Гикамтин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГІКАМТИН® (HYCAMTIN®)

Состав:

действующее вещество: топотекан;

1 флакон содержит 4 мг топотекана (в форме топотекана гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота винная, маннит (Е 421), кислота соляная разведенная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: брикет от светло-желтого до зеленоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие продукты природного происхождения.

Код АТХ L01C E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Противоопухолевая активность топотекана обусловлена ингибированием топоизомеразы-I — фермента, который непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и разорванной цепи ДНК, являющегося промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями ингибирования топоизомеразы-I топотеканом являются индукция белок-ассоциированных одиночных разрывов цепи ДНК.

Дети

Топотекан также изучался у детей; однако на данный момент имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности.

В ходе открытого исследования с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: дети до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан вводили в начальной дозе 2,0 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней с перерывом 3 недели в течение одного года в зависимости от ответа на лечение. Опухоли включали саркому Юинга / примитивную нейроэктодермальную опухоль, нейробластому, остеосаркому и рабдомиосаркому. Противоопухолевая активность была продемонстрирована преимущественно у пациентов с нейробластомой. Токсическое действие топотекана у детей с рецидивирующими и рефрактерными солидными опухолями было схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов. В этом исследовании 44 (43 %) пациента получали G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение более чем 192 (42,1 %) курсов; 65 пациентам (60 %) проводили трансфузию эритроцитарной массы и 50 (46 %) пациентам проводили трансфузию тромбоцитов в течение более чем 139 и 159 курсов (30,5 % и 34,9 %) соответственно. С учетом дозолимитирующего токсического эффекта миелосупрессии максимальная переносимая доза (МПД) была установлена на уровне 2,0 мг/м²/сут с G-CSF и 1,4 мг/м²/сут без G-CSF в фармакокинетическом исследовании с участием детей с рефрактерными солидными опухолями (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Распределение

При внутривенном введении топотекана в виде 30-минутной инфузии в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м² в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (62 л/ч), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также имеет высокий объем распределения — около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения — 2–3 часа. С учетом фармакокинетических параметров, изменений фармакокинетики препарата в течение 5 дней применения не происходит. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Данные о фармакокинетике после применения многократных доз отсутствуют. Связывание топотекана с белками плазмы было низким (35 %) при почти равномерном распределении в клетках крови и плазме.

Метаболизм

Выведение топотекана у человека изучено лишь частично. Основным путем клиренса топотекана является гидролиз лактонного кольца с образованием гидроксикислоты с открытым кольцом.

Метаболизм составляет менее 10 % от выведения топотекана. N-десметильный метаболит, обладающий схожей или меньшей активностью по сравнению с исходным веществом в клеточных тестах, обнаруживается в моче, плазме и фекалиях. AUC (площадь под кривой концентрация/время) соотношение промежуточного метаболита к исходному веществу была < 10 % как для общего топотекана, так и для лактона топотекана. О-глюкуронид и N-десметилтопотекан обнаруживаются в моче.

Выведение

Общее выведение препарата после применения топотекана в пяти суточных дозах составляет 71–76 % от введенной внутривенно дозы.

Приблизительно 51 % препарата в виде топотекана и 3 % в виде N-десметилтопотекана выводятся с мочой. Элиминация с фекалиями топотекана составляет 18 %, тогда как элиминация N-десметилтопотекана составляет приблизительно 1,7 %. В целом, N-десметильный метаболит составляет в среднем менее 7 % (4–9 %) топотекана, обнаруживаемого в моче и фекалиях. Топотекан-О-глюкуронид и N-десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют менее 2,0 % дозы.

Данные исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о незначительном образовании N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека — CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не ингибирует цитозольные ферменты человека — дигидропиримидин-дегидрогеназу или ксантиноксидазу.

При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана в 5-й день снижался по сравнению с 1-м днем (19,1 л/ч/м² по сравнению с 21,3 л/ч/м² соответственно).

