Glibofor®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Glibofor® (GLIBOFOR)

Skład:

substancje czynne: metformina, glibenklamid;

1 tabletka zawiera metforminy hydrochloranu 500 mg, glibenklamidu 5 mg;

substancje pomocnicze: sodu skrobioglikolan (typ A), povidon (K-30), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

skład powłoki filmowej: Opadry Yellow 04G82949 (hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 6000, glikol propylenowy, tlenek żelaza żółty (E 172), D&C Yellow #10 Aluminium Lake).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki długawe, dwuwypukłe, żółte, powleczone powłoką filmową, z oznaczeniem po jednej stronie „U 24”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i metabolizm. Leki przeciwdziaconiczne. Oralne środki hipoglikemiczne, z wyłączeniem insuliny. Kombinacja doustnych środków hipoglikemicznych. Metformina i pochodne sulfoniliomocznika.

Kod ATC A10B D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina to biguanid o działaniu przeciwzwyrtkowym. Obniża poziom glukozy w osoczu na czczo oraz po przyjęciu posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje hipoglikemii za pośrednictwem tego mechanizmu.

Działanie metforminy odbywa się trzema drogami:

• prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do lepszego pobierania i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na glikogen syntetazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów przenośników glukozy w błonach (GLUT).

Niezależnie od działania na glikemię, metformina wykazuje pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: metformina obniża stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych nie stwierdzono pozytywnego wpływu na metabolizm lipidów przy jednoczesnym stosowaniu metforminy i glibenklamidu.

Glibenklamid to pochodna sulfoniliurey drugiej generacji o średnim czasie półtrwania. Stymuluje produkcję insuliny przez trzustkę, co powoduje szybkie obniżenie stężenia glukozy we krwi. Działanie to zależy od obecności funkcjonujących komórek β (wysepków trzustkowych Langerhansa).

Istotne znaczenie ma stymulacja sekrecji insuliny przez glibenklamid w odpowiedzi na przyjęcie posiłku. Stosowanie glibenklamidu u pacjentów z cukrzycą prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny stymulowanego posiłkiem. Zwiększona sekrecja insuliny i peptydu C utrzymuje się co najmniej przez 6 miesięcy leczenia.

Metformina i glibenklamid mają różne mechanizmy działania, ale ich efekty są uzupełniające. Glibenklamid stymuluje trzustkę do wydzielania insuliny, natomiast metformina zmniejsza oporność komórek na insulinę, czyli zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych (mięśnie szkieletowe) i wątroby na insulinę.

Wyniki kontrolowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych z lekami referencyjnymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2, która nie jest odpowiednio kontrolowana monoterapią metforminą lub glibenklamidem w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną, wykazały, że stosowanie terapii skojarzonej wywiera kompleksowy wpływ na regulację poziomu glukozy.

Dzieci. W trwającym 26 tygodni aktywnym, kontrolowanym, podwójnie ślepych badaniu klinicznym z udziałem 167 pacjentów w wieku od 9 do 16 lat z cukrzycą typu 2, u których nie osiągano odpowiedniego kontroli przy diecie i aktywności fizycznej, z lub bez doustnego leczenia hipoglikemizującego, stosowanie stałej kombinacji chlorowodorku metforminy w dawce 250 mg i glibenklamidu w dawce 1,25 mg nie wykazało większej skuteczności w obniżaniu poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w porównaniu z wyjściowym. Dlatego nie należy stosować leku Glibofor® u dzieci.

Farmakokinetyka.

W odniesieniu do kombinacji.

Biodostępność metforminy i glibenklamidu w kombinacji jest taka sama, jak przy jednoczesnym przyjmowaniu 1 tabletki metforminy i 1 tabletki glibenklamidu. Biodostępność metforminy w kombinacji nie zależy od przyjęcia posiłku. Biodostępność glibenklamidu w kombinacji nie zależy od przyjęcia posiłku, jednak szybkość wchłaniania glibenklamidu zwiększa się po jedzeniu.

