lub zmniejszenie masy ciała przy stosowaniu tego leku ogranicza niekorzystny wpływ innych czynników ryzyka związanych ze zwiększeniem masy ciała. Przy długotrwałym stosowaniu leku osiąga się bardziej stabilną kontrolę glikemii i zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycowych. Lek wykazał poprawę kontroli glikemii bez zwiększenia masy ciała lub nawet z niewielkim zmniejszeniem masy ciała pacjentów.

Używanie niezgodne z przeznaczeniem lub rozwój uzależnienia

Chlorowodorek metformyny nie ma żadnych pierwotnych ani wtórnych właściwości farmakodynamicznych, które mogłyby prowadzić do jego stosowania poza wskazaniami jako środka rekreacyjnego lub do rozwoju uzależnienia.

Badania laboratoryjne

Należy okresowo kontrolować parametry krwi (np. hemoglobinę/hematokryt i parametry erytrocytów) i czynność nerek (kreatyninę osocza krwi), przynajmniej raz w roku. Przy stosowaniu metformyny rzadko występuje anemia megaloblastyczna, jednak jeśli istnieje podejrzenie jej wystąpienia, należy wykluczyć możliwy niedobór witaminy B12.

Substancja pomocnicza

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy go stosować.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Glimeria-M® nie powinien być przyjmowany w czasie ciąży ze względu na istniejące ryzyko szkodliwego wpływu na rozwój dziecka. Pacjentki w ciąży i pacjentki planujące ciążę powinny poinformować o tym lekarza w celu zmniejszenia ryzyka wad wrodzonych płodu spowodowanych nadmiernym poziomem glukozy we krwi. Takim pacjentkom należy w miarę możliwości przejść na insulinę w celu utrzymania normalnego poziomu glukozy we krwi.

Okres karmienia piersią

Aby uniknąć przenikania glimepirydu i metformyny razem z mlekiem matki do organizmu dziecka, nie należy go przyjmować kobietom w okresie karmienia piersią. W razie potrzeby pacjentkę należy przełożyć na insulinę lub całkowicie zrezygnować z karmienia piersią.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności

Glimepiryd

Badania na szczurach z zastosowaniem glimepirydu w dawkach do 5000 części na milion (co jest około 340 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na powierzchnię ciała) przy pełnej diecie przez 30 miesięcy nie wykazały potwierdzenia kancerogenności leku. U myszy zastosowanie glimepirydu przez 24 miesiące doprowadziło do wzrostu częstości występowania łagodnego gruczolaka trzustki.

Ten efekt jest zależny od dawki i uważa się, że jest wynikiem chronicznego stymulowania trzustki. Maksymalna dawka, przy której nie zaobserwowano żadnych efektów (NOEL), w tym badaniu rozwoju gruczolaka u myszy wynosiła 320 części na milion przy pełnej diecie, czyli 46–54 mg/kg masy ciała na dobę. Jest to około 35 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (8 mg raz dziennie) przeliczona na powierzchnię ciała.

W badaniach mutagenezy in vitro i in vivo glimepiryd nie wykazał działania mutagennego.
Wpływ na płodność samców myszy przy zastosowaniu dawek do 2500 mg/kg masy ciała (>1700 maksymalnych zalecanych dawek dla człowieka przeliczonych na powierzchnię ciała) był nieobecny. Glimepiryd nie wpływał na płodność samców i samic szczurów przy zastosowaniu dawek do 4000 mg/kg masy ciała (około 4000 maksymalnych zalecanych dawek dla człowieka przeliczonych na powierzchnię ciała).

Metformyna

Długoterminowe badania kancerogenności metformyny przeprowadzono na szczurach i myszach z czasem stosowania leku odpowiednio 104 tygodnie i 91 tygodnie. Stosowano dawki do 900 mg/kg/dzień i 1500 mg/kg/dzień odpowiednio. Obie dawki były prawie trzy razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przeliczona na powierzchnię ciała. U samców i samic myszy nie stwierdzono objawów działania kancerogennego metformyny. Podobnie u samców szczurów nie stwierdzono potencjału nowotworowego metformyny. Jednak u samic szczurów przy zastosowaniu dawek 900 mg/kg/dzień obserwowano wzrost częstości występowania łagodnych polipów stromy macicy.
Objawów mutagenności metformyny nie stwierdzono w żadnym z następujących testów: test Ames (S. typhimurium), test mutacji genetycznych (komórki limfomu myszy), test aberracji chromosomowych (limfocyty ludzkie) i test mikrojąder in vivo (czerwony szpik kostny myszy).
Metformyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów w dawkach dochodzących do 600 mg/kg/dzień, czyli w dawkach, które były około dwa razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przeliczona na powierzchnię ciała.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi mechanizmami.