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) плазменный клиренс снижается приблизительно на 67 % по сравнению с контрольной группой. Период полувыведения топотекана увеличивается приблизительно на 30 %, однако четких признаков изменений объема распределения выявлено не было. Общий плазменный клиренс общего топотекана (активного и неактивного) у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10 % по сравнению с контрольной группой.

Нарушения функции почек

Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. Объем распределения снижается незначительно, и, таким образом, период полувыведения увеличивается на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается до 34 % по сравнению с контрольной группой. Объем распределения также снижается приблизительно на 25 %, в результате чего период полувыведения увеличивается с 1,9 часа до 4,9 часов.

Возраст/масса тела

В ходе демографического исследования было установлено, что ряд факторов, включая возраст, массу тела и асцит, не оказывали существенного влияния на клиренс общего топотекана (активного и неактивного).

Дети

Фармакокинетика топотекана, вводимого в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней, оценивалась в ходе двух клинических исследований. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 до 2,4 мг/м² у детей (возрастом от 2 до 12 лет, n = 18), подростков (возрастом от 12 до 16 лет, n = 9) и молодых взрослых (возрастом от 16 до 21 года, n = 9) с рефрактерными солидными опухолями. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 до 5,2 мг/м² у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых взрослых (n = 3) с лейкемией. В ходе этих исследований не было выявлено явных различий в фармакокинетике топотекана среди детей, подростков и молодых взрослых с солидными опухолями или лейкемией, однако ограниченность этих данных не позволяет сделать четкие выводы.

Доклинические данные по безопасности.

Как и другие цитотоксические препараты, учитывая механизм действия топотекана, он оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo. Также было установлено, что при введении крысам и кроликам топотекан вызывал эмбриофетальную летальность.

В исследованиях репродуктивной токсичности топотекана у крыс не было выявлено влияния на фертильность самцов или самок; однако у самок наблюдалась суперовуляция и незначительное увеличение предимплантационных потерь.

Возможное канцерогенное действие топотекана не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия топотеканом показана:

• пациентам с метастатическим раком яичников после химиотерапии первой линии или последующего лечения, если не был достигнут положительный эффект;
• пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого, которым повторная химиотерапия первой линии не может быть рекомендована.

Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-B. Для подтверждения лечения данной комбинацией пациентам, ранее получавшим цисплатин, следует провести оценку интервала лечения, свободного от применения цисплатина.

Противопоказания.

Тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану и/или другим компонентам в анамнезе.

Период беременности или лактации.

Тяжелая супрессия костного мозга до начала первого курса лечения (исходный уровень нейтрофилов перед применением <1,5 × 10⁹/л, уровень тромбоцитов < 100 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекана. При комбинированном применении топотекана с другими препаратами для химиотерапии может потребоваться снижение дозы каждого лекарственного средства с целью улучшения переносимости. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих лекарственных средств зависит от последовательности их введения и от того, в какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1-й день курса лечения топотеканом, дозу препарата уменьшают по сравнению с дозами препаратов, применяемых в 5-й день курса лечения.

При совместном применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) у 13 пациентов с раком яичников средний плазменный клиренс топотекана в 5-й день незначительно снижался по сравнению с уровнем в 1-й день. В результате системное распределение общего топотекана при определении AUC и Cmax в 5-й день увеличивалось на 12 % и 23 % соответственно. Данных о фармакокинетике при применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) для лечения больных раком яичников нет.

Топотекан является субстратом для обоих – ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (Р-гликопротеин) – транспортных белков и белка устойчивости рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например, элакридар) при совместном применении с пероральным топотеканом увеличивают воздействие топотекана. Влияние элакридара на фармакокинетику внутривенного топотекана значительно меньше, чем на пероральный топотекан.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому необходимо регулярно контролировать показатели крови, включая количество тромбоцитов (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию. У пациентов, получавших топотекан, сообщалось о случаях миелосупрессии, приводившей к сепсису и летальному исходу вследствие сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»).

Индукцированная топотеканом нейтропения может вызывать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекана сообщалось о летальных случаях, связанных с нейтропеническим колитом. У пациентов с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременно с болями в животе следует рассматривать возможность развития нейтропенического колита.

При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторами риска, лежащими в основе этого, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, воздействие радиации на легкие, а также применение пневмотоксических веществ и/или колониестимулирующих факторов. За пациентами следует тщательно наблюдать с целью выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При выявлении у пациента интерстициального заболевания легких применение топотекана следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует учитывать при назначении Гикамтина® пациентам с повышенным риском опухолевых кровотечений.

Как и следовало ожидать, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже реагируют на лечение, и у них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому важно точно определять соматический статус пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.

Недостаточно данных по лечению топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Применение топотекана этим группам пациентов не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У небольшой группы пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл), получавших внутривенный топотекан в дозе 1,5 мг/м²/сут площади тела в течение 5 дней каждые 3 недели, наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для дозирования препарата у этой группы пациентов недостаточно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: при попадании раствора на кожу тщательно промыть водой с мылом; слизистые оболочки тщательно промыть водой.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Однако если для разведения используется физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия) перед введением, то полученная доза натрия будет выше.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

В доклинических исследованиях установлено, что топотекан вызывает эмбриофетальную летальность и пороки развития (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его назначение беременным противопоказано. Женщину необходимо предупредить о необходимости предотвращения беременности во время лечения топотеканом.

Как и при применении других цитотоксических препаратов для химиотерапии, необходимо использовать эффективные средства контрацепции, если один из партнеров проходит курс лечения топотеканом.

Беременность

Если топотекан применяется во время беременности или женщина забеременела во время терапии топотеканом, пациентку следует предупредить о возможной потенциальной опасности для плода (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Топотекан противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Хотя неизвестно, проникает ли топотекан в грудное молоко, кормление грудью следует прекратить с начала терапии.

Фертильность

В ходе исследований репродуктивной токсичности на крысах не наблюдалось влияния на фертильность мужчин и женщин (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Однако, как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан является генотоксичным, и влияние на фертильность, включая мужскую фертильность, исключать нельзя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Однако, если пациент в течение длительного времени испытывает утомляемость и астению, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять в специализированных онкологических отделениях. Топотекан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения химиотерапевтическими препаратами.

Если топотекан применяется в комбинации с цисплатином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению цисплатина.

Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен быть ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Рак яичников и мелкоклеточный рак легких

Начальный курс лечения

Рекомендуемая доза топотекана составляет 1,5 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут один раз в день в течение 5 дней подряд с перерывом 3 недели между началом каждого курса. При хорошей переносимости лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов препарат нельзя применять до тех пор, пока уровень нейтрофилов не достигнет ≥ 1 × 10⁹/л, количество тромбоцитов – ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина – ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например, колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или признаками инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, принято решение о снижении дозы топотекана, дозу следует уменьшать на 0,25 мг/м²/сут до 1,25 мг/м²/сут (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,0 мг/м²/сут).

Если уровень тромбоцитов в процессе лечения будет ниже 25 × 10⁹/л, дозу топотекана следует уменьшать аналогичным образом.

Если при применении в дозе 1,0 мг/м²/сут необходимо было дальнейшее снижение дозы с целью предотвращения побочных реакций, применение топотекана отменяли (по данным клинических исследований).

Рак шейки матки

Начальный курс лечения

Рекомендуемая доза топотекана составляет 0,75 мг/м²/сут, применяемая в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день после введения дозы топотекана назначают цисплатин в виде внутривенной инфузии ежедневно в дозе 50 мг/м² площади поверхности тела. Такой режим лечения повторяют через 21 день в течение 6 курсов или до прогрессирования заболевания.

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов препарат нельзя применять до тех пор, пока уровень нейтрофилов не достигнет ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов – ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина – ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например, колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана.

Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней, или для пациентов с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или признаками инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, дозу следует уменьшить на 20 % до 0,60 мг/м² площади поверхности тела/сут для последующих курсов (или до 0,45 мг/м² площади поверхности тела/сут в дальнейшем).

Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал менее 25 × 10⁹/л, рекомендуется аналогичным образом уменьшать дозу топотекана.

Особые группы пациентов

Дозирование при нарушении функции почек

Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легких)

Недостаточно данных относительно рекомендаций по дозированию для пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин. Применение топотекана этим группам пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что дозу следует снижать пациентам с умеренным нарушением функции почек.

Рекомендуемая доза топотекана как монотерапии для пациентов с раком яичников или мелкоклеточным раком легких и клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин составляет 0,75 мг/м²/сут в течение 5 дней подряд.

Комбинированная терапия (рак шейки матки)

Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации с цисплатином у пациентов с раком шейки матки начиналось только тогда, когда уровень сывороточного креатинина у них был ≤ 1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной (топотекан/цисплатин) терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно оценить возможность снижения дозы/продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом у пациентов с раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Небольшой группе пациентов с нарушением функции печени (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) назначали внутривенный топотекан в дозе 1,5 мг/м²/сут в течение 5 дней каждые 3 недели. Отмечалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата этой группе пациентов недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточно данных относительно применения топотекана пациентам с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный билирубин ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза. Применение топотекана таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Режим дозирования при комбинации с другими препаратами

Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если топотекан применяется в комбинации с цисплатином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению цисплатина.

Способ приготовления раствора

Для растворения 4 мг топотекана в флакон следует добавить 4 мл стерильной воды для инъекций. Образуется раствор, содержащий топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разведение для получения раствора с необходимой концентрацией от 25 до 50 мкг/мл осуществляется соответствующими объемами 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % декстрозы для внутривенных инфузий.

Дети.

Опыт применения лекарственного средства детям недостаточен. Имеющиеся данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка.

Сообщалось о случаях передозировки (дозой, в 10 раз превышающей рекомендованную) при лечении пациентов внутривенным топотеканом. Симптомы, наблюдаемые после передозировки, схожи с известными побочными реакциями, связанными с применением топотекана (см. раздел «Побочные реакции»). Основные осложнения передозировки включают супрессию костного мозга и мукозит. Кроме этого, сообщалось о повышении уровней ферментов печени при передозировке внутривенным топотеканом.

Антидот при передозировке неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при наличии такового.

Побочные реакции.

Согласно данным клинических исследований с участием 523 пациентов с рецидивирующим раком яичников и 631 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого, гематологическая токсичность была дозозависимой, предсказуемой и обратимой. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности выявлено не было.

Профиль безопасности применения топотекана в комбинации с цисплатином в клинических исследованиях рака шейки матки был схожим с тем, который наблюдался при применении топотекана в качестве монотерапии. Общая гематологическая токсичность была ниже у пациентов, получавших топотекан в комбинации с цисплатином, по сравнению с монотерапией топотеканом, однако выше по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин.

Наблюдались дополнительные побочные реакции при применении топотекана в комбинации с цисплатином; однако эти явления отмечались при монотерапии цисплатином и не связаны с топотеканом. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению цисплатина для получения полного перечня побочных реакций, связанных с применением цисплатина.

Ниже приведены объединенные данные по безопасности при монотерапии топотеканом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, классифицированы по органам и системам организма и по частоте их возникновения. По частоте возникновения выделены следующие категории: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100 и <1/10, иногда — ≥1/1000 и <1/100, редко — ≥1/10 000 и <1/1000, очень редко — <1/10 000 или неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции
Часто	Сепсис1
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Фебрильная нейтропения, нейтропения (см. «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Часто	Панцитопения
Неизвестно	Тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией)
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь
Редко	Анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Анорексия (может иметь тяжелое течение)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко	Интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях завершались летально)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, рвота и диарея (могут быть тяжелыми), запор, боль в животе2, мукозит
Неизвестно	Перфорация желудочно-кишечного тракта
Нарушения со стороны печеночной и билиарной систем
Часто	Гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Алопеция
Часто	Зуд
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Лихорадка, астения, утомляемость
Часто	Недомогание
Очень редко	Выпот жидкости из сосудов3
Неизвестно	Воспаление слизистых оболочек
1 О случаях летального исхода вследствие сепсиса сообщалось у пациентов, получавших топотекан (см. раздел «Особенности применения»). 2 О нейтропеническом колите, включая летальный нейтропенический колит, сообщалось как о осложнении, вызванном нейтропенией, индуцированной топотеканом (см. раздел «Особенности применения»). 3 Реакции были слабо выражены и в целом не требовали проведения специфической терапии.

Частота побочных реакций, приведенных выше, более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом (см. раздел «Особенности применения»).

Частота приведенных ниже гематологических и негематологических побочных реакций относится к побочным реакциям, связанным/возможно связанным с применением топотекана.

Гематологические.

Нейтропения: тяжелая (количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) в течение I курса наблюдалась у 55 % пациентов; продолжительностью ≥ 7 дней – у 20 %; в целом – у 77 % пациентов (39 % курсов).

В ассоциации с тяжелой нейтропенией у 16 % пациентов возникала лихорадка или инфекция в течение I курса лечения и в целом – у 23 % пациентов (6 % курсов лечения). В среднем время появления тяжелой нейтропении составляло 9 дней со средней продолжительностью 7 дней. Тяжелая нейтропения продолжалась более 7 дней в целом в 11 % курсов. Среди всех пациентов, включенных в клинические исследования, включая тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и тех, у кого она не развилась, у 11 % (4 % курсов) развилась лихорадка и у 26 % (9 % курсов) — инфекционные осложнения. Кроме того, у 5 % всех пациентов, получавших лечение (1 % курсов), развился сепсис.

Тромбоцитопения: тяжелая (количество тромбоцитов < 25 × 109/л) наблюдалась у 25 % пациентов (8 % курсов), умеренная (количество тромбоцитов между 25,0 и 50,0 × 109/л) — у 25 % пациентов (15 % курсов). В среднем тяжелая тромбоцитопения возникала на 15-й день и продолжалась в среднем 5 дней. Трансфузию тромбоцитов проводили в 4 % курсов. Были отдельные сообщения о тяжелых осложнениях, связанных с тромбоцитопенией, включая летальные случаи из-за кровотечений из опухоли.

Анемия: от умеренной до тяжелой (Hb ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37 % пациентов (14 % курсов). Трансфузию эритроцитов проводили 52 % пациентов (21 % курсов).

Негематологические.

Частыми негематологическими побочными реакциями были такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота (52 %), рвота (32 %), диарея (18 %), запор (9 %) и мукозит (14 %). Частота тяжелой (3 и 4 степени) тошноты, рвоты, диареи и мукозита составляла 4, 3, 2 и 1 % соответственно.

Умеренная боль в животе сообщалась у 4 % пациентов.

Утомляемость наблюдалась примерно у 25 %, а астения — у 16 % пациентов, получавших лечение топотеканом. Тяжелая (3–4 степени) утомляемость и астения отмечались в 3 % случаев.

Полная или выраженная алопеция наблюдалась у 30 % пациентов, частичная алопеция — у 15 % пациентов.

Другими побочными реакциями, зарегистрированными как связанные или возможно связанные с применением топотекана, были анорексия (12 %), недомогание (3 %) и гипербилирубинемия (1 %).

Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. В ходе клинических исследований сыпь возникала у 4 % пациентов, зуд — у 1,5 % пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственных средств имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система фармаконадзора).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Флаконы следует хранить в картонной упаковке для защиты от воздействия света. Восстановленный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при температуре от 5 до 30 °С. Раствор, разведенный в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций или 5 % растворе декстрозы для инъекций, следует использовать немедленно или хранить в холодильнике (2–8 °С) не более 24 часов.

Несовместимость.

Неизвестна. Препарат вводится путем внутривенной инфузии (способ приготовления раствора указан в разделе «Способ применения и дозы») в отдельной капельнице.

Упаковка. Стеклянный флакон, укупоренный резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой крышкой, в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Италия)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Италия/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.