W odniesieniu do metforminy.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu dawki metforminy stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 2,5 godziny, tmax (czas osiągnięcia stężenia maksymalnego). Bezwzględna biodostępność tabletek metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50–60% u zdrowych ochotników. Po doustnym zastosowaniu metformina, która nie została wchłonięta, w ilości 20–30% wydalana jest z kałem.

Po doustnym zastosowaniu wchłanianie metforminy jest nasycalne i niepełne. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zalecanych dawek metforminy i schematów dawkowania stężenia ustalone w osoczu osiągane są w ciągu 24–48 godzin i są niższe niż 1 μg/ml. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczały 5 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż w osoczu i osiągane jest w przybliżeniu po tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metybolizm. Metformina wydalana jest w niezmienionej postaci z moczem. Nie wykazano metabolitów u człowieka.

Wydalanie. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydalana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Okres półtrwania po doustnym przyjęciu wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzonej funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego wydłuża się okres półtrwania, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu.

W odniesieniu do glibenklamidu.

Wchłanianie. Po doustnym zastosowaniu glibenklamid jest bardzo szybko wchłaniany (> 95%). Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego to 4 godziny.

Rozkład. Glibenklamid silnie wiąże się z białkami osocza (99%), co może wpływać na interakcje z niektórymi lekami.

Metybolizm. Glibenklamid jest całkowicie metabolizowany w wątrobie z powstaniem dwóch metabolitów. Niewydolność wątroby zmniejsza metabolizm glibenklamidu i znacząco opóźnia jego wydalanie.

Wydalanie. Glibenklamid wydalany jest w postaci metabolitów z żółcią (60%) i moczem (40%). Całkowicie wydalany jest w ciągu 45–72 godzin. Okres półtrwania końcowego wynosi 4–11 godzin.

Wydalanie metabolitów z żółcią wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek, w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 ml/min. Dlatego gdy klirens kreatyniny jest wyższy niż 30 ml/min, niewydolność nerek nie wpływa na wydalanie glibenklamidu.

Dzieci. Farmakokinetyka glibenklamidu i metforminy u dzieci nie różniła się od takiej u zdrowych dorosłych ochotników o tej samej masie ciała i płci.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, w celu zastąpienia poprzedniej terapii dwoma lekami (metforminą i glibenklamidem) u pacjentów z ustabilizowanym i dobrze kontrolowanym poziomem glikemii.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę, glibenklamid, inne składniki leku lub inne leki z grupy sulfonylomoczników, na sulfonamidy;
• cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna), precoma cukrzycowe;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany, które mogą prowadzić do zaburzeń czynności nerek: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby, które mogą powodować hipoksję tkankową (w szczególności ostre choroby lub nasilenie przewlekłych chorób), np. niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm;
• porfiria;
• ciąża i laktacja;
• terapia łączna z mikonazolem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje przeciwwskazane.

W odniesieniu do glibenklamidu.

• Mikonazol (do stosowania ogólnoustrojowego, żel do jamy ustnej): nasilenie działania hipoglikemizującego z możliwymi objawami hipoglikemii lub nawet śpiączki (patrz sekcja „Przeciwwskazania*”).

Kombinacje niezalecane.

W odniesieniu do leków z grupy sulfonylomoczników.

• Alkohol — efekt antyalkoholowy (nietolerancja alkoholu), szczególnie w połączeniu z chlorpropamidem, glibenklamidem, glikwizydem, tolbutamidem. Zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji hipoglikemicznych (przez hamowanie reakcji kompensacyjnych), które mogą prowadzić do śpiączki hipoglikemicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy unikać spożycia alkoholu i leków zawierających alkohol.
• Fenylbutazon (do stosowania ogólnoustrojowego): nasilenie działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomoczników (wypiera ich wiązanie z białkami osocza i/lub zmniejsza ich wydalanie). Zaleca się stosowanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub poinformowanie pacjenta o ryzykach, podkreślając znaczenie samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku obniżającego poziom glukozy należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania leków przeciwzapalnych.