Pacjentów należy ostrzec o konieczności zachowania ostrożności przy kierowaniu pojazdem i podczas pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawki leków przeciwdiabetycznych należy ustalać indywidualnie, w zależności od poziomu glukozy we krwi pacjenta.

Leczenie należy rozpoczynać od najniższej skutecznej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać, biorąc pod uwagę aktualnie stosowane leki oraz poziom glukozy we krwi pacjenta. W tym celu konieczne jest regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Początkowa dawka leku w badaniach wynosiła 2 mg glimepirydu/500 mg metforminy, którą stopniowo zwiększano do 8 mg glimepirydu/2000 mg metforminy, w zależności od wyników kontroli poziomu cukru we krwi. Choć przy monoterapii glimepirydem dodatkowe efekty były zazwyczaj minimalne przy dawkach 4 mg na dobę lub wyższych, u niektórych pacjentów obserwowano poprawę kontroli metabolicznej po zwiększeniu dawki do 6 mg (lub 8 mg).

Lek stosuje się wyłącznie u dorosłych.

Lek należy przyjmować 1 lub 2 razy na dobę przed lub podczas posiłku.

W przypadku przejścia z terapii kombinowanej glimepirydem i metforminą w postaci oddzielnych tabletek, lek Glimeria-M® należy przepisać, uwzględniając dawki oraz sposób stosowania glimepirydu i chlorowodorku metforminy, które pacjent już otrzymuje.

W przypadku pominięcia dawki nie należy zwiększać następnej dawki tego leku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone. Nie przeprowadzono badań oceniających leczenie lekiem cukrzycy typu dorosłego niezależnej od insuliny u młodych osób.

Przedawkowanie

Ponieważ lek Glimeria-M® zawiera glimepiryd, przedawkowanie może prowadzić do hipoglikemii. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem bezpośrednio po stwierdzeniu przedawkowania glimepirydem. Pacjent powinien natychmiast przyjąć cukier, najlepiej w postaci glukozy, chyba że lekarz sam przejmuje odpowiedzialność za leczenie przedawkowania. Lekką hipoglikemię bez utraty przytomności i zaburzeń neurologicznych należy aktywnie leczyć poprzez doustne podanie glukozy oraz dostosowanie dawki leku i/lub diety. Bardzo ważne jest kontynuowanie starannego obserwowania pacjenta aż do momentu, gdy lekarz będzie pewien, że pacjent nie znajduje się już w niebezpieczeństwie. Leczenie polega przede wszystkim na zapobieganiu wchłanianiu leku poprzez wywołanie wymiotów, a następnie podanie słodkich napojów bezalkoholowych lub wody zawierającej węgiel aktywny (adsorbent) oraz siarczan sodu (środek przeczyszczający). W przypadku wchłonięcia większej ilości leku należy przeprowadzić przemywanie żołądka, a następnie podać węgiel aktywny i siarczan sodu.

Przypadki znacznego przedawkowania i ciężkich reakcji, takich jak utrata przytomności i inne poważne zaburzenia neurologiczne, stanowią stan nagły wymagający natychmiastowego leczenia i hospitalizacji pacjenta. W przypadku rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać szybką dożylną iniekcję stężonego (50%) roztworu glukozy lub 40 ml 20% roztworu glukozy, a następnie przeprowadzać długotrwałe wlewanie mniej stężonego (10%) roztworu glukozy w tempie zapewniającym utrzymanie stabilnego poziomu glukozy we krwi powyżej 100 mg/dl. Jako alternatywę dorosłym można podać dożylne, domięśniowe lub podskórne podanie glukagonu, np. w dawkach 0,5–1,0 mg za pomocą iniekcji dożylnej, domięśniowej lub podskórnej. Pacjenta należy starannie obserwować przez co najmniej 24–48 godzin, ponieważ po wyraźnej poprawie klinicznej stan hipoglikemii może się powtórzyć.

