Glibofor®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLIBOFOR® (GLIBOFOR)

Composición:

Principios activos: metformina, glibenclamida;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina 500 mg, glibenclamida 5 mg;

Excipientes: croscarmelosa sódica (tipo A), povidona (K-30), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

composición de la cubierta filmogénica: Opadry Yellow 04G82949 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172), D&C Yellow #10 Aluminium Lake).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma alargada, superficie biconvexa, de color amarillo, recubiertas con película, con la inscripción en un lado «U 24».

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales. Metformina y derivados de las sulfonilureas.

Código ATC A10BD02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La metformina es un biguanida con efecto antihiper glucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En los estudios clínicos realizados hasta la fecha, no se ha observado este efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos durante la administración conjunta de metformina y glibenclamida.

La glibenclamida es un derivado de la sulfonilurea de segunda generación con un período medio de eliminación. Estimula la producción de insulina por el páncreas, provocando una reducción marcada del nivel de glucosa en sangre. Esta acción depende de la presencia de células beta funcionantes (islotes de Langerhans).

La estimulación de la secreción de insulina por la glibenclamida en respuesta a la ingestión de alimentos es de especial importancia. La administración de glibenclamida a pacientes con diabetes mellitus provoca un aumento de la secreción de insulina estimulada por la comida. El incremento en la secreción de insulina y del péptido C se mantiene al menos durante 6 meses de tratamiento.

La metformina y la glibenclamida tienen mecanismos de acción diferentes, pero sus efectos son complementarios. La glibenclamida estimula al páncreas a secretar insulina, mientras que la metformina disminuye la resistencia celular a la insulina, es decir, aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos (músculos esqueléticos) y del hígado a la insulina.

Los resultados de estudios clínicos controlados, doble ciego y con fármacos de referencia para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que no se controla adecuadamente con monoterapia con metformina o glibenclamida, junto con dieta y ejercicio físico, mostraron que el uso de terapia combinada tiene un efecto integral sobre la regulación de los niveles de glucosa.

Niños. En un estudio clínico doble ciego, controlado y activo, de 26 semanas de duración, que incluyó a 167 pacientes de entre 9 y 16 años con diabetes mellitus tipo 2 cuyo control no era adecuado mediante dieta, ejercicio físico, con o sin tratamiento hipoglucemiante oral, la administración de una combinación fija de clorhidrato de metformina en dosis de 250 mg y glibenclamida en dosis de 1,25 mg no mostró mayor eficacia en la reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) respecto al valor basal. Por lo tanto, no se debe utilizar el medicamento Glucophage® en niños.

Farmacocinética.

Respecto a la combinación.

La biodisponibilidad de la metformina y la glibenclamida en combinación es la misma que cuando se administra simultáneamente una tableta de metformina y una tableta de glibenclamida. La biodisponibilidad de la metformina en combinación no depende de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad de la glibenclamida en combinación no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción de la glibenclamida aumenta con la comida.

Respecto a la metformina.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, la Cmáx (concentración máxima en plasma sanguíneo) se alcanza a las 2,5 horas, tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima). La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de metformina de 500 mg o 850 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la metformina no absorbida en una cantidad del 20-30 % se excreta por las heces.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis y regímenes recomendados de metformina, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan en 24-48 horas y son inferiores a 1 µg/ml. Durante estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmáx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que en el plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han detectado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, el período de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles de metformina en plasma sanguíneo.

Respecto a la glibenclamida.

Absorción. Tras la administración oral, la glibenclamida se absorbe muy rápidamente (> 95 %). El tiempo para alcanzar la concentración máxima es de 4 horas.

Distribución. La glibenclamida se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99 %), lo que puede influir en la interacción con ciertos medicamentos.

Metabolismo. La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado, formando dos metabolitos. La insuficiencia hepática disminuye el metabolismo de la glibenclamida y ralentiza considerablemente su eliminación.

Eliminación. La glibenclamida se excreta en forma de metabolitos por la bilis (60 %) y por la orina (40 %). Se elimina completamente en 45-72 horas. El período de semivida terminal es de 4-11 horas.

La excreción de metabolitos por la bilis aumenta en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del grado de alteración de la función renal, cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min. Por lo tanto, si el aclaramiento de creatinina es superior a 30 ml/min, la insuficiencia renal no afecta la eliminación de la glibenclamida.