W odniesieniu do leków obniżających poziom glukozy ogólnie.

• Danazol: jeśli ta kombinacja jest konieczna, należy poinformować pacjenta o konieczności wzmocnienia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania danazolu.

W odniesieniu do metforminy.

• Alkohol: zatrucie alkoholem wiąże się z zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodówki, niedożywienia lub niewydolności wątroby.
• Substancje kontrastowe zawierające jod: pacjenci powinni zaprzestać stosowania leku przed lub w trakcie badania z użyciem substancji kontrastowych zawierających jod oraz wznowić stosowanie nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i dopiero po ponownej ocenie oraz potwierdzeniu stabilności funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

W odniesieniu do leków obniżających poziom glukozy ogólnie.

• Chlorkopromazyna: przy stosowaniu w wysokich dawkach (100 mg chlorkopromazyny dziennie) — podwyższenie poziomu glukozy we krwi (zmniejszenie produkcji insuliny). Należy poinformować pacjenta o konieczności wzmocnienia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku obniżającego poziom glukozy należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania neuroleptyków.
• Glikokortykosteroidy i tetrakosaktyd (działanie ogólnoustrojowe i miejscowe): podwyższenie poziomu glukozy we krwi, czasem towarzyszone ketozą (zmniejszenie tolerancji węglowodanów). Należy poinformować pacjenta o konieczności wzmocnienia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów.
• β2-agonisty: podwyższenie poziomu glukozy we krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności wzmocnienia kontroli poziomu glukozy we krwi, w razie potrzeby przejść na terapię insuliną.

W odniesieniu do metforminy.

Niektóre leki, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, zwiększając ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku stosowania wymienionych leków, szczególnie w połączeniu z metforminą, należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

• Transportery kationów organicznych (OCT).

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (np. cyklogecydyną, dolutegrawirem, ranolazyną, trimetoprymem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu;
• inhibitorami obu transporterów OCT1 i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu mogą wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

W odniesieniu do glibenklamidu.

• β-blokery maskują niektóre objawy hipoglikemii: przyspieszone bicie serca i tachykardię. Większość nierekardioselektywnych β-blokerów zwiększa częstość występowania i nasilenie hipoglikemii. Pacjent powinien kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.
• Inhibitory IEK (np. kaptopril, enalapryl): obniżenie poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby należy skorygować dawkę leku Glibofor® podczas i po zakończeniu stosowania inhibitorów IEK.
• Flukenazol: wydłużenie okresu półtrwania pochodnych sulfonylomoczników z możliwymi objawami hipoglikemii. Należy poinformować pacjenta o konieczności wzmocnienia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania flukenazolu.
• Buzentan: ryzyko zmniejszenia działania hipoglikemizującego glibenklamidu, ponieważ buzentan zmniejsza stężenie glibenklamidu w osoczu. Jednoczesne stosowanie wiąże się z ryzykiem zwiększenia poziomu enzymów wątrobowych.

Należy poinformować pacjenta o konieczności monitorowania poziomu glukozy we krwi oraz poziomu enzymów wątrobowych. W razie potrzeby należy skorygować dawkowanie leku.

• Ściągiacze kwasów żółciowych: przy jednoczesnym stosowaniu stężenie glibenklamidu w osoczu krwi obniża się, co może prowadzić do zmniejszenia jego działania hipoglikemizującego. Ten efekt nie występuje, gdy glibenklamid przyjmuje się wcześnie przed zastosowaniem innego leku. Zaleca się stosowanie leku Glibofor® co najmniej 4 godziny przed przyjmowaniem ściągaczy kwasów żółciowych.

Interakcje, które należy brać pod uwagę.

W odniesieniu do glibenklamidu.

• Desmopresyna: osłabienie działania przeciwmoczowego.

Szczególne środki ostrożności.

