Glimeria-M®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLIMERIYA-M® (GLIMERIYA-M)

Composición:

Principios activos: metformina, glimepirida;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina 500 mg, glimepirida 2 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; crospovidona; povidona; estearato de magnesio; recubrimiento: cera carnauba; mezcla para recubrimiento de película Opadry White: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); polietilenglicol (macrogol); dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma alargada con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antidiabéticos. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales. Metformina y sulfonilureas. Código ATC A10BD02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La glimepirida es una sustancia con actividad hipoglucemiante por vía oral, perteneciente al grupo de los derivados de la sulfonilurea. Puede utilizarse en la diabetes mellitus no dependiente de insulina.

El efecto de la glimepirida se produce mediante la estimulación de la liberación de insulina a partir de las células β del páncreas. Al igual que otros derivados de la sulfonilurea, aumenta la sensibilidad de las células β pancreáticas a la estimulación fisiológica por glucosa. Además, la glimepirida, al igual que otros derivados de la sulfonilurea, probablemente ejerce un efecto extrapancreático notable.

Liberación de insulina.

Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina mediante el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana de la célula β. Este cierre provoca la despolarización de la membrana celular, lo que conduce a la apertura de los canales de calcio y a la entrada de grandes cantidades de calcio en la célula.

Esto estimula la liberación de insulina mediante exocitosis.

La glimepirida se une con alta afinidad a una proteína de la membrana de la célula β asociada al canal de potasio sensible a ATP, pero no en el sitio habitual de unión de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática.

La acción extrapancreática consiste, entre otros aspectos, en el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y en la reducción de la captación hepática de insulina.

El transporte de glucosa desde la sangre hacia los tejidos periféricos, como el músculo y el tejido adiposo, se produce mediante proteínas de transporte específicas localizadas en la membrana celular. Precisamente el transporte de glucosa hacia estos tejidos es la etapa limitante de la velocidad de su captación. La glimepirida aumenta rápidamente la cantidad de transportadores activos de glucosa en la membrana plasmática de las células musculares y adiposas, estimulando así la captación de glucosa.

La glimepirida aumenta la actividad de la fosfolipasa C específica para el glicosilfosfatidilinositol; con ello podría estar relacionado el aumento de la lipogénesis y del glucogénesis observado en células musculares y adiposas aisladas bajo la acción de este medicamento.

La glimepirida inhibe la formación de glucosa en el hígado, aumentando la concentración intracelular de fructosa-2,6-bisfosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

La metformina es un biguanido con efecto hipoglucemiante, que se manifiesta en la reducción tanto del nivel basal de glucosa en plasma como del nivel postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por tanto, no provoca hipoglucemia.

La acción de la metformina consiste en:

• reducir la producción de glucosa por el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• en los músculos, aumentar la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periférica de glucosa;
• retrasar la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno actuando sobre la glucógeno sintasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de transportadores membranales específicos de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente del nivel de glucosa en sangre, la metformina influye en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado en estudios con dosis terapéuticas: la metformina reduce los niveles plasmáticos totales de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.

Farmacocinética.

Glimepirida

Absorción. La biodisponibilidad de la glimepirida tras la administración oral es completa. La ingestión de alimentos no afecta significativamente la absorción, aunque disminuye ligeramente su velocidad. La concentración máxima (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas tras la administración oral (en promedio 0,3 μg/ml tras la administración múltiple de una dosis diaria de 4 mg). Existe una relación lineal entre la dosis y la Cmax, así como entre la dosis y el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC).

Distri­bución. La glimepirida tiene un volumen de distribución muy bajo (aproximadamente 8,8 litros), similar al volumen de distribución de la albúmina, una elevada unión a proteínas plasmáticas (>99 %) y un aclaramiento bajo (aproximadamente 48 ml/min).

En animales, la glimepirida se excreta en la leche. La glimepirida puede atravesar la placenta. La penetración a través de la barrera hematoencefálica es mínima.

Bi­otransformación y eliminación. El período medio de semivida, dependiente de la concentración en suero, tras la administración múltiple del fármaco es de 5-8 horas. Tras la administración de dosis altas se observó un período de semivida ligeramente más prolongado.

Tras la administración de una dosis única de glimepirida marcada con radioisótopos, el 58 % se excretó por orina y el 35 % por heces. La sustancia no se excreta sin modificar en la orina. Los dos metabolitos excretados en orina y heces son probablemente productos del metabolismo hepático (el principal enzima responsable de la biotransformación es el citocromo P450 2C9): un metabolito hidroxilado y un metabolito carboxilado. Tras la administración oral de glimepirida, el período terminal de semivida de estos metabolitos fue de 3-6 horas y de 5-6 horas, respectivamente.

La comparación mostró ausencia de diferencias significativas en la farmacocinética tras la administración única y múltiple de dosis, y la variabilidad de los resultados en un mismo individuo fue muy baja. No se observó acumulación significativa.

La farmacocinética fue similar en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con aclaramiento de creatinina bajo se observó una tendencia al aumento del aclaramiento y a la disminución de la concentración media sérica de glimepirida, probablemente debido a una eliminación más rápida como consecuencia de una unión más débil a las proteínas. La excreción renal de ambos metabolitos se redujo. No hubo riesgo adicional de acumulación del fármaco en estos pacientes.

En cinco pacientes sin diabetes, tras una intervención quirúrgica en los conductos biliares, la farmacocinética fue similar a la de voluntarios sanos.

Metformina

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) es de 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de la metformina tras una dosis oral de 500 mg en voluntarios sanos es aproximadamente del 50-60 %. La fracción no absorbida tras la administración oral, detectada en las heces, fue del 20-30 %.

La absorción de metformina tras la administración oral es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de absorción de metformina es de carácter lineal. Con dosis y esquemas habituales de administración, la concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza en 24-48 horas y generalmente no supera 1 μg/ml. En estudios, la Cmax de metformina en plasma no superó los 4 μg/ml, incluso con las dosis más altas.

La ingestión de alimentos reduce el grado y prolonga ligeramente el tiempo de absorción de metformina. Tras la administración de 850 mg con alimentos, se observó una reducción del 40 % en la Cmax en plasma, una disminución del 25 % en la AUC y un alargamiento del tmax en 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distri­bución. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. La Cmax en sangre es menor que en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente actúan como un depósito de distribución secundario. El valor medio del volumen de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 litros.

