Глибофор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЛИБОФОР® (GLIBOFOR)

Состав:

Активные вещества: метформин, глибенкламид;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 500 мг, глибенкламида 5 мг;

Вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (К-30), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

состав пленочной оболочки: Opadry Yellow 04G82949 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 6000, пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172), D&C Yellow #10 Aluminium Lake).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью с одной стороны «U 24».

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Комбинация пероральных гипогликемических средств. Метформин и производные сульфонилмочевины.

Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин проявляет положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении терапевтических дозировок в контролируемых среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе проведённых на данный момент клинических исследований этого положительного эффекта на метаболизм липидов при совместном применении метформина и глибенкламида выявлено не было.

Глибенкламид — производное сульфонилмочевины второго поколения со средним периодом полувыведения. Стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, что приводит к резкому снижению уровня глюкозы в крови. Это действие зависит от наличия функционирующих бета-клеток (островки Лангерганса).

Стимуляция секреции инсулина глибенкламидом в ответ на приём пищи имеет важное значение. Применение глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом приводит к увеличению секреции инсулина, стимулированной приёмом пищи. Повышенная секреция инсулина и С-пептида сохраняется по меньшей мере в течение 6 месяцев лечения.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но их эффекты являются взаимодополняющими. Глибенкламид стимулирует поджелудочную железу к секреции инсулина, а метформин снижает резистентность клеток к инсулину, то есть повышает чувствительность периферических тканей (скелетные мышцы) и тканей печени к инсулину.

Результаты контролируемых двойных слепых клинических исследований с препаратами сравнения для лечения сахарного диабета 2 типа, который адекватно не контролируется монотерапией метформином или глибенкламидом в сочетании с диетой и физическими упражнениями, показали, что применение комбинированной терапии оказывает комплексное влияние на регуляцию уровня глюкозы.

Дети. В ходе активно контролируемого двойного слепого клинического исследования продолжительностью 26 недель с участием 167 пациентов в возрасте от 9 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых не достигался адекватный контроль при диете и режиме физических упражнений, с или без перорального гипогликемизирующего лечения, применение фиксированной комбинации метформина гидрохлорида в дозе 250 мг и глибенкламида в дозе 1,25 мг не показало большей эффективности в снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня. Поэтому препарат Глибофор® не следует применять детям.

Фармакокинетика.

Относительно комбинации.

Биодоступность метформина и глибенкламида в комбинации такая же, как при одновременном приёме 1 таблетки метформина и 1 таблетки глибенкламида. Биодоступность метформина в комбинации не зависит от приёма пищи. Биодоступность глибенкламида в комбинации не зависит от приёма пищи, однако скорость всасывания глибенкламида увеличивается при приёме пищи.

Относительно метформина.

Всасывание. После перорального приёма дозы метформина Cmax (максимальная концентрация в плазме крови) достигается через 2,5 часа, tmax (время достижения максимальной концентрации). Абсолютная биодоступность таблеток метформина 500 мг или 850 мг составляет около 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения не всосавшийся метформин в количестве 20–30 % выводится с калом.

После перорального применения всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и составляют менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Распределение. Связывание с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно через то же время. Эритроциты, вероятно, представляют вторую камеру распределения. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Относительно глибенкламида.

Всасывание. После перорального применения глибенкламид очень быстро всасывается (> 95 %). Время достижения максимальной концентрации — 4 часа.

Распределение. Глибенкламид активно связывается с белками плазмы (99 %), что может влиять на взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами.

Метаболизм. Глибенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов. Печеночная недостаточность снижает метаболизм глибенкламида и значительно замедляет его выведение.

Выведение. Глибенкламид выводится в форме метаболитов с желчью (60 %) и с мочой (40 %). Полностью выводится через 45–72 часа. Конечный период полувыведения составляет 4–11 часов.

Выведение метаболитов с желчью увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от степени нарушения функции почек, если клиренс креатинина составляет 30 мл/мин. Поэтому при клиренсе креатинина более 30 мл/мин почечная недостаточность не влияет на выведение глибенкламида.

Дети. Фармакокинетика глибенкламида и метформина у детей не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев с той же массой тела и полом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых для замены предыдущей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду, другим компонентам препарата или к другим препаратам сульфонилмочевины, к сульфаниламидам;
• сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет), диабетическая прекома;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (в частности, острое заболевание или ухудшение хронического заболевания), например, декомпенсированная сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• порфирия;
• беременность и лактация;
• одновременная терапия миконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, противопоказанные.

По отношению к глибенкламиду.