Niños. La farmacocinética de la glibenclamida y la metformina en niños no difiere de la observada en voluntarios adultos sanos con el mismo peso corporal y sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, como sustitución de la terapia previa con dos medicamentos (metformina y glibenclamida) en pacientes con niveles de glucemia estables y bien controlados.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino, glibenclamida, a otros componentes del medicamento o a otros fármacos de las sulfonilureas, o a las sulfamidas;
• diabetes mellitus tipo 1 (diabetes dependiente de insulina), precoma diabético;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (en particular, enfermedad aguda o empeoramiento de una enfermedad crónica), por ejemplo, insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensada, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;
• porfiria;
• embarazo y lactancia;
• terapia combinada con miconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Interacciones contraindicadas.

En relación con la glibenclamida.

• Miconazol (por vía sistémica, gel para cavidad oral): aumento del efecto hipoglucemiante con posibles manifestaciones de hipoglucemia o incluso coma (ver sección «Contraindicaciones*»).

Combinaciones no recomendadas.

En relación con los fármacos de las sulfonilureas.

• Alcohol: efecto antabús (intolerancia al alcohol), especialmente en combinación con clorpropamida, glibenclamida, glipizida o tolbutamida. Aumento del riesgo de reacciones hipoglucémicas (debido a la inhibición de las respuestas compensatorias), que pueden conducir a coma hipoglucémico (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.
• Fenilbutazona (por vía sistémica): potenciación del efecto hipoglucemiante de los derivados de las sulfonilureas (por desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas y/o reducción de su eliminación). Se recomienda utilizar otros antiinflamatorios no esteroideos o advertir al paciente sobre los riesgos, destacando la importancia del autocontrol de la glucemia. Si fuera necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de antiinflamatorios.

En relación con los medicamentos hipoglucemiantes en general.

• Danazol: si esta combinación es imprescindible, se debe advertir al paciente sobre la importancia de un autocontrol reforzado de los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de danazol.

En relación con la metformina.

• Alcohol: la intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.
• Agentes de contraste radiológico yodados: los pacientes deben suspender el medicamento antes o durante la realización de estudios con agentes de contraste yodados y reanudar su administración no antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución.

En relación con los medicamentos hipoglucemiantes en general.

• Clorpromazina: al administrar dosis altas (100 mg/día de clorpromazina), aumento de la glucosa en sangre (disminución de la producción de insulina). Se debe advertir al paciente para que refuerce el autocontrol de la glucemia. Si fuera necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de neurolépticos.
• Corticosteroides (glucocorticoides) y tetracosactido (por vía sistémica y local): aumento de la glucosa en sangre, que a veces se acompaña de cetosis (disminución de la tolerancia a los hidratos de carbono). Se debe advertir al paciente para que refuerce el autocontrol de la glucemia. Si fuera necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de corticosteroides.
• Agonistas β2: aumento de la glucosa en sangre. Se debe advertir al paciente para que refuerce el control de la glucemia; si fuera necesario, se debe considerar el cambio a terapia con insulina.

En relación con la metformina.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos, especialmente en combinación con metformina, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

• Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolacina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, aumentando así su concentración en plasma;
• inhibidores de ambos transportadores OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por lo tanto, se recomienda especial precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformina pueden aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

En relación con la glibenclamida.

• Los betabloqueantes enmascaran algunos síntomas de hipoglucemia: taquicardia y palpitaciones. La mayoría de los betabloqueantes no cardioselectivos aumentan la frecuencia y la gravedad de las hipoglucemias. El paciente debe controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento.
• Inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, enalapril): disminución de la glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del medicamento GliboFor® debe ajustarse durante y tras la administración de inhibidores de la ECA.
• Fluconazol: prolongación del período de semivida de las sulfonilureas con posibles manifestaciones de hipoglucemia. Se debe advertir al paciente para que refuerce el autocontrol de la glucemia. Si fuera necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de fluconazol.
• Bosentán: riesgo de disminución del efecto hipoglucemiante de la glibenclamida, ya que el bosentán reduce la concentración de glibenclamida en plasma. Al administrarse conjuntamente, existe riesgo de aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

Debe advertirse al paciente sobre la necesidad de monitorear los niveles de glucosa en sangre y de enzimas hepáticas. Si fuera necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse.