Acydemia mleczanowa. Acydemia mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, najczęściej występującym przy nagłym pogorszeniu funkcji nerek, chorobie sercowo-płucnej lub sepsie. Przy nagłym pogorszeniu funkcji nerek dochodzi do kumulacji metformyny, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego spożycia płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metformyny i skorzystanie z pomocy medycznej.

Pacjentom stosującym metformynę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. lekami przeciwhypertensyjnymi, diuretykami i lekami przeciwwąpczynymi).

Należy uwzględnić inne czynniki ryzyka, aby zapobiec rozwojowi kwasicy mleczanowej: źle kontrolowaną cukrzycę, stan ketonowy, długotrwałe głodzenie, nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby lub każdy stan związany z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do kwasicy mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby je opiekujące należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Typowymi objawami kwasicy mleczanowej są duszność kwasowa, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwojenie się śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów kwasicy mleczanowej pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metformyny i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Do objawów laboratoryjnych tego powikłania należą: obniżenie poziomu pH krwi (< 7,35), poziom laktażu w osoczu krwi powyżej 5 mmol/l, zwiększenie odstępu anionowego oraz zwiększenie stosunku zawartości laktażu do pirogronianu.

Hipoglikemia. Preparat Glibofor® zawiera pochodną sulfonamidu, dlatego pacjenci stosujący ten lek są narażeni na ryzyko rozwoju hipoglikemii. Dawkowanie preparatu po rozpoczęciu terapii może zapobiegać rozwojowi hipoglikemii. Preparat należy przepisywać pacjentom przestrzegającym regularnego harmonogramu spożywania posiłków (w tym śniadania). Regularne spożycie węglowodanów jest ważnym czynnikiem, ponieważ ryzyko rozwoju hipoglikemii zwiększa się przy nieregularnym spożywaniu posiłków, niedostatecznym lub niezrównoważonym spożyciu węglowodanów. Hipoglikemia występuje najczęściej u pacjentów stosujących dietę o niskiej zawartości kalorii, po intensywnych lub długotrwałych ćwiczeniach, po spożyciu alkoholu lub podczas terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemicznymi.

Diagnostyka. Objawy hipoglikemii: ból głowy, uczucie głodu, nudności, wymioty, silne zmęczenie, zaburzenia snu, niepokój, napady agresji, zaburzenia koncentracji i reakcji, depresja, dezorientacja, zaburzenia mowy, zaburzenia wzroku, drżenie, porażenie, parestezje, zawroty głowy, delirium, drgawki, senność, omdlenia, płytkie oddychanie, bradykardia. W związku z kontrregulacją spowodowaną hipoglikemią mogą wystąpić potliwość, strach, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, przyspieszone bicie serca, dławica piersiowa i arytmia. Objawy te mogą być nieobecne przy powolnym rozwoju hipoglikemii, neuropatii autonomicznej lub w przypadku stosowania β-blokerów, klonidyny, rezerpiny, guanetydyny lub sympatykomimetyków.

Leczenie hipoglikemii. Przy umiarkowanych objawach hipoglikemii bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych należy natychmiast przyjąć cukier. Należy zapewnić korektę dawki preparatu i/lub dostosowanie diety. Możliwe są ciężkie reakcje hipoglikemiczne ze śpiączką, drgawkami i innymi objawami neurologicznymi, które mogą prowadzić do stanów nagłych. Wymaga to leczenia pilnego z podaniem glukozy dożylnie przy rozpoznaniu lub podejrzeniu hipoglikemii przed hospitalizacją pacjenta.

Duże znaczenie dla zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii ma odpowiedni dobór pacjentów, korekta dawki oraz odpowiednie instrukcje dla pacjentów. W przypadku wystąpienia u pacjentów powtarzających się epizodów ciężkiej hipoglikemii lub epizodów związanych z brakiem świadomości objawów hipoglikemii, należy rozważyć inne możliwości leczenia hipoglikemicznego.