• Миконазол (для системного применения, гель для полости рта): усиление гипогликемического действия с возможными проявлениями гипогликемии или даже комы (см. раздел «Противопоказания*»).

Комбинации, не рекомендуемые.

В отношении препаратов сульфонилмочевины.

• Алкоголь — эффект антабуса (непереносимость алкоголя), особенно при сочетании с хлорпропамидом, глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом. Повышение риска развития гипогликемических реакций (через ингибирование компенсаторных реакций), которые могут привести к гипогликемической коме (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.
• Фенилбутазон (для системного применения): усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины (вытесняет их связывание с белками плазмы и/или уменьшает их выведение). Рекомендуется применять другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или предупредить пациента о рисках, подчеркнув важность самостоятельного контроля глюкозы крови. При необходимости дозу сахароснижающего препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения противовоспалительных средств.

В отношении сахароснижающих препаратов в целом.

• Даназол: если данная комбинация является обязательной, следует предупредить пациента о важности усиленного самоконтроля показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения даназола.

В отношении метформина.

• Алкоголь: алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.
• Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества: пациентам следует прекратить применение лекарственного средства до или во время проведения исследования с использованием йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ и возобновлять не ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

В отношении сахароснижающих препаратов в целом.

• Хлорпромазин: при приеме высоких доз (100 мг хлорпромазина в сутки) — повышение уровня глюкозы в крови (уменьшение продукции инсулина). Следует предупредить пациента, чтобы он усилил самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу сахароснижающего препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения нейролептиков.
• Кортикостероиды (глюкокортикоиды) и тетракозактин (системного и местного действия): повышение уровня глюкозы в крови, иногда сопровождающееся кетозом (уменьшают толерантность к углеводам). Следует предупредить пациента, чтобы он усилил самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения кортикостероидов.
• β2-агонисты: повышение уровня глюкозы в крови. Следует предупредить пациента, чтобы он усилил контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости перевести пациента на терапию инсулином.

В отношении метформина.

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, увеличивая риск развития лактоацидоза. При начале приема вышеуказанных лекарственных средств, особенно в комбинации с метформином, необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

• Транспортеры органических катионов (OCT).

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами обоих транспортеров OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут возрасти. Может потребоваться коррекция дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

В отношении глибенкламида.

• β-блокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: учащенное сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных β-блокаторов повышают частоту возникновения и степень тяжести гипогликемии. Пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
• Ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл): снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу лекарственного средства Глибофор® во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.
• Флуконазол: удлинение периода полувыведения сульфонилмочевины с возможными проявлениями гипогликемии. Следует предупредить пациента, чтобы он усилил самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу лекарственного средства следует скорректировать во время приема и после прекращения применения флуконазола.
• Бозентан: риск уменьшения гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан снижает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме существует риск увеличения уровней ферментов печени.

Необходимо предупредить пациента о необходимости проведения мониторинга уровня глюкозы в крови и уровней ферментов печени. При необходимости следует скорректировать дозировку лекарственного средства.

• Секвестранты желчных кислот: при совместном применении концентрация глибенкламида в плазме крови снижается, что может привести к уменьшению его гипогликемического действия. Данный эффект отсутствует, если глибенкламид принимать заранее до применения другого лекарственного средства. Рекомендуется применять препарат Глибофор® не менее чем за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот.

Взаимодействия, которые следует учитывать.

По отношению к глибенкламиду.

• Десмопрессин: снижение антидиуретического действия.

Особенности применения.

Лактоацидоз. Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивными препаратами, диуретиками и НПВС).

Следует учитывать и другие факторы риска для предотвращения развития лактоацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, которые за ними ухаживают, должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, далее возможен переход в кому. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

К лабораторным диагностическим признакам этого осложнения относятся: снижение уровня pH крови (< 7,35), уровень лактата в плазме крови более 5 ммоль/л, увеличение анионного интервала и повышение отношения содержания лактата/пирувата.

Гипогликемия. Препарат Глибофор® содержит сульфонилмочевину, поэтому пациенты, принимающие этот лекарственный препарат, имеют риск развития гипогликемии. После начала терапии титрование дозы препарата может предотвратить развитие гипогликемии. Препарат назначать пациентам, соблюдающим регулярный режим приёма пищи (включая завтрак). Регулярное потребление углеводов является важным фактором, поскольку риск развития гипогликемии увеличивается при несвоевременном приёме пищи, недостаточном или несбалансированном потреблении углеводов. Гипогликемия чаще всего возникает у пациентов, находящихся на низкокалорийной диете, после интенсивных или продолжительных физических нагрузок, при употреблении алкоголя или при комбинированной терапии гипогликемическими средствами.