• Secuestrantes de ácidos biliares: al administrarse conjuntamente, la concentración de glibenclamida en plasma disminuye, lo que puede reducir su efecto hipoglucemiante. Este efecto no se observa si la glibenclamida se administra con suficiente antelación al otro medicamento. Se recomienda administrar el medicamento GliboFor® al menos 4 horas antes del secuestrante de ácidos biliares.

Interacciones que deben tenerse en cuenta.

En relación con la glibenclamida.

• Desmopresina: disminución del efecto antidiurético.

Características de aplicación.

Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse principalmente en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE).

Se deben considerar otros factores de riesgo para prevenir el desarrollo de acidosis láctica: diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática o cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente a coma. En caso de aparición de cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Entre los hallazgos de laboratorio diagnósticos de esta complicación se incluyen: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), niveles plasmáticos de lactato superiores a 5 mmol/l, aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Hipoglucemia. El medicamento Glibofor® contiene una sulfonilurea, por lo que los pacientes que toman este medicamento tienen riesgo de desarrollar hipoglucemia. Tras el inicio del tratamiento, el ajuste de la dosis puede prevenir la aparición de hipoglucemia. El medicamento debe administrarse a pacientes que siguen un horario regular de comidas (incluyendo el desayuno). La ingesta regular de carbohidratos es un factor importante, ya que el riesgo de hipoglucemia aumenta si las comidas se retrasan, si la ingesta de carbohidratos es insuficiente o desequilibrada. La hipoglucemia ocurre con mayor frecuencia en pacientes sometidos a dietas hipocalóricas, tras ejercicio intenso o prolongado, con consumo de alcohol o con terapia combinada con agentes hipoglucemiantes.

Diagnóstico. Los síntomas de hipoglucemia son: dolor de cabeza, sensación de hambre, náuseas, vómitos, fatiga intensa, alteraciones del sueño, inquietud, episodios de agresividad, alteraciones en la concentración y en las reacciones, depresión, confusión mental, trastornos del habla, alteraciones visuales, temblores, parálisis, paréste­sias, mareo, delirio, convulsiones, somnolencia, pérdida de conciencia, respiración superficial, bradicardia. Debido a la contrarregulación provocada por la hipoglucemia, pueden presentarse sudoración, miedo, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmias. Estos síntomas pueden estar ausentes en caso de desarrollo lento de la hipoglucemia, neuropatía autónoma o cuando se toman betabloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos.

Tratamiento de la hipoglucemia. En caso de síntomas leves o moderados de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas, se debe ingerir azúcar inmediatamente. Se debe ajustar la dosis del medicamento y/o modificar la dieta. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones y otras manifestaciones neurológicas, que pueden provocar situaciones de emergencia. Esto requiere tratamiento urgente con administración intravenosa de glucosa al confirmar el diagnóstico o ante sospecha de hipoglucemia, antes del ingreso hospitalario.

La selección adecuada de pacientes, el ajuste de la dosis y la provisión de instrucciones adecuadas son fundamentales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Si los pacientes experimentan episodios repetidos de hipoglucemia grave o episodios asociados con falta de reconocimiento de los síntomas, se debe considerar la posibilidad de otras alternativas de tratamiento hipoglucemiante.

Factores que favorecen la aparición de hipoglucemia:

• consumo concomitante de alcohol, especialmente combinado con ayuno,
• falta de adherencia (especialmente en pacientes ancianos) o incapacidad del paciente para seguir las recomendaciones médicas,
• ingesta irregular de alimentos, ingesta insuficiente, comidas omitidas, ayuno o cambios en la dieta,
• desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos,
• insuficiencia renal,
• insuficiencia hepática grave,
• sobredosis del medicamento Glibofor®,

• ciertos trastornos endocrinos: hipofunción tiroidea, hipofunción hipofisaria y suprarrenal,

• uso concomitante de ciertos medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes de edad avanzada

La edad de 65 años o más se ha identificado como un factor de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia en pacientes que toman sulfonilureas. Los síntomas de hipoglucemia son difíciles de reconocer en pacientes ancianos.

Para reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y de mantenimiento de gli­benclamida (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia renal y hepática en pacientes puede alterar la farmacocinética y/o farmacodinámica del medicamento Glibofor®. Si en esta categoría de pacientes se produce hipoglucemia, esta puede volverse crónica y requerir tratamiento adecuado.

Es necesario informar a los pacientes y a sus familias sobre el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, así como los factores que la provocan. También se debe considerar el riesgo de acidosis láctica ante síntomas inespecíficos como calambres musculares, trastornos digestivos, dolor abdominal, astenia severa, disnea acidótica, hipotermia o coma.

En particular, los pacientes deben recibir información sobre la importancia de seguir una dieta adecuada, realizar ejercicio físico regularmente y controlar la glucemia.

Descompensación de la glucemia. En caso de intervenciones quirúrgicas u otras causas de descompensación de la diabetes mellitus, debe considerarse la terapia temporal con insulina. Los síntomas de hiperglucemia son: poliuria, sed intensa y sequedad de la piel.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (véase la sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (véase la sección «Contraindicaciones»). En tales casos, también se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos con yodo. La administración intravenosa de medios de contraste radiológicos con yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que a su vez puede causar acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Los pacientes deben suspender el uso de metformina antes o durante los procedimientos diagnósticos y reiniciarla no antes de 48 horas después del procedimiento y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (véase las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Uso concomitante de gli­benclamida con otros medicamentos. No se recomienda la administración simultánea de gli­benclamida con alcohol, fenilbutazona o danazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso del medicamento durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o peridural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal.

Precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta adecuada, distribuyendo correctamente la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben seguir una dieta hipocalórica.

Durante el tratamiento con este medicamento, se deben realizar ejercicios físicos regularmente. Es necesario realizar monitoreo periódico de parámetros de laboratorio (niveles de glucemia y hemoglobina glucosilada – HbA1c).

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con el incremento de la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o ante la presencia de factores en el paciente que predispongan al déficit de vitamina B12. En caso de sospecha de déficit de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de déficit de vitamina B12 podrían requerir monitoreo del nivel de esta vitamina. El tratamiento con metformina debe continuar mientras el paciente lo tolere y no existan contraindicaciones, y el tratamiento correctivo adecuado para el déficit de vitamina B12 debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes.

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa con sulfonilureas puede provocar anemia hemolítica. Dado que gli­benclamida pertenece a esta clase, se debe usar Glibofor® con especial precaución en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa y considerar el cambio a una terapia alternativa con medicamentos que no sean derivados de sulfonilureas.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas. No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que puede agravar el curso de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos clínicos ni preclínicos sobre el uso del medicamento Glibofor® durante el embarazo.

Riesgo asociado con la diabetes. La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Es necesario controlar la diabetes en el momento de la concepción para reducir el riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con la metformina. Los estudios preclínicos no mostraron efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Existen datos limitados sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas, que no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con gli­benclamida. Gli­benclamida está contraindicada durante el embarazo. Los estudios preclínicos no mostraron efecto teratogénico. En ausencia de efecto teratogénico en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos, ya que las sustancias que provocan malformaciones en humanos suelen tener efecto teratogénico en dos especies animales en estudios experimentales. En la práctica clínica, no existen datos adecuados para evaluar el potencial de malformaciones o fetotoxicidad con el uso de gli­benclamida durante el embarazo.

Tratamiento. Un control adecuado de la glucemia favorece un curso normal del embarazo en esta categoría de pacientes. No se debe usar el medicamento Glibofor® para el tratamiento de la diabetes durante el embarazo.

En caso de planificación de embarazo o si se produce un embarazo, se recomienda cambiar de terapia hipoglucemiante oral a terapia con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a lo normal. Se recomienda realizar monitoreo de la glucemia en el recién nacido.

Lactancia. La metformina atraviesa la leche materna humana, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados por madres tratadas únicamente con metformina. Sin embargo, dado que no existen datos sobre la excreción de gli­benclamida en la leche materna humana y debido al riesgo de hipoglucemia en el recién nacido, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal. Gli­benclamida no afectó la fertilidad en animales con administración oral a dosis de 100 y 300 mg/kg/día.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben tener especial precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria debido al riesgo de desarrollar síntomas de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral. Solo para uso en pacientes adultos.

Como con otros medicamentos hipoglucemiantes, la dosis del medicamento Gliboform® debe establecerse individualmente de acuerdo con la respuesta metabólica individual (niveles de glucemia y HbA1c).

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Se recomienda el uso de Gliboform® 500 mg/5 mg en pacientes en los que no se logra un control glucémico adecuado con dosis más bajas.

Cuando se sustituye la terapia combinada con metformina y glibenclamida, el tratamiento con Gliboform® debe iniciarse con dosis equivalentes a las previas. La dosis debe aumentarse progresivamente según los resultados de las mediciones de glucemia.

Cada 2 semanas o más, tras el inicio del tratamiento, debe ajustarse la dosis del medicamento (aumentar la dosis en 1 comprimido) según el nivel de glucemia.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales y previene el desarrollo de hipoglucemia.

La dosis máxima recomendada es de 3 comprimidos de Gliboform® 500 mg/5 mg al día.

En casos individuales, la dosis puede aumentarse hasta 4 comprimidos de Gliboform® 500 mg/5 mg al día.

No existen datos sobre la terapia combinada de Gliboform® con insulina.

El régimen de dosificación dependerá individualmente de las indicaciones:

• 1 vez al día: 1 comprimido al día durante el desayuno;
• 2 veces al día: 2 o 4 comprimidos al día – por la mañana y por la noche;
• 3 veces al día: 3 comprimidos al día – por la mañana, al mediodía y por la noche.

Los comprimidos deben tomarse durante las comidas.

El régimen de dosificación puede ajustarse según el horario individual de alimentación. Sin embargo, para prevenir episodios de hipoglucemia, es necesario consumir alimentos ricos en hidratos de carbono tras cada toma del medicamento.

En caso de administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares, se recomienda tomar Gliboform® al menos 4 horas antes de la toma de los secuestrantes de ácidos biliares, con el fin de minimizar el riesgo de reducción de la absorción (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos anualmente, después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se recomienda un monitoreo riguroso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo cada 3-6 meses. La dosis diaria máxima de metformina debe dividirse en 2-3 tomas.

Antes de iniciar el tratamiento con metformina en pacientes con TFG < 60 ml/min, deben considerarse los factores que puedan aumentar el riesgo de aparición de acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si la dosificación del medicamento Gliboform® no satisface las necesidades del paciente, deben utilizarse medicamentos monocomponentes individuales en lugar de un medicamento combinado con dosis fija.

En pacientes de edad avanzada, la dosificación del medicamento se ajusta según los parámetros de la función renal (dosis inicial: 1 comprimido de metformina/glibenclamida 500 mg / 2,5 mg). Es necesario evaluar regularmente la función renal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años). Para reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y de mantenimiento de glibenclamida. El tratamiento con el medicamento debe iniciarse con la dosis mínima, aumentando progresivamente la dosis si es necesario (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños. El medicamento no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis.

La sobredosis puede provocar hipoglucemia, ya que el medicamento contiene una sulfonilurea (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Una sobredosis significativa de metformina o la presencia de factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

El aclaramiento plasmático de glibenclamida puede ser prolongado en pacientes con enfermedad hepática.

Debido a su fuerte unión a las proteínas, la glibenclamida no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas. Puede producirse el desarrollo de trastornos visuales transitorios al comienzo del tratamiento, relacionados con la disminución del nivel de glucemia.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante el uso del medicamento GliboFor®. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica según las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Del sistema sanguíneo y linfático:

raras: leucopenia, trombocitopenia;

muy raras: agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia de médula ósea, pancitopenia.

Estas reacciones son reversibles y desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Alteraciones del metabolismo:

Hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»);

poco frecuentes: porfiria hepática aguda, porfiria cutánea;

muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacción tipo disulfiram al consumir alcohol.

Del sistema nervioso:

frecuentes: alteraciones del gusto.

De los órganos de la visión: pueden presentarse trastornos visuales transitorios al inicio del tratamiento, relacionados con la disminución del nivel de glucemia.

Del tubo digestivo:

muy frecuentes: trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenirlos, se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar el medicamento 2-3 veces al día.

De la piel y tejido subcutáneo: reactividad cruzada con sulfonilureas o sus derivados;

raras: reacciones cutáneas, incluyendo prurito, urticaria, erupción maculopapular;

muy raras: vasculitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilización; urticaria que puede provocar shock; eritema.

Del hígado: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis que requieren la interrupción del tratamiento.

Estudios de laboratorio:

poco frecuentes: aumento moderado del nivel de urea y creatinina en suero;

muy raras: hiponatremia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años a partir de la fecha de fabricación in bulk.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar protegido de la luz a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3, 6 u 10 blísteres en una caja (envase in bulk del fabricante «USV Private Limited», India).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.