W przypadku rozwoju hipoglikemii u niemowląt i małych dzieci w wyniku przypadkowego przyjęcia glimepirydu, konieczne jest bardzo staranne dobrać dawkę podawanej glukozy oraz uważne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Ze względu na obecność w tym leku metforminy możliwe jest rozwinięcie się kwasicy mlekowej. Po przyjęciu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii. Metformina jest wydalana podczas dializy (klirens do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice). Dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania metforminą przeprowadzenie hemodializy jest najskuteczniejszą metodą usuwania nagromadzonego leku z organizmu.

Przy przedawkowaniu metforminy może rozwinąć się zapalenie trzustki.

Działania niepożądane.

Kwasica mleczanowa: zob. rozdziały „Szczególne wskazania” oraz „Przedawkowanie”.

Hipoglikemia: zob. rozdziały „Szczególne wskazania” oraz „Przedawkowanie”.

Z przewodu pokarmowego: objawy przewodu pokarmowego (diareia, nudności, wymioty, wzdęcia, brak apetytu, dyspepsja, zaparcia, ból brzucha) są najczęstszymi reakcjami na przyjmowanie metforminy i występują częściej podczas monoterapii metforminą niż u pacjentów przyjmujących placebo, szczególnie na początku leczenia. Objawy te są zazwyczaj przejściowe i ustępują samoczynnie po kontynuacji leczenia. W pojedynczych przypadkach może być pomocne tymczasowe zmniejszenie dawki. Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych metforminę trzeba było odstawić z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u około 4 % pacjentów.

Ponieważ objawy ze strony przewodu pokarmowego na początku leczenia są zależne od dawki, ich nasilenie można zmniejszyć poprzez stopniowe zwiększanie dawki oraz przyjmowanie leku podczas posiłku. Ponieważ znacząca diareia i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu i przednerkowej azotemii, w takiej sytuacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku.

Wystąpienie niestandardowych objawów przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących ustalone dawki leku Glimeria-M®, może być związane z chorobami współistniejącymi lub z kwasicą mleczanową, a nie z przyjmowaniem leku.

Leczenie gliklazydem może czasem powodować nudności, wymioty, uczucie wzdęcia lub napięcia w nadbrzuszu, ból brzucha oraz biegunkę.

Z narządów zmysłów: na początku leczenia metforminą pacjenci mogą skarżyć się na nieprzyjemny lub metaliczny smak w ustach, który zazwyczaj ustępuje samoczynnie. Na początku leczenia mogą występować przejściowe zaburzenia widzenia spowodowane zmianą poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku terapii. Wiadomo o wystąpieniu dysgezji po przyjmowaniu gliklazydu (częstość nieznana).

Reakcje skórne i nadwrażliwość: czasem mogą występować reakcje alergiczne lub pseudoalergiczne (np. łagodna rumień (bardzo rzadko – <0,01%), swędzenie, pokrzywka lub wysypka). Większość takich reakcji jest łagodna, ale mogą się nasilać i prowadzić do stanów ciężkich, towarzyszących dusznością i spadkiem ciśnienia tętniczego, czasem aż do rozwoju szoku. W przypadku wystąpienia pokrzywki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe są reakcje krzyżowe z sulfonamidami lub pochodnymi sulfonamidów.

Zmiany laboratoryjne krwi: rzadko możliwa trombocytopenia, w pojedynczych przypadkach – leukopenia lub anemia hemolityczna, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia. Wymagana jest staranna kontrola stanu pacjenta, ponieważ podczas leczenia lekiem w połączeniu z innymi lekami z grupy sulfonamidów odnotowano przypadki anemii aplastycznej. W przypadku wystąpienia tych zjawisk należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Znane są przypadki ciężkiej trombocytopenii z liczbą płytek krwi < 10 000/μl oraz purpury trombocytopenicznej (częstość nieznana).