Диагностика. Симптомы гипогликемии: головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, сильная утомляемость, нарушение сна, беспокойство, приступы агрессии, нарушение концентрации и реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, нарушение зрения, тремор, паралич, парестезии, головокружение, делирий, судороги, сонливость, потеря сознания, поверхностное дыхание, брадикардия. В связи с контррегуляцией, вызванной гипогликемией, могут возникать потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, учащённое сердцебиение, стенокардия и аритмия. Эти симптомы могут отсутствовать при медленном развитии гипогликемии, автономной нейропатии или при приёме β-блокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Лечение гипогликемии. При умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо немедленно принять сахар. Следует обеспечить коррекцию дозы препарата и/или скорректировать рацион питания. Возможны тяжёлые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими признаками, которые могут привести к неотложным состояниям. Это требует экстренного лечения с внутривенным введением глюкозы при постановке диагноза или подозрении на гипогликемию до госпитализации пациента.

Важное значение для снижения риска развития гипогликемии имеет отбор пациентов, коррекция дозы, а также предоставление пациентам надлежащих инструкций. Если у пациентов возникают повторные эпизоды тяжёлой гипогликемии или эпизоды, связанные с незнанием проявлений гипогликемии, следует рассмотреть возможность других вариантов гипогликемической терапии.

Факторы, способствующие возникновению гипогликемии:

• одновременный приём алкоголя, особенно в сочетании с голоданием,
• отказ (особенно у пациентов пожилого возраста) или неспособность пациентов выполнять рекомендации врача,
• нерегулярный приём пищи, недоедание, пропущенный приём пищи, голодание или изменение диеты,
• несоответствие между физическими нагрузками и потреблением углеводов,
• почечная недостаточность,
• тяжёлая печеночная недостаточность,
• передозировка препарата Глибофор®,

• некоторые эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, недостаточность функции гипофиза и надпочечников,

• одновременный приём некоторых препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Возраст 65 лет и старше определён как фактор риска развития гипогликемии у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины. Симптомы гипогликемии трудно распознаваемы у пациентов пожилого возраста.

Для снижения риска развития гипогликемии следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозу глибенкламида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная и печеночная недостаточность у пациентов может изменять фармакокинетику и/или фармакодинамику препарата Глибофор®. Если у этой категории пациентов возникает гипогликемия, она может стать хронической и требует соответствующего лечения.

Необходимо информировать пациентов и их семьи о риске развития гипогликемии, её симптомах и лечении, а также факторах, её вызывающих. Следует также учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боли в животе, тяжёлая астения, ацидотическая одышка, гипотермия, кома.

Особенно важно информировать пациентов о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и контроля гликемии.

Дисбаланс уровня глюкозы в крови. В случае проведения хирургических вмешательств или других причин декомпенсации сахарного диабета необходимо предусмотреть временную инсулиновую терапию. Симптомы гипергликемии: повышенное мочеотделение, сильная жажда, сухость кожи.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что, в свою очередь, приводит к кумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам следует прекратить применение метформина до или во время проведения исследований и возобновлять не ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение глибенкламида с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременный приём глибенкламида с алкоголем, фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение препарата во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и возобновлять не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Профилактические меры. Пациентам необходимо соблюдать диету, правильно распределять потребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету.

Во время терапии препаратом следует регулярно выполнять физические упражнения. Необходимо регулярно проводить мониторинг лабораторных показателей (уровня гликемии и гликированного гемоглобина — HbA1c).

Метформин может снижать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или при наличии у пациента факторов, вызывающих дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться мониторинг уровня витамина В12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока пациент его переносит и отсутствуют противопоказания, а соответствующая корригирующая терапия дефицита витамина B12 проводится в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы с применением сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид относится к этому классу, Глибофор® следует применять с особой осторожностью у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть переход на альтернативную терапию препаратами, не являющимися производными сульфонилмочевины.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальная наследственная диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении после применения метформина признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Доклинические и клинические данные по применению препарата Глибофор® в период беременности отсутствуют.

Риск, связанный с сахарным диабетом. Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врождённых аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период зачатия для снижения риска развития врождённых аномалий.

Риск, связанный с метформином. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовой период. Имеются ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин, которые не указывают на повышенный риск врождённых аномалий.

Риск, связанный с глибенкламидом. Глибенкламид противопоказан к применению в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных врождённые пороки развития плода у людей не ожидаются, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказывают тератогенное действие на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике соответствующие данные, на основании которых формируется оценка потенциальных пороков или фетотоксичности при применении глибенкламида в период беременности, отсутствуют.

Лечение. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у данной категории пациентов. Не следует применять препарат Глибофор® для лечения диабета в период беременности.

При планировании беременности, а также при наступлении беременности рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови максимально близко к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорождённого.

Кормление грудью. Метформин проникает в грудное молоко человека, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании при монотерапии метформином у матери, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко человека отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорождённого, препарат противопоказан к применению в период кормления грудью.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозах 100 и 300 мг/кг/сут.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за риска развития симптомов гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Внутрь. Только для применения взрослым пациентам.

Как и при применении других гипогликемизирующих средств, доза препарата Глибофор® устанавливается индивидуально в зависимости от индивидуальной метаболической реакции (уровня гликемии и HbA1c).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Рекомендуется применять Глибофор® 500 мг/5 мг пациентам, у которых не обеспечивается адекватный контроль гликемии при приеме меньших дозировок.

При замене комбинированной терапии метформином и глибенкламидом лечение препаратом Глибофор® следует начинать в дозах, соответствующих предыдущей дозировке. Дозу постепенно увеличивать в зависимости от результатов измерений уровня гликемии.

Каждые 2 недели или более после начала терапии необходимо корректировать дозировку препарата (увеличивать дозу на 1 таблетку) в зависимости от уровня гликемии.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращает развитие гипогликемии.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 таблетки Глибофор® 500 мг/5 мг в сутки.

В индивидуальных случаях доза может быть повышена до 4 таблеток Глибофор® 500 мг/5 мг в сутки.

Данных о совместной терапии препарата Глибофор® с инсулином нет.

Режим дозирования зависит индивидуально от показаний:

• 1 раз в сутки: 1 таблетка в сутки во время завтрака;
• 2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки — утром и вечером;
• 3 раза в сутки: 3 таблетки в сутки — утром, днем и вечером.

Таблетки следует принимать во время приема пищи.

Режим дозирования можно корректировать в соответствии с индивидуальным режимом питания. Однако для предотвращения возникновения гипогликемических эпизодов необходимо употреблять пищу, обогащенную углеводами, после каждого приема препарата.

При совместном применении с секвестрантами желчных кислот рекомендуется принимать препарат Глибофор® не менее чем за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот для минимизации риска снижения абсорбции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью. СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и после начала лечения — не реже чем раз в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев. Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется разделять на 2–3 приема.

Перед началом применения метформина пациентам с СКФ < 60 мл/мин следует рассмотреть факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если дозировка лекарственного средства Глибофор® не соответствует потребностям пациента, следует применять отдельные монокомпонентные лекарственные средства вместо комбинированного препарата с фиксированной дозой.

У пациентов пожилого возраста дозировка препарата корректируется в зависимости от параметров функции почек (начальная доза — 1 таблетка метформина/глибенкламида 500 мг / 2,5 мг). Необходимо регулярно проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Для снижения риска развития гипогликемии следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида. Лечение препаратом следует начинать с минимальной дозы, постепенно увеличивая дозу при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Препарат не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Передозировка может привести к развитию гипогликемии, поскольку препарат содержит сульфонилмочевину (см. раздел «Особенности применения»). Значительная передозировка метформина или наличие сопутствующих факторов риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой по выведению лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Плазменный клиренс глибенкламида может быть пролонгированным у пациентов с заболеваниями печени.

Вследствие плотного связывания с белками глибенкламид не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема. Возможны кратковременные нарушения зрения в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Ниже приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства Глибофор®. Частота возникновения побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко — лейкопения, тромбоцитопения;

очень редко — агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения.

Это обратимые реакции, исчезающие после прекращения лечения.

Со стороны обмена веществ:

гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Часто — снижение уровня/дефицит витамина В₁₂ (см. раздел «Особенности применения»);

нечасто — острая печеночная порфирия, кожная порфирия;

очень редко — лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы:

часто — нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения: кратковременные расстройства зрения могут возникать в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто эти побочные явления возникают в начале лечения и, как правило, исчезают спонтанно. Для предотвращения возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение препарата 2–3 раза в сутки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: перекрестная реактивность к сульфонилмочевине или её производным;

редко — кожные реакции, включая зуд, крапивницу, макулопапулезную сыпь;

очень редко — кожный или висцеральный аллергический васкулит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация; крапивница, приводящая к развитию шока; эритема.

Со стороны печени: нарушения показателей функции печени или гепатиты, требующие прекращения лечения.

Исследования:

нечасто — умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови;

очень редко — гипонатриемия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года с даты изготовления in bulk.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 10 блистеров, помещенных в пачку (упаковка из формы «in bulk» фирмы-производителя «USV Private Limited», Индия).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.