Bi­otransformación y eliminación. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período terminal de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. Si la función renal está deteriorada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, lo que alarga el período de semivida y provoca un aumento de los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como complemento de la dieta y del ejercicio físico en pacientes con diabetes mellitus tipo II (no dependiente de insulina):

• cuando la monoterapia con glimepirida o metformina no proporciona un adecuado control glucémico;
• en caso de sustitución de la terapia combinada con glimepirida y metformina.

Contraindicaciones.

• Diabetes mellitus tipo I (por ejemplo, diabetes con antecedentes de cetosis), cetoacidosis diabética, coma diabético y precoma, acidosis metabólica aguda o crónica.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a las sulfonilureas, sulfamidas o biguanidas.
• Insuficiencia hepática, alteraciones graves de la función hepática, pacientes en hemodiálisis (no existe experiencia con el uso del medicamento en estos casos). En caso de alteraciones graves de la función hepática y renal, para lograr un control adecuado de la glucemia, el paciente debe ser trasladado al tratamiento con insulina.
• Embarazo; embarazo posible; período de lactancia.
• Tendencia al desarrollo de acidosis láctica, antecedentes de acidosis láctica, insuficiencia renal o alteración de la función renal (por ejemplo, un valor de creatinina plasmática de 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en mujeres o alteración del aclaramiento de creatinina), que también puede estar provocada por estados como colapso cardiocirculatorio (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.
• Estudios radiológicos con agentes de contraste yodados administrados por vía intravascular (urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada): los agentes de contraste yodados administrados por vía intravenosa durante estos procedimientos pueden provocar una alteración aguda de la función renal y acidosis láctica en pacientes que toman este medicamento. Por lo tanto, los pacientes para quienes se planean estos estudios deben suspender temporalmente el medicamento 48 horas antes del procedimiento. El tratamiento no debe reanudarse hasta que se haya evaluado nuevamente la función renal y se haya confirmado que es normal. Además, el medicamento está contraindicado en pacientes con síntomas agudos que puedan provocar alteración de la función renal (deshidratación, infección grave, shock).
• Infecciones graves, estados pre y postoperatorios, trauma grave. Durante cualquier intervención quirúrgica, debe suspenderse temporalmente el uso de este medicamento (excepto en pequeños procedimientos que no requieran restricciones en la ingesta de alimentos y líquidos). El tratamiento no debe reanudarse hasta que el paciente pueda ingerir alimentos por sí mismo y los parámetros de función renal estén dentro de lo normal.
• Inanición, ayuno o agotamiento del paciente.
• Hipofunción de la hipófisis o de las glándulas suprarrenales.
• Alteración de la función hepática (ya que se han descrito casos de acidosis láctica en pacientes con alteración hepática, este medicamento generalmente no se administra a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática), infarto pulmonar, alteración grave de la función pulmonar y otros estados que puedan acompañarse de hipoxemia (insuficiencia cardíaca o pulmonar, infarto de miocardio reciente, shock), abuso excesivo de alcohol, deshidratación, trastornos gastrointestinales, incluyendo diarrea y vómitos.
• Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min).
• Infecciones graves.
• Insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiocirculatoria grave o alteración respiratoria.

Precauciones especiales.

Advertencias

Durante el uso del medicamento:

• puede desarrollarse hipoglucemia o acidosis láctica grave (ver secciones «Uso particular» y «Sobredosis»);
• aumenta el riesgo de muerte por complicaciones cardiovasculares.

Aumento del riesgo de muerte por complicaciones cardiovasculares

La administración de agentes hipoglucemiantes orales en comparación con el tratamiento mediante solo control dietético o dieta con insulina en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina conlleva un aumento de la mortalidad por complicaciones cardiovasculares. Esta advertencia se basa en el estudio del Grupo Universitario de Programas Diabéticos (UGDP), diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos hipoglucemiantes en la prevención o retraso de complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo II. Según este estudio, los pacientes tratados durante 5-8 años con control dietético más una dosis fija de tolbutamida (1,5 g/día) o fenformina (100 mg/día) mostraron una frecuencia de muerte por complicaciones cardiovasculares 2,5 veces mayor que los pacientes tratados solo con control dietético, lo que llevó a suspender el tratamiento con tolbutamida o fenformina. A pesar de las discrepancias en la interpretación de estos datos, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base significativa para advertencias de seguridad y, debido a la similitud del mecanismo de acción, podrían aplicarse también a otros medicamentos hipoglucemiantes de estas clases.

El paciente debe ser informado sobre el riesgo potencial y los beneficios del uso de glimepirida y sobre esquemas alternativos de tratamiento.

Aunque en este estudio solo se evaluó un medicamento de la clase de las sulfonilureas (tolbutamida) y uno de la clase de las biguanidas (fenformina), desde el punto de vista de la seguridad es razonable considerar que esta advertencia también podría aplicarse a otros agentes hipoglucemiantes de estas clases debido a la similitud de su mecanismo de acción y estructura química.

Función renal

Debe evaluarse la VFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. La metformina está contraindicada en pacientes con VFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente en caso de presentarse cualquier estado que afecte la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

En personas de edad avanzada, la disminución de la función renal es frecuente y asintomática. Se requiere especial precaución en situaciones en las que pueda presentarse alteración de la función renal, por ejemplo, al iniciar el tratamiento con antihipertensivos o diuréticos, o al comenzar el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

El tratamiento prolongado con metformina se asocia con una disminución del nivel sérico de vitamina B12, lo que puede provocar el desarrollo de neuropatía periférica. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de vitamina B12.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Si un paciente que toma este medicamento comienza o deja de tomar otros medicamentos, esto puede provocar un aumento o disminución no deseado del efecto hipoglucemiante de la glimepirida. Basándose en la experiencia con este medicamento y otras sulfonilureas, debe considerarse la posibilidad de las siguientes interacciones entre el medicamento Glimeria-M® y otros medicamentos.

Este medicamento se metaboliza mediante el citocromo P450 2C9 (CYP2C9), lo que debe tenerse en cuenta al administrar simultáneamente inductores (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores (por ejemplo, fluconazol) de CYP2C9.