U pacjentów długotrwale przyjmujących metforminę obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 oraz obniżenie jej stężenia w surowicy krwi, ogólnie to zjawisko jest klinicznie nieistotne (< 0,01%). Opisywano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej u pacjentów z niedoborem witaminy B12 (częstość nieznana). Stężenie kwasu foliowego w osoczu krwi istotnie nie obniżało się. Zarejestrowano przypadek anemii megaloblastycznej bez zwiększenia częstości objawów neuropatii. Z tego powodu należy starannie monitorować poziom witaminy B12 w surowicy krwi lub okresowo podawać witaminę B12 drogą parenteralną.

Z wątroby i dróg żółciowych: w pojedynczych przypadkach możliwe jest podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia funkcji wątroby (np. cholestaza i żółtaczka), a także zapalenie wątroby, które może postępować do niewydolności wątroby. Podczas stosowania metforminy zgłaszano odchylenia wyników badań funkcji wątroby lub przypadki zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy.

Inne reakcje: w pojedynczych przypadkach mogą występować alergiczny zapalenie naczyń, nadwrażliwość skóry na światło oraz obniżenie stężenia sodu w surowicy krwi.

Dodatkowo wystąpiły inne działania niepożądane, których częstość była nieznana:

obniżenie stężenia tyreotropiny u pacjentów z niedoczynnością tarczycy;
hipomagnezemia na tle diarei;
encefalopatia;
łysienie, przyrost masy ciała (po przyjmowaniu gliklazydu).

Działania niepożądane u dzieci podczas stosowania metforminy jako monoterapii

Wiadomo, że działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u małej grupy dzieci w wieku od 10 do 16 lat, które przyjmowały metforminę przez rok, jak również działania niepożądane zgłaszane w publikacjach i w okresie nadzoru pozarejestrowego, były podobne pod względem charakterystyki i nasilenia do działań niepożądanych odnotowanych u dorosłych.

Zdarzenia niepożądane zarejestrowane w okresie nadzoru pozarejestrowego

Zgodnie z danymi literaturowymi z badań pozarejestrowych kombinacji chlorowodorku metforminy i gliklazydu, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku, u pacjentów z cukrzycą typu 2 (niezależną od insuliny) zaobserwowano zdarzenia niepożądane takie jak: hipoglikemia, ból brzucha, wzdęcia, wymioty i dyspepsja, przerost prostaty, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, biegunka, nudności, obrzęk kończyn dolnych, arytmia serca, rak jelita grubego.

Zdarzenia niepożądane, których związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem badanego leku nie może być wykluczony, obejmowały: hipoglikemię, wzdęcia i ból brzucha, przyspieszone bicie serca, wymioty, dyspepsję i zawroty głowy. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały zatrzymanie akcji serca i rak jelita grubego, z których żadne nie miało związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku. Nieoczekiwane zdarzenia niepożądane obejmowały dyspepsję, przerost prostaty, obrzęk kończyn dolnych i raka jelita grubego. Spośród nich reakcją niepożądaną, której związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem tego leku nie może być wykluczony, była dyspepsja.

Zdarzenia niepożądane podczas stosowania gliklazydu (dla przyjmowania doustnego) jako monoterapii, zgodnie z wynikami nadzoru pozarejestrowego

Zgodnie z danymi literaturowymi z badań pozarejestrowych stosowania leków zawierających substancję czynną gliklazyd, odnotowano wystąpienie zdarzeń niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem badanego leku. Najczęściej obserwowaną reakcją niepożądane była hipoglikemia, zawroty głowy (vertigo), zaburzenia funkcji wątroby, ból brzucha. Spośród nich nowymi zdarzeniami niepożądanymi, które wcześniej nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w okresie przedrejestracyjnym, były artrodyne, dyspepsja, obrzęk twarzy, impotencja, łysienie, zaczerwienienie skóry i zapalenie żołądka (po jednym przypadku dla każdego zjawiska).

W przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych lub innych działań niepożądanych lub nieoczekiwanych zmian stanu pacjent powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza. Niektóre działania niepożądane, w tym ciężka hipoglikemia, niektóre zmiany wyników badań krwi, ciężkie reakcje alergiczne lub pseudoalergiczne oraz niewydolność wątroby, w pewnych warunkach mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji pacjent powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza i przerwać dalsze przyjmowanie leku do czasu otrzymania dalszych wskazówek od lekarza.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu.

Po 10 tabletek w blistrze; po 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „KIJOWSKA FABRYKA WITAMIN”.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua