Glibofor®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Glibofor® (GLIBOFOR)

Composizione:

principi attivi: metformina, glibenclamide;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg, glibenclamide 5 mg;

sostanze ausiliarie: sodio amido glicolato (tipo A), povidone (K-30), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione del rivestimento pellicolare: Opadry Yellow 04G82949 (idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000, propilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172), D&C Yellow #10 Aluminium Lake).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma ovale, biconvesse, di colore giallo, rivestite con film, con impressa su un lato la scritta «U 24».

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Metformina e derivati delle sulfoniluree.

Codice ATC A10B D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Metformina – biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l’assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all’insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell’assorbimento e dell’utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Tale effetto è stato dimostrato con dosaggi terapeutici in studi clinici controllati di durata media o lunga: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di lipoproteine a bassa densità e di trigliceridi.

Negli studi clinici finora condotti, non è stato osservato alcun effetto positivo sul metabolismo dei lipidi durante l’uso concomitante di metformina e glibenclamide.

Glibenclamide – derivato della sulfonilurea di seconda generazione con un tempo di emivita medio. Stimola la produzione di insulina da parte del pancreas, determinando una rapida riduzione del livello di glucosio nel sangue. Questo effetto dipende dalla presenza di cellule beta (isole di Langerhans) funzionanti.

La stimolazione della secrezione di insulina da parte della glibenclamide in risposta all’assunzione di cibo riveste un’importanza particolare. L’uso di glibenclamide nei pazienti con diabete mellito determina un aumento della secrezione di insulina stimolata dal pasto. L’aumentata secrezione di insulina e di peptide C persiste almeno per 6 mesi di trattamento.

Metformina e glibenclamide hanno meccanismi d’azione diversi, ma i loro effetti sono complementari. La glibenclamide stimola il pancreas alla secrezione di insulina, mentre la metformina riduce la resistenza cellulare all’insulina, aumentando cioè la sensibilità dei tessuti periferici (muscoli scheletrici) e del fegato all’insulina.

I risultati di studi clinici controllati in doppio cieco con farmaci di riferimento nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, non adeguatamente controllato con monoterapia a base di metformina o glibenclamide in associazione a dieta ed esercizio fisico, hanno dimostrato che la terapia combinata esercita un effetto complessivo sul controllo della glicemia.

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico controllato in doppio cieco attivo della durata di 26 settimane, condotto su 167 pazienti di età compresa tra 9 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2, in cui non si otteneva un controllo adeguato con dieta ed esercizio fisico, con o senza trattamento ipoglicemizzante orale, l’uso di una combinazione fissa di cloridrato di metformina 250 mg e glibenclamide 1,25 mg non ha mostrato un’efficacia superiore nel ridurre i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale. Pertanto, il medicinale Glibofor® non deve essere utilizzato nei bambini.

Farmacocinetica.

Riguardo alla combinazione.

La biodisponibilità di metformina e glibenclamide nella combinazione è la stessa di quella ottenuta assumendo contemporaneamente 1 compressa di metformina e 1 compressa di glibenclamide. La biodisponibilità della metformina nella combinazione non dipende dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità della glibenclamide nella combinazione non dipende dall’assunzione di cibo, tuttavia la velocità di assorbimento della glibenclamide aumenta con il pasto.

Riguardo alla metformina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale della dose di metformina, la Cmax (concentrazione massima nel plasma) viene raggiunta in 2,5 ore, tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima). La biodisponibilità assoluta delle compresse di metformina da 500 mg o 850 mg è di circa il 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la metformina non assorbita, in una quantità del 20-30%, viene eliminata con le feci.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia non lineare. Con dosi raccomandate di metformina e regimi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neppure con dosi massime.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce in proporzione alla clearance della creatinina e pertanto il tempo di emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Riguardo alla glibenclamide.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la glibenclamide viene rapidamente assorbita (> 95%). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 4 ore.

Distribuzione. La glibenclamide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (99%), il che può influenzare interazioni con alcuni farmaci.

Metabolismo. La glibenclamide viene completamente metabolizzata nel fegato con la formazione di due metaboliti. L’insufficienza epatica riduce il metabolismo della glibenclamide e rallenta significativamente la sua eliminazione.

Eliminazione. La glibenclamide viene eliminata sotto forma di metaboliti attraverso la bile (60%) e le urine (40%). L’eliminazione completa avviene entro 45-72 ore. Il tempo di emivita finale è compreso tra 4 e 11 ore.

L’eliminazione dei metaboliti attraverso la bile aumenta nei pazienti con insufficienza renale, in funzione del grado di compromissione della funzionalità renale, quando la clearance della creatinina è di 30 ml/min. Pertanto, se la clearance della creatinina è superiore a 30 ml/min, l’insufficienza renale non influenza l’eliminazione della glibenclamide.

Popolazione pediatrica. La farmacocinetica di glibenclamide e metformina nei bambini non differisce da quella osservata in volontari adulti sani dello stesso sesso e con lo stesso peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, come sostituzione della terapia precedente con due farmaci (metformina e glibenclamide) nei pazienti con glicemia stabile e ben controllata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina, alla glibenclamide, ad altri componenti del medicinale o ad altri farmaci della classe delle sulfoniluree, alle sulfonamidi;
• diabete mellito di tipo 1 (diabete insulino-dipendente), precoma diabetico;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento di una malattia cronica), ad esempio scompenso cardiaco o respiratorio non compensato, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• porfiria;
• gravidanza e allattamento;
• terapia concomitante con miconazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni controindicate.

Rispetto alla glibenclamide.

• Miconazolo (per uso sistemico, gel per cavità orale): aumento dell'effetto ipoglicemizzante con possibili manifestazioni di ipoglicemia o addirittura coma (vedere sezione «Controindicazioni*»).

Combinazioni non raccomandate.

Riguardo ai farmaci sulfonilureici.

• Alcol — effetto antabuse (intolleranza all’alcol), specialmente in caso di associazione con clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide. Aumento del rischio di reazioni ipoglicemiche (a causa dell’inibizione delle reazioni compensatorie), che possono portare al coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). È necessario evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.
• Fenilbutazone (per uso sistemico): potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante dei derivati sulfonilureici (sostituisce il loro legame con le proteine plasmatiche e/o riduce la loro eliminazione). Si raccomanda di utilizzare altri farmaci antiinfiammatori non steroidei o di avvertire il paziente sui rischi, sottolineando l’importanza del controllo autonomo della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di farmaci antiinfiammatori.

Riguardo ai farmaci ipoglicemizzanti in generale.

• Danazolo: se questa combinazione è indispensabile, è necessario avvertire il paziente sull’importanza di un controllo più rigoroso dei livelli glicemici. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di danazolo.

Riguardo alla metformina.

• Alcol: l’intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.
• Sostanze di contrasto iodate per esami radiologici: i pazienti devono interrompere l’assunzione del medicinale prima o durante l’esame con sostanze di contrasto iodate e riprenderla solo dopo almeno 48 ore dall’esame e solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Combinazioni da usare con cautela.

Riguardo ai farmaci ipoglicemizzanti in generale.

• Clorpromazina: in caso di assunzione di dosi elevate (100 mg di clorpromazina al giorno) — aumento della glicemia (riduzione della produzione di insulina). È necessario avvertire il paziente affinché intensifichi il controllo autonomo della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di neurolettici.
• Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (per uso sistemico e locale): aumento della glicemia, talvolta accompagnato da chetosi (riduzione della tolleranza ai carboidrati). È necessario avvertire il paziente affinché intensifichi il controllo della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di corticosteroidi.
• Agonisti β2: aumento della glicemia. È necessario avvertire il paziente affinché intensifichi il controllo della glicemia; se necessario, il paziente deve essere passato alla terapia con insulina.

Riguardo alla metformina.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, specialmente quelli ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio dell’assunzione di questi medicinali, in particolare in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale.

• Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L’assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l’eliminazione renale della metformina, aumentando così la concentrazione plasmatica della metformina;

• inibitori di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull’efficacia e sull’eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda di prestare particolare cautela nell’assunzione concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Riguardo alla glibenclamide.

• I beta-bloccanti mascherano alcuni sintomi di ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei beta-bloccanti non cardioselettivi aumenta la frequenza e la gravità delle ipoglicemie. È necessario controllare il livello di glucosio nel sangue, specialmente all’inizio del trattamento.
• Inibitori dell’ACE (ad esempio captopril, enalapril): riduzione della glicemia. Se necessario, la dose del medicinale Glibofor® deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di inibitori dell’ACE.
• Fluconazolo: prolungamento del tempo di emivita delle sulfoniluree con possibili manifestazioni di ipoglicemia. È necessario avvertire il paziente affinché intensifichi il controllo autonomo della glicemia. Se necessario, la dose del medicinale deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di fluconazolo.
• Bosentan: rischio di riduzione dell’effetto ipoglicemizzante della glibenclamide, poiché il bosentan riduce la concentrazione plasmatica della glibenclamide. L’assunzione contemporanea comporta anche il rischio di aumento dei livelli degli enzimi epatici.

È necessario avvertire il paziente sull’obbligo di monitorare i livelli di glucosio nel sangue e gli enzimi epatici. Se necessario, la dose del medicinale deve essere aggiustata.

• Sequestranti degli acidi biliari: l’assunzione concomitante riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide, il che può portare a una riduzione del suo effetto ipoglicemizzante. Questo effetto non si verifica se la glibenclamide viene assunta in anticipo rispetto all’altro medicinale. Si raccomanda di assumere il medicinale Glibofor® almeno 4 ore prima dell’assunzione di sequestranti degli acidi biliari.

Interazioni da tenere in considerazione.

Riguardo alla glibenclamide.

• Desmopressina: riduzione dell’effetto antidiuretico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica. L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido deterioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido deterioramento della funzionalità renale (ad esempio agenti antipertensivi, diuretici e FANS).

Si devono considerare altri fattori di rischio per prevenire lo sviluppo di acidosi lattica: diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica o qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

Tra i reperti di laboratorio diagnostici di questa complicanza vi sono: riduzione del pH ematico (< 7,35), livello plasmatico di lattato superiore a 5 mmol/l, aumento dell'intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piuvato.

Iposi glicemia. Il medicinale Glibofor® contiene una sulfonilurea, pertanto i pazienti che assumono questo farmaco sono a rischio di sviluppare ipoglicemia. L'aggiustamento della dose del farmaco dopo l'inizio della terapia può prevenire lo sviluppo di ipoglicemia. Il farmaco deve essere somministrato a pazienti che seguono un regolare schema di assunzione dei pasti (inclusa la colazione). Un regolare apporto di carboidrati è un fattore importante poiché il rischio di ipoglicemia aumenta in caso di pasti saltati, insufficiente o non equilibrato apporto di carboidrati. L'ipoglicemia si verifica più frequentemente in pazienti sottoposti a dieta ipocalorica, dopo esercizio fisico intenso o prolungato, con assunzione di alcol o in caso di terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti.

Diagnosi. I sintomi di ipoglicemia includono: cefalea, sensazione di fame, nausea, vomito, forte stanchezza, disturbi del sonno, irrequietezza, crisi di aggressività, difficoltà di concentrazione e di reazione, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, alterazioni della vista, tremori, paralisi, parestesie, vertigini, delirio, convulsioni, sonnolenza, perdita di coscienza, respiro superficiale, bradicardia. A causa della controregolazione indotta dall'ipoglicemia, possono manifestarsi sudorazione, paura, tachicardia, ipertensione arteriosa, palpitazioni, angina pectoris e aritmia. Tali sintomi possono essere assenti in caso di sviluppo lento dell'ipoglicemia, neuropatia autonomica o in seguito all'assunzione di beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomimetici.

Trattamento dell'ipoglicemia. In caso di sintomi moderati di ipoglicemia senza perdita di coscienza o manifestazioni neurologiche, è necessario assumere immediatamente zucchero. Si deve provvedere all'aggiustamento della dose del farmaco e/o alla correzione della dieta. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni e altri segni neurologici, che possono portare a condizioni di emergenza. Ciò richiede un trattamento urgente con somministrazione endovenosa di glucosio, alla conferma o al sospetto di ipoglicemia, prima del ricovero del paziente.

Una corretta selezione dei pazienti, l'aggiustamento della dose e l'adeguata informazione ai pazienti sono fondamentali per ridurre il rischio di ipoglicemia. Se un paziente sperimenta episodi ripetuti di ipoglicemia grave o episodi legati a mancata consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia, si deve considerare la possibilità di alternative terapeutiche ipoglicemizzanti.

Fattori che favoriscono l'insorgenza di ipoglicemia:

• assunzione concomitante di alcol, specialmente in combinazione con digiuno,
• mancata osservanza (soprattutto nei pazienti anziani) o incapacità del paziente di seguire le indicazioni mediche,
• assunzione irregolare dei pasti, insufficiente apporto alimentare, pasti saltati, digiuno o cambiamenti nella dieta,
• rapporto inadeguato tra esercizio fisico e apporto di carboidrati,
• insufficienza renale,
• grave insufficienza epatica,
• sovradosaggio del medicinale Glibofor®,

-alcune alterazioni endocrine: insufficienza tiroidea, insufficienza ipofisaria e surrenalica,

• assunzione concomitante di alcuni farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

L'età di 65 anni e oltre è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti che assumono sulfoniluree. I sintomi di ipoglicemia sono difficili da riconoscere nei pazienti anziani.

Per ridurre il rischio di ipoglicemia, si raccomanda un accurato aggiustamento della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale ed epatica nei pazienti può alterare la farmacocinetica e/o la farmacodinamica del medicinale Glibofor®. Se in questa categoria di pazienti si verifica ipoglicemia, questa può diventare cronica e richiedere un trattamento adeguato.

È necessario informare i pazienti e le loro famiglie sul rischio di ipoglicemia, sui suoi sintomi e sul trattamento, nonché sui fattori che la possono causare. Si deve inoltre considerare il rischio di sviluppare acidosi lattica in presenza di sintomi aspecifici come crampi muscolari, disturbi digestivi, dolore addominale, grave astenia, dispnea acidosica, ipotermia, coma.

In particolare, i pazienti devono essere informati sull'importanza di seguire una dieta adeguata, praticare regolarmente attività fisica e controllare la glicemia.

Squilibrio dei livelli glicemici. In caso di interventi chirurgici o altre cause di scompensazione del diabete mellito, si deve prevedere una terapia insulinica temporanea. I sintomi di iperglicemia includono: aumento della diuresi, intensa sete, secchezza della pelle.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). In tali casi si raccomanda anche di verificare la funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento con metformina.

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio più elevato di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto contenenti iodio. L'applicazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, che a sua volta può portare all'accumulo di metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante di glibenclamide con altri medicinali. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di glibenclamide con alcol, fenilbutazone o danazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l'assunzione del medicinale durante interventi chirurgici effettuati sotto anestesia generale, spinale o peridurale e riprendere non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, solo dopo una nuova valutazione e conferma della stabilità della funzionalità renale.

Misure precauzionali. I pazienti devono seguire una dieta adeguata, distribuendo regolarmente l'apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono seguire una dieta ipocalorica.

Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di praticare regolarmente esercizio fisico. È necessario effettuare un monitoraggio regolare degli esami ematici (livelli glicemici e emoglobina glicata – HbA1c).

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori che predispongono alla carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve controllare il livello di vitamina B12 nel siero. I pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che il paziente lo tollera e non sussistono controindicazioni, e un adeguato trattamento sostitutivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

Il trattamento di pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi con sulfoniluree può indurre anemia emolitica. Poiché glibenclamide appartiene a questa classe, Glibofor® deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e si deve considerare la transizione a una terapia alternativa con farmaci non derivati dalle sulfoniluree.

Pazienti con malattie mitocondriali concluse o sospette. Nei pazienti con malattie mitocondriali concluse, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), l'uso di metformina non è raccomandato a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare il decorso della malattia.

In caso di comparsa, dopo l'assunzione di metformina, di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati preclinici e clinici sull'uso del medicinale Glibofor® durante la gravidanza.

Rischio associato al diabete. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. È necessario controllare il diabete mellito al momento del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla metformina. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. I dati limitati sull'uso di metformina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato a glibenclamide. Glibenclamide è controindicata durante la gravidanza. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti teratogeni. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non si prevedono malformazioni fetali nell'uomo, poiché le sostanze che causano malformazioni nell'uomo hanno effetti teratogeni su due specie animali negli studi. In pratica clinica, non sono disponibili dati adeguati per valutare potenziali malformazioni o fetotossicità con l'uso di glibenclamide durante la gravidanza.

Trattamento. Un adeguato controllo della glicemia favorisce un decorso normale della gravidanza in questa categoria di pazienti. Non si deve usare il medicinale Glibofor® per il trattamento del diabete durante la gravidanza.

In caso di pianificazione della gravidanza o in caso di gravidanza in corso, si raccomanda di passare dalla terapia ipoglicemizzante orale alla terapia con insulina per mantenere i livelli glicemici il più possibile vicini alla normalità. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della glicemia nel neonato.

Allattamento. La metformina passa nel latte materno umano, ma nei neonati/lattanti allattati al seno da madri trattate con metformina in monoterapia non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati sulla escrezione di glibenclamide nel latte materno umano e a causa del rischio di ipoglicemia nel neonato, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, circa 3 volte superiore alla dose massima raccomandata giornaliera nell'uomo in base alla superficie corporea. Glibenclamide non ha influenzato la fertilità negli animali dopo somministrazione orale alle dosi di 100 e 300 mg/kg/die.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di prestare particolare attenzione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari a causa del rischio di sviluppare sintomi di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per via orale. Solo per adulti.

Come per altri agenti ipoglicemizzanti, la dose di Glibofor® deve essere stabilita individualmente in base alla risposta metabolica individuale (livelli glicemici e HbA1c).

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

Si raccomanda di utilizzare Glibofor® 500 mg/5 mg nei pazienti in cui non si ottiene un adeguato controllo glicemico con dosi inferiori.

Nel caso di sostituzione di una terapia combinata con metformina e glibenclamide, il trattamento con Glibofor® deve essere iniziato con dosi corrispondenti alla precedente terapia. La dose deve essere aumentata gradualmente in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Ogni 2 settimane o più dopo l'inizio della terapia, la dose del farmaco deve essere aggiustata (aumentando la dose di 1 compressa) in base ai livelli glicemici.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale e previene lo sviluppo di ipoglicemia.

La dose massima raccomandata è di 3 compresse di Glibofor® 500 mg/5 mg al giorno.

In singoli casi, la dose può essere aumentata fino a 4 compresse di Glibofor® 500 mg/5 mg al giorno.

Non sono disponibili dati riguardo alla terapia concomitante di Glibofor® con insulina.

Lo schema posologico dipende individualmente dalle indicazioni:

• 1 volta al giorno: 1 compressa al giorno durante la colazione;
• 2 volte al giorno: 2 o 4 compresse al giorno – mattina e sera;
• 3 volte al giorno: 3 compresse al giorno – mattina, pomeriggio e sera.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Lo schema posologico può essere adattato in base al regime alimentare individuale. Tuttavia, per prevenire episodi ipoglicemici, è necessario assumere cibo ricco di carboidrati dopo ogni assunzione del farmaco.

In caso di somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari, si raccomanda di assumere Glibofor® almeno 4 ore prima dei sequestranti degli acidi biliari, al fine di minimizzare il rischio di riduzione dell'assorbimento (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno annualmente dopo l'inizio della terapia. Nei pazienti con rischio aumentato di progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina dovrebbe essere suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Nei pazienti con FGR < 60 ml/min, prima di iniziare la metformina, si devono considerare i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere la sezione «Speciali avvertenze»).

Se la dose del farmaco Glibofor® non soddisfa le esigenze del paziente, si devono utilizzare farmaci monocomponente singoli invece di un farmaco combinato a dose fissa.

Nei pazienti di età avanzata la posologia del farmaco deve essere aggiustata in base ai parametri della funzionalità renale (dose iniziale: 1 compressa di metformina/glibenclamide 500 mg / 2,5 mg). È necessario effettuare regolarmente una valutazione della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Per ridurre il rischio di sviluppo di ipoglicemia, è necessario effettuare un accurato aggiustamento della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide. Il trattamento con il farmaco deve essere iniziato alla dose minima, aumentando gradualmente la dose solo se necessario (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini. Il farmaco non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può provocare ipoglicemia, poiché il farmaco contiene una sulfonilurea (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Un significativo sovradosaggio di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono portare allo sviluppo di acidosi lattica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L'acidosi lattica è una condizione di emergenza e deve essere trattata in regime ospedaliero. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Il clearance plasmatico di glibenclamide può essere prolungato nei pazienti con malattie epatiche.

A causa del forte legame con le proteine, glibenclamide non viene eliminata durante l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera del farmaco in 2-3 somministrazioni. All'inizio del trattamento può verificarsi un disturbo visivo transitorio correlato alla riduzione dei livelli glicemici.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante l'uso del medicinale Glibofor®. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100 e < 1/10), non frequente (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Sistema emolinfopoietico:

raro – leucopenia, trombocitopenia;

molto raro – agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare, pancitopenia.

Si tratta di reazioni reversibili che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Disturbi del metabolismo:

ipoglicemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti»);

frequente – riduzione dei livelli/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo «Informazioni importanti»);

non frequente – porfiria epatica acuta, porfiria cutanea;

molto raro – acidosi lattica (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Reazione di tipo disulfiram al consumo di alcol.

Sistema nervoso:

frequente – alterazione del gusto.

Organi della vista: disturbi visivi transitori possono verificarsi all'inizio del trattamento a causa della riduzione dei livelli glicemici.

Apparato gastrointestinale:

molto frequente – disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più spesso all'inizio del trattamento e in genere regrediscono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione del farmaco 2-3 volte al giorno.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: reazione crociata con la sulfanilurea o suoi derivati;

raro – reazioni cutanee, comprese prurito, orticaria, eruzione maculopapulare;

molto raro – vasculite allergica cutanea o viscerale, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilizzazione; orticaria che può portare allo shock; eritema.

Fegato: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti che richiedono l'interruzione del trattamento.

Esami di laboratorio:

non frequente – lieve aumento dei livelli ematici di urea e creatinina;

molto raro – iponatriemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni dalla data di produzione in bulk.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3, 6 o 10 blister in una confezione (confezionamento in forma «in bulk» della società produttrice «USV Private Limited», India).

Categoria di prescrivibilità. Con ricetta medica.

Produttore. Società per Azioni «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.