Medicamentos que potencian el efecto hipoglucemiante: insulina y antidiabéticos orales, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), allopurinol, esteroides anabólicos, hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, anticoagulantes cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fábridos, fluoxetina, guanetidina, isofosfamida, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), miconazol, fluconazol, ácido paraaminosalicílico, pentoxifilina (por vía parenteral en altas dosis), fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona, probenecida, antibióticos quinolónicos, salicilatos, sulfipiridona, claritromicina, sulfonamidas, tetraciclinas, tritucuvalina, trofosfamida, simpaticolíticos.

Medicamentos que reducen el efecto hipoglucemiante: acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) o simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (con uso prolongado), ácido nicotínico (en altas dosis), estrógenos, progestágenos, anticonceptivos orales, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas, clorpromacina, isoniazida.

Medicamentos que pueden aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante: antagonistas de los receptores H2, clonidina y reserpina.

Los bloqueadores β-adrenérgicos reducen la tolerancia a la glucosa, lo que puede provocar alteraciones en el control metabólico en pacientes con diabetes. Los bloqueadores β-adrenérgicos pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia (debido a la alteración de la contrarregulación).

Medicamentos que debilitan o bloquean los síntomas de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia: agentes simpaticolíticos (por ejemplo, bloqueadores β-adrenérgicos, clonidina, guanetidina, reserpina).

El consumo de alcohol, ya sea ocasional o regular, puede aumentar o disminuir de forma impredecible el efecto hipoglucemiante del medicamento.

El medicamento Glimeria-M® puede potenciar o debilitar los efectos de los anticoagulantes cumarínicos.

Sekuestrantes de ácidos biliares. Colesevelam se une a la glimepirida y disminuye su absorción desde el tracto gastrointestinal. No se observó interacción cuando la glimepirida se administró al menos 4 horas antes de colesevelam. Por lo tanto, la glimepirida debe administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam.

La administración simultánea del medicamento Glimeria-M® con ciertos medicamentos puede provocar el desarrollo de acidosis láctica. El estado del paciente debe controlarse cuidadosamente cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos: agentes de contraste intravasculares que contienen agua, antibióticos con fuerte nefrotoxicidad (gentamicina).

El efecto hipoglucemiante puede aumentar o disminuir cuando se administra simultáneamente con ciertos medicamentos. Es necesario un control cuidadoso del estado del paciente y de los niveles de glucosa en sangre cuando se administre conjuntamente con:

• medicamentos que potencian el efecto hipoglucemiante: insulina, sulfonamidas, medicamentos sulfonilurea, meglitinidas (repaglinida), inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa), esteroides anabólicos, guanetidina, salicilatos (ácido acetilsalicílico), bloqueadores β-adrenérgicos (propranolol), inhibidores de la MAO, inhibidores de la ECA;
• medicamentos que reducen el efecto hipoglucemiante: adrenalina, simpaticomiméticos, corticosteroides, hormonas tiroideas, estradiol, estrógenos, anticonceptivos orales, tiazidas y otros diuréticos, pirazinamida, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, fenitoína, bloqueadores de canales de calcio, agonistas β-2 (salbutamol, formoterol).

Gliburida. En un estudio de interacción con dosis única en pacientes con diabetes mellitus tipo II, la administración simultánea de metformina y gliburida no provocó cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina. Se observó una disminución de AUC y Cmáx de gliburida, aunque bastante variable. Debido a que el estudio implicó una administración única y a la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de metformina y sus efectos farmacodinámicos, no se puede asegurar que esta interacción tenga relevancia clínica.

Furosemida. En un estudio de interacción entre metformina y furosemida con dosis única en voluntarios sanos, se demostró que la administración simultánea de estos medicamentos afecta sus parámetros farmacocinéticos. La furosemida aumentó la Cmáx de metformina en plasma en un 22 % y el AUC en sangre en un 15 %, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administró junto con metformina, los valores de Cmáx y AUC de furosemida disminuyeron en un 31 % y 12 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con furosemida, y el período de semivida terminal disminuyó en un 32 %, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No existe información sobre interacciones entre metformina y furosemida con uso prolongado.

Nifedipino. En un estudio de interacción entre metformina y nifedipino con dosis única en voluntarios sanos, se demostró que la administración simultánea de nifedipino aumenta los valores de Cmáx y AUC de metformina en plasma en un 20 % y 9 %, respectivamente, y también incrementa la cantidad del fármaco excretada en la orina. No se observó efecto sobre el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) ni sobre el período de semivida de metformina. Se determinó que nifedipino potencia la absorción de metformina, mientras que metformina apenas afecta la farmacocinética de nifedipino.

Medicamentos catiónicos. Los medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, vancomicina), que se eliminan por secreción tubular renal, teóricamente pueden interactuar con metformina debido a la competencia por el sistema común de transporte tubular renal. Esta interacción entre metformina y cimetidina se observó durante estudios de interacción con dosis única y múltiple en voluntarios sanos. Estos estudios demostraron un aumento del 60 % en la Cmáx de metformina en plasma y concentración total en sangre, así como un aumento del 40 % en el AUC de metformina en plasma y sangre. En el estudio con dosis única no se observaron cambios en la duración del período de semivida. La metformina no afectó la farmacocinética de cimetidina. A pesar de que tales interacciones son teóricamente posibles (excepto con cimetidina), se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes y ajustar las dosis de metformina y/o del medicamento que interactúa al administrar medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción en los túbulos proximales del riñón.

Otros. En un estudio de interacción con dosis única en voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, así como la de metformina e ibuprofeno, no cambió cuando se administraron conjuntamente.

El grado de unión de metformina a las proteínas plasmáticas es bajo, por lo que su interacción con medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecida, es menos probable en comparación con las sulfonilureas, que tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

La metformina puede reducir el efecto anticoagulante del fenprocumona. Por ello, se recomienda un control cuidadoso de la razón normalizada internacional (INR).

La levotiroxina puede reducir el efecto hipoglucemiante de la metformina. Se recomienda controlar los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio o al suspender el tratamiento con hormonas tiroideas, y ajustar la dosis de metformina si es necesario.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

La metformina es sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2.

La administración simultánea de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) pueden aumentar la absorción de metformina en el tracto gastrointestinal y potenciar su eficacia;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolacina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma;
• inhibidores tanto de OCT1 como de OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia de metformina y su excreción renal.

Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que esto puede aumentar la concentración de metformina en plasma. Si es necesario, se puede considerar el ajuste de la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden alterar su eficacia.

Características de uso.