Czynniki sprzyjające rozwojowi hipoglikemii:

• jednoczesne spożycie alkoholu, szczególnie w połączeniu z głodzeniem,
• odmowa (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku) lub niemożność wykonania zaleceń lekarza,
• nieregularne spożywanie posiłków, niedożywienie, pominięcie posiłku, głodzenie lub zmiana diety,
• niewłaściwy stosunek między aktywnością fizyczną a spożyciem węglowodanów,
• niewydolność nerek,
• ciężka niewydolność wątroby,
• przedawkowanie preparatu Glibofor®,

• niektóre zaburzenia endokrynologiczne: niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki i nadnerczy,

• jednoczesne stosowanie niektórych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek 65 lat i więcej został uznany za czynnik ryzyka rozwoju hipoglikemii u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonamidu. Objawy hipoglikemii są trudne do rozpoznania u pacjentów w podeszłym wieku.

Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju hipoglikemii, należy dokładnie dostosować początkową i utrzymującą dawkę glibenklamidu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek i wątroby u pacjentów może zmieniać farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę preparatu Glibofor®. Jeśli u tej grupy pacjentów wystąpi hipoglikemia, może ona stać się przewlekła i wymagać odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów i ich rodzinę o ryzyku rozwoju hipoglikemii, jej objawach i leczeniu, a także o czynnikach, które ją wywołują. Należy również wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej przy występowaniu nielokalizowanych objawów, takich jak skurcze mięśni, zaburzenia trawienia, bóle brzucha, silne osłabienie, duszność kwasowa, hipotermia, śpiączka.

W szczególności pacjentów należy poinformować o ważności przestrzegania diety, regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych i kontroli poziomu glukozy we krwi.

Zaburzenia poziomu glukozy we krwi. W przypadku przeprowadzania zabiegów chirurgicznych lub innych przyczyn dekompensacji cukrzycy należy przewidzieć tymczasową terapię insuliną. Objawy hiperglikemii: zwiększona produkcja moczu, silne pragnienie, suchość skóry.

Funkcja nerek. eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metformyny jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo zaprzestać w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W takich przypadkach zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia metformyną.

Funkcja serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metformynę można stosować przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformyna jest przeciwwskazana pacjentom z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Środki kontrastowe zawierające jod. Dożylne stosowanie środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, co z kolei prowadzi do kumulacji metformyny i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Pacjentom należy zaprzestać stosowania metformyny przed lub podczas badań i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, a jedynie po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie glibenklamidu w połączeniu z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glibenklamidu z alkoholem, fenylobutazonem lub danazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy zaprzestać stosowania preparatu podczas zabiegów chirurgicznych wykonywanych pod znieczuleniem ogólnym, z znieczuleniem podpajęczynówkowym lub z znieczuleniem okołopojedynczym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub przywrócenia żywienia doustnego, ale tylko po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek.

Środki zapobiegawcze. Pacjenci powinni przestrzegać diety, odpowiednio rozkładając spożycie węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni przestrzegać diety o niskiej zawartości kalorii.

Podczas terapii preparatem należy regularnie wykonywać ćwiczenia fizyczne. Należy regularnie monitorować parametry laboratoryjne (poziom glukozy we krwi i hemoglobiny glikowanej – HbA1c).

Metformyna może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększającą się dawką metformyny, dłuższym czasem leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników sprzyjających niedoborowi witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania poziomu witaminy B12. Leczenie metformyną należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent toleruje lek i nie ma przeciwwskazań, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy dostosować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Leczenie pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy za pomocą pochodnych sulfonamidu może prowadzić do rozwoju anemii hemolitycznej. Ponieważ glibenklamid należy do tej grupy, należy z szczególną ostrożnością stosować Glibofor® u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy i rozważyć przejście na alternatywne leczenie lekami, które nie są pochodnymi sulfonamidu.

Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. U pacjentów z rozpoznaną chorobą mitochondrialną, taką jak mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami przypominającymi udar (zespół MELAS) i mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), stosowanie metformyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia po stosowaniu metformyny objawów i symptomów sugerujących zespół MELAS lub MIDD, leczenie metformyną należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych i przedklinicznych dotyczących stosowania preparatu Glibofor® w okresie ciąży.

Ryzyko związane z cukrzycą. Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub stała) zwiększa ryzyko rozwoju wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej. Kontrola cukrzycy w okresie zapłodnienia jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju wad wrodzonych.

Ryzyko związane z metformyną. Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu lub płodu, poród i rozwój poporodowy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania metformyny u ciężarnych kobiet, które nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych.

Ryzyko związane z glibenklamidem. Glibenklamid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt, nie przewiduje się wad rozwojowych płodu u ludzi, ponieważ substancje powodujące wady rozwojowe u człowieka wykazują działanie teratogenne u dwóch gatunków zwierząt podczas badań. W praktyce klinicznej brak danych, na podstawie których można by ocenić potencjalne wady lub fetotoksyczność przy stosowaniu glibenklamidu w okresie ciąży.

Leczenie. Odpowiednia kontrola poziomu glukozy we krwi sprzyja normalnemu przebiegowi ciąży u tej grupy pacjentów. Nie należy stosować preparatu Glibofor® w leczeniu cukrzycy w okresie ciąży.

W przypadku planowania ciąży, a także w przypadku zajścia w ciążę, zaleca się przejście z doustnej terapii hipoglikemicznej na terapię insuliną w celu utrzymania poziomu glukozy we krwi jak najbliżej normy. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u noworodka.

Karmienie piersią. Metformyna przenika do mleka matki, ale u noworodków/dzieci niemowląt karmionych piersią przy monoterapii metformyną nie obserwowano działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ brak danych dotyczących przenikania glibenklamidu do mleka matki, a także ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii u noworodka, preparat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Płodność. Metformyna nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal trzykrotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla człowieka obliczonej na podstawie powierzchni ciała. Glibenklamid nie wpływał na płodność zwierząt przy doustnym stosowaniu w dawkach 100 i 300 mg/kg/dzień.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci powinni z szczególną ostrożnością prowadzić pojazdy lub pracować z innymi mechanizmami ze względu na ryzyko wystąpienia objawów hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Doustnie. Tylko dla dorosłych pacjentów.

Tak jak w przypadku innych leków hipoglikemizujących, dawkę leku Glibofor® dobiera się indywidualnie, w zależności od indywidualnej odpowiedzi metabolicznej (poziomu glikemii i HbA1c).

Pacjenci dorośli z prawidłową funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min).

Zaleca się stosowanie Glibofor® 500 mg/5 mg u pacjentów, u których nie osiąga się odpowiedniego kontroli glikemii przy stosowaniu niższych dawek.

W przypadku zamiany terapii kombinowanej metforminą i glibenklamidem na lek Glibofor®, leczenie należy rozpocząć w dawkach odpowiadających poprzednim dawkom. Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od wyników pomiarów poziomu glikemii.

Co 2 tygodnie lub rzadziej po rozpoczęciu terapii należy dostosowywać dawkowanie leku (zwiększać dawkę o 1 tabletę) w zależności od poziomu glikemii.

Stopniowe zwiększanie dawki przyczynia się do zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zapobiega rozwojowi hipoglikemii.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 3 tabletki Glibofor® 500 mg/5 mg dziennie.

W przypadkach indywidualnych dawkę można zwiększyć do 4 tabletek Glibofor® 500 mg/5 mg dziennie.

Brak danych dotyczących stosowania leku Glibofor® w połączeniu z insuliną.

Schemat dawkowania dobiera się indywidualnie w zależności od wskazań:

• 1 raz dziennie: 1 tabletka dziennie podczas śniadania;
• 2 razy dziennie: 2 lub 4 tabletki dziennie – rano i wieczorem;
• 3 razy dziennie: 3 tabletki dziennie – rano, w południe i wieczorem.

Tabletki należy przyjmować podczas posiłku.

Można dostosować schemat dawkowania do indywidualnego trybu żywienia. Należy jednak spożywać posiłek wzbogacony w węglowodany po każdym przyjęciu leku, aby zapobiec wystąpieniu epizodów hipoglikemii.

W przypadku jednoczesnego stosowania z sequestrantami kwasów żółciowych zaleca się przyjmowanie leku Glibofor® co najmniej 4 godziny przed przyjęciem sequestrantów kwasów żółciowych w celu zminimalizowania ryzyka zmniejszenia absorpcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z wysokim ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dobową dawkę metforminy zaleca się podzielić na 2–3 dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania metforminy u pacjentów z eGFR < 60 ml/min należy rozważyć czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Jeśli dawkowanie leku Glibofor® nie odpowiada potrzebom pacjenta, należy rozważyć stosowanie oddzielnych leków jednoskładnikowych zamiast leku kombinowanego o stałej dawce.

U pacjentów w podeszłym wieku dawkowanie leku należy dostosować w zależności od parametrów czynności nerek (dawka początkowa — 1 tabletka metforminy/glibenklamidu 500 mg / 2,5 mg). Należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii, należy dokładnie dostosować dawkę początkową i dawkę utrzymaną glibenklamidu. Leczenie lekiem należy rozpoczynać od dawki minimalnej, stopniowo zwiększając dawkę w razie potrzeby (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Leku nie zaleca się stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie może prowadzić do rozwoju hipoglikemii, ponieważ lek zawiera pochodną sulfonamidu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Znaczne przedawkowanie metforminy lub obecność współistniejących czynników ryzyka może prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Kwasica mlekowa jest stanem nagłym i powinna być leczona w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktau i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Clirensem plazmatycznym glibenklamidu może być przedłużony u pacjentów z chorobami wątroby.

Ze względu na silne wiązanie z białkami glibenklamid nie jest usuwany podczas dializy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec wystąpieniu tych działań niepożądanych, zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie dobowej dawki leku w 2–3 dawkach. Na początku leczenia możliwe są krótkotrwałe zaburzenia wzroku związane ze spadkiem poziomu glikemii.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Glibofor®. Częstość występowania działań niepożądanych określono według następujących kategorii: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu chłonnego:

rzadko – leukopenia, trombocytopenia;

bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia hemolityczna, aplazja szpiku kostnego, pancytopenia.

Są to reakcje odwracalne, ustępujące po przerwaniu leczenia.

Zaburzenia przemiany materii:

hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

często – obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);

rzadko – ostra porfiria wątrobowo-światłoczuła, porfiria skóry;

bardzo rzadko – kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reakcja typu disulfiramu po spożyciu alkoholu.

Ze strony układu nerwowego:

często – zaburzenia smaku.

Ze strony narządu wzroku: krótkotrwałe zaburzenia wzroku mogą występować na początku leczenia w związku ze spadkiem poziomu glikemii.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej występują one na początku leczenia i zazwyczaj ustępują spontanicznie. Aby zapobiec wystąpieniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie leku 2–3 razy dziennie.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: krzyżowa reaktywność na pochodne sulfonamidów lub pochodne sulfonamidów;

rzadko – reakcje skórne, w tym świąd, pokrzywka, wysypka makularna i plamniczo-grudkowa;

bardzo rzadko – zapalenie naczyń alergicznego typu skórne lub układowe, wielopostaciowa rumień, rumień wielopostaciowy, odłuszczeniowe zapalenie skóry, uczulenie na światło; pokrzywka prowadząca do szoku; rumień.

Ze strony wątroby: zaburzenia wskaźników funkcji wątroby lub zapalenia wątroby wymagające przerwania leczenia.

Badania laboratoryjne:

rzadko – umiarkowane podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy;

bardzo rzadko – hiponatremia.

Przekazywanie informacji o podejrzanych działaniach niepożądanych

Przekazywanie informacji o podejrzewanych działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata od daty produkcji partii.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze. Po 3, 6 lub 10 blisterów w kartonie (opakowanie zbiorcze „in bulk” producenta „USV Private Limited”, Indie).

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 74.