Precauciones especiales

Durante la primera semana de tratamiento se requiere un monitoreo cuidadoso del estado del paciente debido al riesgo aumentado de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia existe en los siguientes pacientes o condiciones:

• falta de cooperación o incapacidad del paciente para colaborar con el médico (más frecuente en pacientes de edad avanzada);
• desnutrición, alimentación irregular, omisión de comidas;
• desequilibrio entre la carga física y la ingesta de carbohidratos, ejercicio intenso;
• consumo de alcohol;
• disfunción renal (puede provocar una mayor sensibilidad al efecto hipoglucemiante de la glimepirida);
• disfunción hepática grave;
• sobredosis del medicamento;
• ciertas enfermedades endocrinas descompensadas (por ejemplo, alteraciones de la función tiroidea o insuficiencia hipofisaria o suprarrenal), que pueden afectar el metabolismo de los carbohidratos y la contrarregulación de la hipoglucemia;
• uso concomitante de otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando existan factores que aumenten el riesgo de hipoglucemia, se debe ajustar la dosis del medicamento Glimeria-M® o todo el régimen terapéutico. Esto también debe hacerse ante cualquier enfermedad o cambio en el estilo de vida del paciente. Los síntomas de hipoglucemia, provocados por la contrarregulación adrenérgica (ver sección «Precauciones generales»), pueden estar atenuados o ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla lentamente: en pacientes de edad avanzada, en pacientes con neuropatía autonómica o en aquellos que reciben tratamiento simultáneo con simpaticolíticos.

Precauciones generales

Hipoglucemia

La experiencia con otros medicamentos de sulfonilurea indica que, a pesar de las medidas preventivas iniciales exitosas, pueden ocurrir episodios repetidos de hipoglucemia. Por ello, el paciente debe permanecer bajo observación cuidadosa.

Los síntomas posibles de hipoglucemia incluyen cefalea, sensación intensa de hambre («hambre voraz»), náuseas, vómitos, fatiga excesiva, somnolencia, apatía, insomnio, alteraciones del sueño, inquietud, agresividad, dificultad de concentración, disminución de la vigilancia y velocidad de reacción, depresión, confusión mental, alteraciones del habla, afasia, alteraciones visuales, temblor, parálisis, alteraciones sensoriales, mareo, pérdida de autocontrol, delirio, convulsiones de origen central, pérdida de conciencia, coma, respiración superficial y bradicardia. Además, pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica: sudoración excesiva, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, episodios de angina de pecho y arritmias cardíacas.

La presentación clínica de un episodio grave de hipoglucemia puede asemejarse a un accidente cerebrovascular. La hipoglucemia grave requiere tratamiento inmediato bajo supervisión médica y, en ciertas circunstancias, hospitalización del paciente. Casi siempre, la hipoglucemia puede corregirse rápidamente mediante la ingesta inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar, por ejemplo, en forma de un trozo de azúcar, jugo de fruta azucarado o té endulzado). Por ello, el paciente debe llevar siempre consigo al menos 20 g de azúcar. Los pacientes y sus familias deben estar informados sobre el peligro, los síntomas, las formas de tratamiento y los factores de riesgo de hipoglucemia. Para evitar complicaciones, el paciente puede necesitar ayuda de terceros. Los edulcorantes artificiales no tienen ningún efecto sobre el control de la glucosa en sangre.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede desarrollarse como consecuencia de la acumulación de metformina durante el tratamiento con este medicamento. Si este estado ocurre, casi en el 50 % de los casos tiene un desenlace fatal. La acidosis láctica también puede ocurrir en ciertas condiciones fisiopatológicas, incluido el diabetes mellitus, así como en situaciones de hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia.

La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en sangre (>5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, alteraciones del equilibrio electrolítico con aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la acidosis láctica es causada por metformina, la concentración de metformina en plasma generalmente supera los 5 µg/ml.

La frecuencia de casos registrados de acidosis láctica en pacientes que toman clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1000 pacientes/año, con una tasa de mortalidad aproximada de 0,015/1000 pacientes/año). Los casos registrados ocurrieron principalmente en pacientes con diabetes mellitus y disfunción renal severa, causada tanto por enfermedad renal en sí como por hipoperfusión renal, a menudo en presencia de múltiples patologías terapéuticas o quirúrgicas concomitantes y uso de múltiples medicamentos.

El riesgo de acidosis láctica aumenta proporcionalmente al grado de disfunción renal y a la edad del paciente. Sin embargo, el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman metformina puede reducirse significativamente mediante un monitoreo constante de la función renal y el uso de las dosis mínimas efectivas de metformina. Además, el medicamento debe suspenderse inmediatamente ante cualquier condición que implique hipoxemia, deshidratación o septicemia.

Dado que la alteración de la función hepática puede reducir la capacidad de eliminar lactato, el medicamento no debe administrarse a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol (tanto puntual como regular) durante el tratamiento con este medicamento, ya que el alcohol intensifica el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Asimismo, el medicamento debe suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento diagnóstico con administración intravascular de agentes de contraste radiológico y antes de cualquier intervención quirúrgica.

La acidosis láctica suele comenzar de forma insidiosa y presentarse con síntomas inespecíficos, como malestar general, mialgias, síndrome de dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. En casos de acidosis más pronunciada, pueden observarse hipotermia, hipotensión arterial y bradiarritmia resistente. Tanto el paciente como el médico deben ser conscientes de la importancia de estos síntomas. Por ello, se debe instruir al paciente para que informe inmediatamente al médico si aparecen tales síntomas.

Para detectar la acidosis láctica, pueden ser útiles los análisis de electrolitos y cuerpos cetónicos en plasma, glucosa en sangre, pH sanguíneo, concentración de lactato y metformina en sangre. Una vez alcanzada la estabilidad con cualquier dosis del medicamento Glimeria-M®, los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes al inicio del tratamiento con metformina, probablemente no estarán relacionados con el uso del medicamento. Los síntomas gastrointestinales que aparezcan posteriormente podrían deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Un nivel de lactato en plasma venoso en ayunas que exceda el límite superior normal pero sea inferior a 5 mmol/l en pacientes que toman este medicamento no implica necesariamente la inminencia de acidosis láctica. Puede explicarse por otros mecanismos, como un control inadecuado de la diabetes mellitus, obesidad, ejercicio intenso o problemas técnicos en el análisis de sangre.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente con diabetes mellitus que presente acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que requiere tratamiento hospitalario. En pacientes con acidosis láctica que reciben este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y se deben iniciar medidas de soporte general inmediatas. Dado que el clorhidrato de metformina se elimina mediante diálisis (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min con hemodinámica adecuada), se recomienda realizar hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Estas medidas terapéuticas suelen conducir a una rápida desaparición de los síntomas y resolución de la acidosis láctica.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas:

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD tras el uso de metformina, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación diagnóstica urgente.

• El nivel óptimo de glucosa en sangre debe mantenerse mediante una dieta adecuada, un nivel adecuado de actividad física, y si es necesario, mediante la reducción del peso corporal y la administración regular del medicamento Glimeria-M®.

Los síntomas clínicos de un control inadecuado de la glucosa en sangre incluyen oliguria, sed intensa, polidipsia y sequedad de la piel.

• Al inicio del tratamiento, los pacientes deben informarse sobre los beneficios y riesgos potenciales asociados con el uso del medicamento Glimeria-M®, así como sobre la importancia de seguir una dieta adecuada y realizar actividad física regular. Se debe enfatizar la importancia de la cooperación activa del paciente.
• Se debe monitorear la respuesta del paciente a todos los métodos de tratamiento para la diabetes mellitus mediante mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina glucosilada, con el fin de alcanzar niveles normales de estos parámetros. El nivel de hemoglobina glucosilada puede ser especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
• Si el paciente es tratado por otro médico (por ejemplo, durante hospitalización, tras un accidente o necesidad de atención médica en días festivos), debe informar inmediatamente sobre su situación actual de control de la diabetes y los medicamentos que ha tomado previamente.
• En situaciones excepcionales de estrés (por ejemplo, traumatismo, cirugía, enfermedad infecciosa con fiebre alta), el control de la glucosa en sangre puede empeorar, por lo que puede ser necesario un cambio temporal al tratamiento con insulina para mantener un control metabólico adecuado.
• El tratamiento con el medicamento Glimeria-M® debe iniciarse con dosis mínimas. Durante el tratamiento con este medicamento, se debe controlar regularmente la glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda determinar el nivel de hemoglobina glucosilada. También se debe evaluar la eficacia del tratamiento, y si esta es insuficiente, el paciente debe cambiarse inmediatamente a otra terapia.
• Puede ocurrir disminución de la atención y velocidad de reacción provocada por hipoglucemia o hiperglucemia, especialmente al inicio del tratamiento, al cambiar de un medicamento a otro o al tomar irregularmente Glimeria-M®. Esto puede afectar negativamente la capacidad de conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.
• Control de la función renal: se sabe que la metformina se elimina principalmente por los riñones, por lo que el riesgo de acumulación y desarrollo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Por ello, no se debe administrar este medicamento a pacientes cuyos niveles de creatinina en suero excedan el límite superior normal para su edad. En pacientes de edad avanzada, se requiere una titulación cuidadosa de la dosis de Glimeria-M® para determinar la dosis mínima que produzca el efecto glucémico adecuado, ya que la función renal disminuye con la edad. En pacientes de edad avanzada, se debe controlar regularmente la función renal y no debe ajustarse la dosis hasta la máxima. Se debe evaluar y confirmar el estado normal de la función renal antes de iniciar el tratamiento y al menos una vez al año después del inicio del medicamento. En pacientes con riesgo de disfunción renal, se debe realizar un control más frecuente, y si se detectan alteraciones, se debe suspender el medicamento.
• Uso concomitante de otros medicamentos que puedan afectar negativamente la función renal o la farmacocinética de la metformina: el uso concomitante de medicamentos que puedan afectar negativamente la función renal, provocar cambios significativos en la hemodinamia o influir en la farmacocinética de Glimeria-M®, especialmente fármacos catiónicos, debe hacerse con precaución, ya que su eliminación ocurre por secreción tubular renal. Se requiere especial precaución en situaciones en las que pueda desarrollarse disfunción renal, como al inicio de la terapia antihipertensiva o durante el tratamiento con diuréticos o AINE.
• Síntomas similares a la diabetes: el medicamento Glimeria-M® debe administrarse únicamente a pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. También se debe prestar atención a enfermedades que presenten síntomas similares a la diabetes: glucosuria renal, alteraciones metabólicas de glucosa relacionadas con la edad, disfunción tiroidea, incluyendo alteraciones en la tolerancia a la glucosa o presencia de glucosa en orina.
• Ajuste de la dosis de Glimeria-M®: en algunos pacientes puede ser necesario suspender los fármacos antidiabéticos orales o reducir sus dosis. En muchos pacientes, la eficacia de los fármacos antidiabéticos orales disminuye con el tiempo debido al progreso de la enfermedad subyacente o a complicaciones infecciosas. Por lo tanto, la decisión sobre la continuación del tratamiento con este medicamento, la elección de su dosis y la prescripción concomitante de otro fármaco debe basarse en factores como la dieta, cambios en el peso corporal, niveles de glucosa en sangre y presencia de infección.
• Estados hipóxicos: el colapso cardiovascular (shock) de cualquier origen, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otros estados caracterizados por hipoxemia pueden provocar acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Si tales estados ocurren en pacientes que toman Glimeria-M®, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
• Consumo de alcohol: se sabe que el alcohol intensifica el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes deben advertirse contra el consumo excesivo, puntual o regular, de alcohol durante el tratamiento con Glimeria-M®.
• En pacientes que tomaron metformina, se observó una disminución del nivel de vitamina B12 en suero por debajo del normal, sin manifestaciones clínicas. Probablemente, esta disminución se deba al efecto del complejo vitamina B12-factor intrínseco sobre la absorción de vitamina B12, pero rara vez se asocia con anemia y desaparece rápidamente al suspender el medicamento o al administrar vitamina B12. Se recomienda a los pacientes que toman Glimeria-M® realizar un análisis de sangre anual, y si se detectan alteraciones, realizar el examen y tratamiento necesarios. En algunos pacientes (con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) se observa una tendencia a niveles bajos de vitamina B12. Para estos pacientes, puede ser útil determinar periódicamente (cada 2-3 años) el nivel de vitamina B12 en suero.
• Cambio en el estado clínico de un paciente con diabetes previamente controlada: la aparición de desviaciones de los parámetros de laboratorio o signos clínicos de malestar (especialmente fatiga excesiva, enfermedad de inicio difuso) en un paciente con diabetes previamente controlada con tabletas de metformina requiere una evaluación inmediata para descartar cetoacidosis o acidosis láctica. Se deben determinar la concentración de electrolitos y cuerpos cetónicos en suero, glucosa en sangre, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, piruvato y metformina. Si se desarrolla cualquier forma de acidosis, el uso de Glimeria-M® debe suspenderse inmediatamente y comenzar otras medidas correctivas necesarias.
• Pérdida de control de la glucosa en sangre: puede ocurrir una pérdida temporal del control de la glucosa en sangre si un paciente estable bajo cualquier régimen terapéutico experimenta estrés, como fiebre alta, temblores, infección o cirugía. En tales casos, puede ser necesario suspender temporalmente este medicamento y administrar insulina. Si se pierde nuevamente el control durante el tratamiento con Glimeria-M®, se deben considerar otros regímenes terapéuticos, incluyendo el inicio de la terapia con insulina.
• Pacientes con condiciones laborales especiales: los pacientes que trabajan en alturas o conducen vehículos deben tener precaución, ya que rara vez pueden ocurrir acidosis láctica grave o hipoglucemia tardía grave. Estos pacientes y sus familias deben estar completamente advertidos sobre el peligro asociado con la acidosis láctica o la hipoglucemia y deben ser especialmente vigilantes.

Los pacientes deben informarse sobre la seguridad, eficacia y métodos alternativos de tratamiento con Glimeria-M®. También deben informarse sobre la importancia de una alimentación regular, seguir una dieta adecuada, realizar ejercicio físico regular y realizar controles periódicos de glucosa en sangre, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos. Los pacientes con obesidad deben seguir una dieta baja en calorías.

Se debe explicar a los pacientes el peligro de la acidosis láctica, sus síntomas y las condiciones que la provocan, como se indica en las secciones «Precauciones especiales» y «Precauciones generales». Se debe aconsejar a los pacientes suspender inmediatamente el medicamento y acudir al médico si aparecen síntomas como hiperventilación de origen desconocido, mialgias, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos inexplicables. Una vez alcanzada la estabilidad con cualquier dosis de Glimeria-M®, los síntomas gastrointestinales, comunes al inicio del tratamiento con metformina, probablemente no estarán relacionados con el medicamento. Los síntomas gastrointestinales posteriores podrían deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

El médico debe explicar al paciente y a su familia el peligro de la hipoglucemia, sus síntomas y las condiciones que la provocan.

Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, tanto puntual como regular, durante el tratamiento con Glimeria-M®.

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa con fármacos de sulfonilurea puede provocar anemia hemolítica. Dado que la glimepirida es un derivado de sulfonilurea, se debe tener precaución con estos pacientes y considerar la conveniencia de un tratamiento alternativo que no contenga derivados de sulfonilurea.

Se recomienda controlar periódicamente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en pacientes con hipotiroidismo.

Uso en pacientes de edad avanzada

Dado que la función renal disminuye en pacientes de edad avanzada, la dosis de metformina debe ajustarse según el estado de la función renal y, si es necesario, monitorearla. Se sabe que la metformina y la glimepirida se eliminan principalmente por los riñones. Dado que el riesgo de reacciones adversas graves con Glimeria-M® en pacientes con disfunción renal es significativamente mayor, el medicamento solo debe usarse en pacientes con función renal normal.

Uso en niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en diabetes mellitus tipo adulto en jóvenes.

Metformina como monoterapia

Antes de iniciar el tratamiento con metformina, debe confirmarse que el paciente padece diabetes mellitus tipo 2. Aunque en estudios clínicos se ha confirmado que la metformina como monoterapia no tiene efectos negativos sobre el crecimiento y maduración sexual de los pacientes, aún no se dispone de resultados de estudios a largo plazo sobre estos aspectos específicos. Por ello, se recomienda un control cuidadoso del efecto de la metformina sobre estos parámetros cuando se administre a niños, especialmente aquellos que no han alcanzado la pubertad.

Se sabe que en un estudio clínico sobre el uso de metformina en niños en fase de crecimiento participaron pacientes de 10 a 12 años. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en niños menores de 12 años no difieren de las de niños mayores de 12 años, se debe tener precaución al prescribir metformina a niños de 10 a 12 años.

Otros efectos

Efecto sobre el peso corporal. El medicamento Glimeria-M® tiene más ventajas en comparación con otros medicamentos (derivados de sulfonilurea, tiazolidinedionas) comúnmente usados para reducir los niveles de glucosa, ya que no provoca aumento de peso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La estabilización o reducción del peso corporal con este medicamento limita el impacto negativo de otros factores de riesgo asociados con el aumento de peso. Con el uso prolongado, se logra un control glucémico más estable y se reduce el riesgo de complicaciones diabéticas. El medicamento ha demostrado mejorar el control glucémico sin aumento de peso o incluso con una ligera reducción del peso corporal.

Abuso del medicamento o desarrollo de dependencia

El clorhidrato de metformina no tiene propiedades farmacodinámicas primarias ni secundarias que puedan conducir a su uso no médico como droga recreativa o al desarrollo de dependencia.

Análisis de laboratorio

Se debe controlar periódicamente los parámetros sanguíneos (por ejemplo, hemoglobina/hematocrito y parámetros eritrocitarios) y la función renal (creatinina en plasma), al menos anualmente. La anemia megaloblástica es rara con el uso de metformina, pero si se sospecha, debe descartarse un posible déficit de vitamina B12.

Sustancia auxiliar

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento Glimeria-M® no debe tomarse durante el embarazo debido al riesgo de efectos perjudiciales sobre el desarrollo fetal. Las pacientes embarazadas o que planean quedar embarazadas deben informar a su médico para reducir el riesgo de malformaciones congénitas causadas por niveles excesivos de glucosa en sangre. Estas pacientes deben cambiarse, si es posible, a insulina para mantener niveles normales de glucosa en sangre.

Lactancia

Para evitar la transferencia de glimepirida y metformina a través de la leche materna al niño, no debe tomarse durante la lactancia. Si es necesario, la paciente debe cambiarse a insulina o debe suspender completamente la lactancia.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

Glimepirida

• Estudios en ratas con glimepirida en dosis de hasta 5000 partes por millón (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogenicidad. En ratones, el uso de glimepirida durante 24 meses provocó un aumento en la frecuencia de adenoma benigno del páncreas.

Este efecto es dependiente de la dosis y se considera consecuencia de la estimulación crónica del páncreas. La dosis máxima sin efectos observados (NOEL) en este estudio fue de 320 partes por millón con alimentación adecuada, o 46-54 mg/kg/día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada para humanos (8 mg una vez al día) ajustada por área de superficie corporal.

• En estudios de mutagénesis in vitro e in vivo, la glimepirida no mostró efecto mutagénico.
• No se observó efecto sobre la fertilidad de machos de ratón con dosis de hasta 2500 mg/kg/día (>1700 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal). La glimepirida no afectó la fertilidad de machos y hembras de rata con dosis de hasta 4000 mg/kg/día (aproximadamente 4000 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal).

Metformina

• Se realizaron estudios a largo plazo sobre carcinogenicidad de metformina en ratas y ratones, con duraciones de tratamiento de 104 y 91 semanas, respectivamente. Se utilizaron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis superan casi tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal. No se observaron signos de actividad carcinogénica de metformina en machos ni hembras de ratones. De manera similar, no se detectó potencial tumorigénico en machos de rata. Sin embargo, en hembras de rata con dosis de 900 mg/kg/día se observó un aumento en la frecuencia de pólipos benignos del estroma uterino.
• No se detectaron signos de mutagenicidad de metformina en ninguna de las pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación génica (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y prueba de micronúcleos in vivo (médula ósea roja de ratones).
• La metformina no afectó la fertilidad de machos y hembras de rata en dosis de hasta 600 mg/kg/día, es decir, dosis que superan aproximadamente el doble la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Las dosis de los medicamentos antidiabéticos deben determinarse individualmente, según el nivel de glucosa en sangre del paciente.

Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima eficaz y aumentarla progresivamente, teniendo en cuenta los medicamentos que el paciente ya esté tomando, así como el nivel de glucosa en sangre. Para ello, es necesario realizar un seguimiento regular de la glucemia.

La dosis inicial del medicamento en el estudio fue de 2 mg de glimepirida/500 mg de metformina, que se aumentó gradualmente hasta 8 mg de glimepirida/2000 mg de metformina, según los resultados del control de la glucemia. Aunque con la monoterapia con glimepirida los efectos adicionales suelen ser mínimos cuando se administra una dosis de 4 mg por día o superior, en algunos pacientes se observó una mejora del control metabólico al aumentar la dosis hasta 6 mg (u 8 mg).

El medicamento está indicado exclusivamente para adultos.

El medicamento debe administrarse 1 o 2 veces al día, durante o inmediatamente antes de las comidas.

En caso de cambio de la terapia combinada con glimepirida y metformina en forma de tabletas separadas, el medicamento Glimeria-M® se debe prescribir considerando las dosis y la vía de administración de glimepirida y clorhidrato de metformina que el paciente ya esté recibiendo.

Si se omite una dosis previa, no se debe aumentar la dosis siguiente de este medicamento.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento del tipo de diabetes no insulinodependiente en jóvenes.

Sobredosis.

Dado que el medicamento Glimeria-M® contiene glimepirida, la sobredosis puede provocar hipoglucemia. Debe buscarse atención médica inmediatamente tras detectar una sobredosis de glimepirida. El paciente debe tomar azúcar inmediatamente, preferiblemente en forma de glucosa, salvo que el médico asuma directamente la responsabilidad del tratamiento de la sobredosis. La hipoglucemia leve, sin pérdida de conciencia ni alteraciones neurológicas, debe tratarse activamente mediante la administración oral de glucosa y la corrección de la dosis del medicamento y/o de la dieta. Es muy importante continuar con una observación cuidadosa hasta que el médico esté seguro de que el paciente ya no corre peligro. El tratamiento consiste principalmente en prevenir la absorción del medicamento mediante la inducción del vómito, seguida de la ingesta de bebidas azucaradas no alcohólicas o agua que contengan carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Si se ha absorbido una cantidad considerable del medicamento, debe realizarse un lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado y sulfato de sodio.

Los casos de sobredosis significativa y reacciones graves con síntomas como pérdida de conciencia u otras alteraciones neurológicas graves constituyen situaciones médicas de emergencia que requieren tratamiento inmediato y hospitalización del paciente. Si se diagnostica o se sospecha coma hipoglucémico, al paciente debe administrarse una inyección intravenosa rápida de solución concentrada de glucosa (50 %) o 40 ml de solución de glucosa al 20 %, seguida de una infusión intravenosa prolongada de una solución menos concentrada (10 %) a una velocidad que permita mantener un nivel estable de glucosa en sangre superior a 100 mg/dl. Como alternativa, en adultos puede administrarse glucagón por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, en dosis de 0,5-1,0 mg mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. El paciente debe observarse cuidadosamente durante al menos 24-48 horas, ya que tras una aparente mejoría clínica, la hipoglucemia puede reaparecer.

En caso de hipoglucemia provocada por la ingestión accidental de glimepirida en lactantes y niños pequeños, es necesario ajustar cuidadosamente la dosis de glucosa administrada y realizar una observación atenta del nivel de glucosa en sangre.

Debido a la presencia de metformina en este medicamento, existe la posibilidad de que se desarrolle acidosis láctica. Tras la ingestión de clorhidrato de metformina en dosis de hasta 85 g no se ha observado hipoglucemia. La metformina se elimina mediante diálisis (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo condiciones de hemodinámica adecuada). Por lo tanto, en caso de sospecha de sobredosis de metformina, la realización de hemodiálisis es la medida más eficaz para eliminar el medicamento acumulado del organismo.

En caso de sobredosis de metformina, puede desarrollarse pancreatitis.

Reacciones adversas.

Acidosis láctica: véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Sobredosis».

Hipoglucemia: véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Sobredosis».

Trastornos gastrointestinales: los síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, distensión abdominal, pérdida de apetito, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal) son las reacciones más frecuentes al tratamiento con metformina y, durante la monoterapia con metformina, se presentaron con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, especialmente al inicio del tratamiento. Estos síntomas son principalmente transitorios y desaparecen espontáneamente con la continuación del tratamiento. En casos individuales, puede ser útil una reducción temporal de la dosis. Se sabe que durante los estudios clínicos, aproximadamente en el 4 % de los pacientes se tuvo que interrumpir el tratamiento con metformina debido a reacciones gastrointestinales.

Dado que los síntomas gastrointestinales al inicio del tratamiento son dependientes de la dosis, su aparición puede reducirse mediante un aumento gradual de la dosis y la administración del medicamento durante las comidas. Dado que una diarrea significativa y/o vómitos pueden provocar deshidratación y azotemia prerrenal, en tales situaciones se debe interrumpir temporalmente la administración del medicamento.

La aparición de síntomas gastrointestinales inespecíficos en pacientes que toman dosis estables del medicamento Glimeria-M®, puede estar relacionada con enfermedades concomitantes o acidosis láctica, y no con el uso del medicamento.

El tratamiento con glimepirida puede ocasionalmente provocar náuseas, vómitos, sensación de distensión o tensión en la región epigástrica, dolor abdominal y diarrea.

Alteraciones sensoriales: al inicio del tratamiento con metformina, los pacientes pueden quejarse de un sabor desagradable o metálico en la boca, que generalmente desaparece espontáneamente. Al comienzo del tratamiento pueden observarse alteraciones transitorias de la visión, provocadas por cambios en los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Se han notificado casos de disgeusia tras la administración de glimepirida (frecuencia desconocida).

Reacciones cutáneas e hipersensibilidad: ocasionalmente pueden observarse reacciones alérgicas o pseudoalérgicas (por ejemplo, eritema leve (muy raro −˂0,01%), prurito, urticaria o erupciones cutáneas). La mayoría de estas reacciones son leves, pero pueden progresar hasta convertirse en graves y estar acompañadas de disnea y caída de la presión arterial, a veces incluso con shock. En caso de aparición de urticaria, se debe consultar inmediatamente al médico. Pueden producirse reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas o sulfonamidas o sus derivados.

Alteraciones en los parámetros sanguíneos: rara vez puede ocurrir trombocitopenia, en casos aislados leucopenia o anemia hemolítica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia. Es necesario un control cuidadoso del estado del paciente, ya que durante el tratamiento con este medicamento junto con otros fármacos de la sulfonilurea se han registrado casos de anemia aplásica. En caso de presentarse estos efectos, se debe interrumpir la administración del medicamento y comenzar el tratamiento adecuado. Se han notificado casos de trombocitopenia grave con un recuento de plaquetas < 10 000/μL y púrpura trombocitopénica (frecuencia desconocida).

En pacientes que han tomado metformina durante largos períodos, se ha observado una disminución en la absorción de vitamina B12 y una reducción de sus niveles en suero sanguíneo, generalmente clínicamente insignificante (< 0,01%). Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes con deficiencia de vitamina B12 (frecuencia desconocida). El nivel de ácido fólico en plasma sanguíneo no se redujo significativamente. Se ha registrado anemia megaloblástica sin aumento en la frecuencia de síntomas neurológicos. Por ello, es necesario controlar cuidadosamente el nivel de vitamina B12 en suero sanguíneo o administrar periódicamente vitamina B12 por vía parenteral.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares: en casos aislados, puede producirse un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas y alteraciones en la función hepática (por ejemplo, colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar hasta la insuficiencia hepática. Durante el uso de metformina se han notificado alteraciones en los parámetros de función hepática o casos de hepatitis, que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Otras reacciones: en casos aislados pueden observarse vasculitis alérgica, fotosensibilidad cutánea y disminución del nivel de sodio en suero sanguíneo.

Además, se han presentado otros efectos adversos cuya frecuencia es desconocida:

• disminución del nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en pacientes con hipotiroidismo;
• hipomagnesemia secundaria a diarrea;
• encefalopatía;
• alopecia, aumento de peso (tras la administración de glimepirida).

Reacciones adversas en niños durante el tratamiento con metformina como monoterapia

Se sabe que las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en un pequeño grupo de niños de 10 a 16 años que recibieron metformina durante un año, así como los efectos adversos notificados en publicaciones y durante la vigilancia poscomercialización, fueron similares en características y gravedad a los registrados en adultos.

Eventos adversos notificados durante la vigilancia poscomercialización

Según datos literarios de estudios poscomercialización sobre la combinación de clorhidrato de metformina y glimepirida, independientemente de una relación causal con el uso del medicamento investigado, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente) se han registrado eventos adversos tales como: hipoglucemia, dolor abdominal, distensión abdominal, vómitos y dispepsia, hipertrofia de la próstata, palpitaciones, mareo, diarrea, náuseas, edema de extremidades inferiores, arritmia cardíaca y cáncer de colon.

Los eventos adversos cuya relación causal con el uso del medicamento investigado no puede descartarse incluyen: hipoglucemia, distensión abdominal y dolor abdominal, palpitaciones, vómitos, dispepsia y mareo. Los eventos adversos graves incluyeron paro cardíaco y cáncer de colon, ninguno de los cuales mostró relación causal con el uso del medicamento investigado. Los eventos adversos inesperados incluyeron dispepsia, hipertrofia de la próstata, edema de extremidades inferiores y cáncer de colon. Entre ellos, la única reacción adversa a medicamento para la cual no puede descartarse una relación causal con el uso de este medicamento fue la dispepsia.

Eventos adversos notificados durante la vigilancia poscomercialización con glimepirida (para administración oral) como monoterapia

Según datos literarios de estudios poscomercialización sobre medicamentos con glimepirida como principio activo, se han notificado eventos adversos, independientemente de una relación causal con el uso del medicamento investigado. Los eventos adversos más frecuentes fueron hipoglucemia, vértigo (mareo), disfunción hepática y dolor abdominal. Entre ellos, los nuevos eventos adversos no observados previamente durante los estudios clínicos realizados antes de la comercialización fueron: artralgia, dispepsia, edema facial, impotencia, alopecia, eritema y gastritis (un caso para cada evento).

En caso de presentarse las reacciones adversas mencionadas anteriormente, u otras reacciones adversas o cambios inesperados en el estado del paciente, este debe informar inmediatamente al médico. Algunas reacciones adversas, incluyendo hipoglucemia grave, ciertos cambios en los parámetros sanguíneos, reacciones alérgicas o pseudoalérgicas graves e insuficiencia hepática, pueden representar un riesgo vital bajo ciertas condiciones. En caso de presentarse tales reacciones, el paciente debe informar inmediatamente al médico y suspender la administración del medicamento hasta recibir nuevas instrucciones.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua