Hikamtin®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HÍCAMTIN® (HYCAMTIN®)

Composición:

Principio activo: topotecán;

1 frasco contiene 4 mg de topotecán (en forma de clorhidrato de topotecán);

Excipientes: ácido tartárico, manitol (E 421), ácido clorhídrico diluido, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: comprimido de color amarillo claro a verdoso.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros productos de origen natural.

Código ATC L01C E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La actividad antineoplásica de la topotecana consiste en la inhibición de la topoisomerasa I, una enzima que participa directamente en la replicación del ADN. La topotecana inhibe la topoisomerasa I mediante la estabilización del complejo covalente entre la enzima y la cadena de ADN rota, que es un intermediario en el mecanismo catalítico. Las consecuencias celulares de la inhibición de la topoisomerasa I por la topotecana incluyen la inducción de roturas simples en la cadena de ADN asociadas con proteínas.

Pacientes pediátricos

La topotecana también se ha estudiado en niños; sin embargo, actualmente existen datos limitados sobre su seguridad y eficacia.

En un estudio abierto con participación de niños (n = 108, rango de edad: menores de 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, la topotecana se administró a una dosis inicial de 2,0 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos durante 5 días, con un intervalo de 3 semanas, durante un año, dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tumores incluían sarcoma de Ewing/primitivo neuroectodérmico, neuroblastoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. La actividad antineoplásica se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. La toxicidad de la topotecana en niños con tumores sólidos recurrentes y refractarios fue similar a la observada en adultos. En este estudio, 44 pacientes (43 %) recibieron G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) durante más de 192 ciclos (42,1 %); a sesenta y cinco pacientes (60 %) se les administró transfusión de concentrado de eritrocitos y a cincuenta (46 %) se les realizó transfusión de plaquetas durante más de 139 y 159 ciclos (30,5 % y 34,9 %), respectivamente. Considerando el efecto tóxico limitante de la dosis relacionado con la mielosupresión, la dosis máxima tolerada (DMT) se estableció en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y en 1,4 mg/m²/día sin G-CSF en un estudio farmacocinético con participación de niños con tumores sólidos refractarios (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Farmacocinética.

Distribución

Tras la administración intravenosa de topotecana mediante infusión de 30 minutos en dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² durante 5 días, el fármaco presenta un alto aclaramiento (62 L/h), aproximadamente dos tercios del flujo sanguíneo hepático. La topotecana también tiene un volumen de distribución elevado, aproximadamente 132 L, lo que equivale a unas tres veces la cantidad total de agua corporal, y un periodo de semivida relativamente corto, de 2 a 3 horas. Dados los parámetros farmacocinéticos, no se observan cambios en la farmacocinética del fármaco durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva de concentración aumentó proporcionalmente con el aumento de la dosis. No existen datos sobre cambios en la farmacocinética tras la administración de dosis múltiples. La unión de la topotecana a las proteínas plasmáticas es baja (35 %), con una distribución casi equilibrada entre las células sanguíneas y el plasma.

Metabolismo

La eliminación de la topotecana en humanos solo se ha estudiado parcialmente. La vía principal de aclaramiento de la topotecana es la hidrólisis del anillo lactónico, formando el ácido hidroxílico con el anillo abierto.

El metabolismo representa menos del 10 % de la eliminación de la topotecana. El metabolito N-desmetil, que tiene una actividad similar o menor que la sustancia original en ensayos celulares, se detecta en orina, plasma y heces. La relación del área bajo la curva (AUC) entre el metabolito intermedio y la sustancia original fue < 10 % tanto para la topotecana total como para la lactona de topotecana. Los conjugados O-glucurónido y N-desmetiltopotecana se detectan en orina.

Eliminación

La eliminación total del fármaco tras la administración de cinco dosis diarias de topotecana representa entre el 71 % y el 76 % de la dosis administrada por vía intravenosa.

Aproximadamente el 51 % del fármaco se excreta en orina como topotecana y el 3 % como N-desmetiltopotecana. La eliminación fecal de la topotecana representa el 18 %, mientras que la eliminación de N-desmetiltopotecana es aproximadamente del 1,7 %. En general, el metabolito N-desmetil representa en promedio menos del 7 % (4–9 %) de la topotecana detectada en orina y heces. La topotecana-O-glucurónido y la N-desmetiltopotecana-O-glucurónido en orina representan menos del 2,0 % de la dosis.

Los datos de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican la formación de cantidades insignificantes de N-desmetiltopotecana. In vitro, la topotecana no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450 humano – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A – ni inhibe las enzimas citosólicas humanas – dihidropirimidina deshidrogenasa o xantina oxidasa.

Cuando se administra en combinación con cisplatino (cisplatino el día 1, topotecana durante 5 días consecutivos), el aclaramiento de la topotecana el día 5 disminuye en comparación con el día 1 (19,1 L/h/m² frente a 21,3 L/h/m², respectivamente).

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dL), el aclaramiento plasmático disminuye aproximadamente un 67 % en comparación con el grupo control. El periodo de semivida de la topotecana aumenta aproximadamente un 30 %, aunque no se han observado signos claros de cambios en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático total de la topotecana (activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática disminuye solo un 10 % en comparación con el grupo control.

Alteración de la función renal

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 41 y 60 mL/min) disminuye aproximadamente un 67 % en comparación con el grupo control. El volumen de distribución disminuye ligeramente, por lo que el periodo de semivida aumenta un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de la topotecana disminuye hasta un 34 % en comparación con el grupo control. El volumen de distribución también disminuye aproximadamente un 25 %, lo que provoca un aumento del periodo de semivida de 1,9 horas a 4,9 horas.

Edad/peso corporal

En un estudio demográfico se observó que varios factores, incluyendo la edad, el peso corporal y la presencia de ascitis, no influyen significativamente en el aclaramiento de la topotecana total (activa e inactiva).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de la topotecana administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos durante 5 días se evaluó en dos estudios clínicos. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 a 2,4 mg/m² en niños (de 2 a 12 años, n = 18), adolescentes (de 12 a 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (de 16 a 21 años, n = 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 a 5,2 mg/m² en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias evidentes en la farmacocinética de la topotecana entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, aunque la limitación de estos datos no permite sacar conclusiones definitivas.

Datos preclínicos de seguridad.

Como otros fármacos citotóxicos, debido a su mecanismo de acción, la topotecana ejerce un efecto genotóxico sobre células de mamíferos (células de linfoma de ratón y linfocitos humanos) in vitro y sobre las células de la médula ósea en ratones in vivo. Asimismo, se ha demostrado que la administración de topotecana a ratas y conejos provoca letalidad embriofetal.

En estudios de toxicidad reproductiva con topotecana en ratas no se observó efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras; sin embargo, en las hembras se observó superovulación y un ligero aumento de las pérdidas preimplantacionales.

El posible efecto carcinogénico de la topotecana no ha sido estudiado.

Características clínicas.

Indicaciones.

La monoterapia con topotecán está indicada:

• en pacientes con cáncer de ovario metastásico tras la quimioterapia de primera línea o tratamiento posterior, cuando no se ha obtenido un efecto positivo;
• en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante, en quienes no se recomienda la repetición de la quimioterapia de primera línea.

El topotecán en combinación con cisplatino está indicado en pacientes con cáncer de cuello uterino recidivante tras radioterapia, así como en pacientes con estadio IV-B. Para confirmar el tratamiento con esta combinación en pacientes que previamente han recibido cisplatino, debe evaluarse el intervalo libre de tratamiento con cisplatino.

Contraindicaciones.

Reacciones de hipersensibilidad graves al topotecán y/o a cualquiera de los demás componentes en la historia clínica.

Período de embarazo o lactancia.

Supresión grave de la médula ósea antes del inicio del primer ciclo de tratamiento (recuento basal de neutrófilos previo a la administración <1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas <100 × 10⁹/l).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se observa un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del topotecán cuando se administra conjuntamente con granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides. Cuando el topotecán se utiliza en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, puede ser necesario reducir la dosis de cada fármaco con el fin de mejorar la tolerabilidad. Sin embargo, al combinarse con agentes basados en platino, la interacción entre estos medicamentos depende del orden de administración y del día del ciclo de tratamiento (día 1 o día 5) en que se administren los agentes de platino. Si el cisplatino o el carboplatino se administran el día 1 del ciclo de tratamiento con topotecán, la dosis del fármaco debe reducirse en comparación con las dosis que se administran el día 5 del ciclo.

En un estudio con 13 pacientes con cáncer de ovario que recibieron topotecán (0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día el día 1), el aclaramiento plasmático medio del topotecán disminuyó ligeramente el día 5 en comparación con el día 1. Como resultado, la exposición sistémica total al topotecán, medida mediante el AUC y la C_máx, aumentó un 12 % y un 23 %, respectivamente, el día 5. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración conjunta de topotecán (0,75 mg/m²/día durante 3 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día el día 1) en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario.

El topotecán es sustrato de ambas proteínas de transporte: ABCG2 (BCRP) y ABCB1 (glicoproteína P), así como de la proteína de resistencia al cáncer de mama. Los inhibidores de ABCG2 y ABCB1 (por ejemplo, elacridar) aumentan el efecto del topotecán cuando se administran conjuntamente con la formulación oral del topotecán. El efecto del elacridar sobre la farmacocinética del topotecán intravenoso es considerablemente menor que sobre el topotecán oral.

Características de uso.

La toxicidad hematológica es dependiente de la dosis, por lo que se deben controlar regularmente los parámetros sanguíneos, incluyendo el recuento de plaquetas (ver sección «Dosis y vía de administración»).

Como otros agentes citotóxicos, el topotecán puede provocar una fuerte mielosupresión. En pacientes tratados con topotecán se han notificado casos de mielosupresión que han conducido a sepsis y resultado en muerte por sepsis (ver sección «Reacciones adversas»).

La neutropenia inducida por topotecán puede provocar colitis neutropénica. Durante los estudios clínicos con topotecán se han notificado casos fatales asociados con colitis neutropénica. En pacientes con síntomas de fiebre, neutropenia y dolor abdominal simultáneo, se debe considerar la posibilidad de colitis neutropénica.

Con el uso de topotecán se han notificado casos de enfermedades intersticiales pulmonares, en algunos casos con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, radioterapia torácica, el uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar síntomas que puedan indicar enfermedad intersticial pulmonar (como tos, fiebre, disnea y/o hipoxia). Si se diagnostica enfermedad intersticial pulmonar en un paciente, el tratamiento con topotecán debe suspenderse.

La monoterapia con topotecán y el topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente significativa. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Hycamtin® a pacientes con riesgo aumentado de hemorragias tumorales.

Como era de esperar, los pacientes con un estado físico grave responden peor al tratamiento y tienen una mayor frecuencia de complicaciones como fiebre, infecciones y sepsis (ver sección «Reacciones adversas»). Por tanto, es fundamental evaluar con precisión el estado físico del paciente durante la terapia para prevenir su deterioro.

No hay suficientes datos sobre el tratamiento con topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) o insuficiencia hepática grave (niveles séricos de bilirrubina ≥ 10 mg/dl) asociada con cirrosis hepática. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes (ver sección «Vía y dosis de administración»).

En un pequeño grupo de pacientes con insuficiencia hepática (niveles séricos de bilirrubina entre 1,5–10 mg/dl), tratados con topotecán intravenoso a una dosis de 1,5 mg/m²/día durante 5 días cada 3 semanas, se observó una reducción del aclaramiento del topotecán. Sin embargo, no hay suficientes datos para establecer recomendaciones de dosificación en este grupo de pacientes (ver sección «Vía y dosis de administración»).

ADVERTENCIAS: en caso de contacto del producto con la piel, lavar cuidadosamente con agua y jabón; las mucosas deben lavarse cuidadosamente con agua.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio. Sin embargo, si para la dilución se utiliza solución salina (solución al 0,9 % de cloruro de sodio) antes de la administración, la dosis de sodio recibida será mayor.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Durante estudios preclínicos se ha observado que el topotecán provoca letalidad embriofetal y malformaciones congénitas (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Como otros agentes citotóxicos, el topotecán puede tener efectos perjudiciales sobre el feto, por lo que está contraindicado durante el embarazo. Se debe advertir a la mujer sobre la necesidad de evitar el embarazo durante el tratamiento con topotecán.

Como con otros medicamentos citotóxicos utilizados en quimioterapia, se debe emplear un método anticonceptivo eficaz si uno de los miembros de la pareja está recibiendo tratamiento con topotecán.

Embarazo

Si se administra topotecán durante el embarazo o si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

El topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Aunque no se sabe si el topotecán se excreta en la leche materna, se debe suspender la lactancia al inicio del tratamiento.

Fertilidad

No se han observado efectos sobre la fertilidad en hombres ni mujeres durante los estudios de toxicidad reproductiva en ratas (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Sin embargo, como con otros agentes citotóxicos, el topotecán es genotóxico, por lo que no puede descartarse su posible efecto sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No obstante, si el paciente experimenta fatiga o astenia prolongada, se debe tener precaución al conducir automóviles u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse en unidades oncológicas especializadas. La topotecana debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento con agentes quimioterapéuticos.

Si la topotecana se administra en combinación con cisplatino, debe leerse cuidadosamente el prospecto del cisplatino para uso médico.

Antes del inicio del primer ciclo de tratamiento con topotecana, los pacientes deben tener un recuento inicial de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l y nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras transfusión sanguínea, si fuera necesario).

Cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas

Primer ciclo de tratamiento

La dosis recomendada de topotecana es de 1,5 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el inicio de cada ciclo. Si la tolerancia al tratamiento es buena, el tratamiento debe continuar hasta que progrese la enfermedad (véase la sección «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

Ciclos de tratamiento posteriores

Para iniciar ciclos posteriores, no se debe administrar el medicamento hasta que el nivel de neutrófilos alcance ≥ 1 × 10⁹/l, el recuento de plaquetas sea ≥ 100 × 10⁹/l y el nivel de hemoglobina sea ≥ 9 g/dl (tras transfusión sanguínea, si fuera necesario).

Para el tratamiento de la neutropenia en pacientes oncológicos con el fin de mantener el recuento de neutrófilos, habitualmente se administran junto con la topotecana otros medicamentos (por ejemplo, factor estimulante de colonias) o se reducen las dosis de topotecana.

Si se decide reducir la dosis de topotecana para tratar a pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos ≤ 0,5 × 10⁹/l) durante 7 días o más, o con neutropenia grave acompañada de fiebre o signos de infección, o en pacientes cuyo tratamiento se haya retrasado debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/m²/día hasta 1,25 mg/m²/día (o, si es necesario, reducir progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m²/día).

Si durante el tratamiento el nivel de plaquetas desciende por debajo de 25 × 10⁹/l, la dosis de topotecana debe reducirse de forma análoga.

Si, al administrar una dosis de 1,0 mg/m²/día, fuera necesario reducir aún más la dosis para prevenir reacciones adversas, se debe interrumpir el tratamiento con topotecana (según datos de estudios clínicos).

Cáncer de cuello uterino

Primer ciclo de tratamiento

La dosis recomendada de topotecana es de 0,75 mg/m²/día, administrada como infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1, 2 y 3. En el día 1, tras la administración de la dosis de topotecana, se administra cisplatino como infusión intravenosa en una dosis de 50 mg/m² de superficie corporal. Este régimen de tratamiento se repite cada 21 días durante 6 ciclos o hasta que progrese la enfermedad.

Ciclos de tratamiento posteriores

Para iniciar ciclos posteriores, no se debe administrar el medicamento hasta que el nivel de neutrófilos alcance ≥ 1,5 × 10⁹/l, el recuento de plaquetas sea ≥ 100 × 10⁹/l y el nivel de hemoglobina sea ≥ 9 g/dl (tras transfusión sanguínea, si fuera necesario).

Para el tratamiento de la neutropenia en pacientes oncológicos con el fin de mantener el recuento de neutrófilos, habitualmente se administran junto con la topotecana otros medicamentos (por ejemplo, factor estimulante de colonias) o se reducen las dosis de topotecana.

Si se requiere reducir la dosis de topotecana para tratar a pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l) durante 7 días o más, o con neutropenia grave acompañada de fiebre o signos de infección, o en pacientes cuyo tratamiento se haya retrasado debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20 % hasta 0,60 mg/m²/día para los ciclos siguientes (o hasta 0,45 mg/m²/día en ciclos posteriores).

Para el tratamiento de pacientes cuyo nivel de plaquetas descienda por debajo de 25 × 10⁹/l durante el tratamiento, se recomienda reducir la dosis de topotecana de forma análoga.

Grupos especiales de pacientes

Dosis en caso de disfunción renal

Monoterapia (cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas)

No hay suficientes datos sobre las recomendaciones de dosificación en pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. No se recomienda el uso de topotecana en estos grupos de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los datos limitados indican que la dosis debe reducirse en pacientes con disfunción renal moderada.

La dosis recomendada de topotecana como monoterapia en pacientes con cáncer de ovario o cáncer de pulmón de células pequeñas y aclaramiento de creatinina entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos.

Terapia combinada (cáncer de cuello uterino)

Se recomienda que el tratamiento con topotecana en combinación con cisplatino en pacientes con cáncer de cuello uterino comience solo si el nivel sérico de creatinina es ≤ 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento combinado (topotecana/cisplatino) el nivel de creatinina en suero supera 1,5 mg/dl, se recomienda evaluar cuidadosamente la posibilidad de reducir la dosis o continuar el tratamiento con cisplatino. No hay suficientes datos sobre la continuación de la monoterapia con topotecana en pacientes con cáncer de cuello uterino si se interrumpe el tratamiento con cisplatino.

Pacientes con disfunción hepática

A un pequeño grupo de pacientes con disfunción hepática (nivel sérico de bilirrubina entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró topotecana intravenosa a una dosis de 1,5 mg/m²/día durante 5 días cada 3 semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecana. Sin embargo, no hay suficientes datos para recomendar ajustes de dosis en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

No hay suficientes datos sobre el uso de topotecana en pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) debido a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecana en estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Esquema de dosificación en combinación con otros medicamentos

La dosis de topotecana puede modificarse cuando se administra junto con otros agentes citotóxicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si la topotecana se administra en combinación con cisplatino, debe leerse cuidadosamente el prospecto del cisplatino para uso médico.

Preparación de la solución

Para disolver 4 mg de topotecana, se deben añadir 4 ml de agua estéril para inyección al frasco. Se obtendrá una solución que contiene 1 mg de topotecana por ml. La dilución adicional para obtener una solución con una concentración deseada entre 25 y 50 µg/ml se realiza con volúmenes adecuados de solución de cloruro de sodio 0,9 % para infusión intravenosa o de dextrosa al 5 % para infusión intravenosa.

Niños

No hay suficiente experiencia en el uso del medicamento en niños. Los datos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas».

Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (con una dosis 10 veces mayor que la recomendada) en pacientes tratados con topotecana intravenosa. Los síntomas observados tras la sobredosis son similares a las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de topotecana (véase la sección «Reacciones adversas»). Las complicaciones iniciales de la sobredosis incluyen supresión de la médula ósea y mucositis. Además, se han notificado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas tras la sobredosis con topotecana intravenosa.

No se conoce antídoto específico para la sobredosis. El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas o de acuerdo con las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si estuviera disponible.

Reacciones adversas

Según datos de estudios clínicos con la participación de 523 pacientes con cáncer de ovario recurrente y 631 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente, la toxicidad hematológica fue dependiente de la dosis, predecible y reversible. No se observaron signos de acumulación de toxicidad hematológica ni no hematológica.

El perfil de seguridad del uso de topotecán en combinación con cisplatino en estudios clínicos de cáncer de cuello uterino fue similar al observado con el uso de topotecán como monoterapia. La toxicidad hematológica general fue menor en los pacientes que recibieron topotecán en combinación con cisplatino en comparación con la monoterapia con topotecán, pero mayor en comparación con los pacientes que recibieron solo cisplatino.

Se observaron reacciones adversas adicionales con la administración de topotecán en combinación con cisplatino; sin embargo, estos fenómenos también se presentaron con la monoterapia con cisplatino y no estuvieron relacionados con el topotecán. Se debe leer cuidadosamente el prospecto del cisplatino para obtener una lista completa de reacciones adversas asociadas con su uso.

A continuación se presentan los datos integrados de seguridad obtenidos con la monoterapia con topotecán.

Las reacciones adversas observadas durante la administración del medicamento se han clasificado por órganos y sistemas corporales y por frecuencia de aparición. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 y <1/10, ocasionales ≥1/1000 y <1/100, raras ≥1/10 000 y <1/1000, muy raras <1/10 000 o desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas anteriormente es más característica en pacientes con estado somático grave (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

La frecuencia de las reacciones adversas hematológicas y no hematológicas que se indican a continuación se refiere a reacciones adversas relacionadas o posiblemente relacionadas con la administración de topotecán.

Hematológicas.

Neutropenia: grave (recuento de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l) durante el primer ciclo se observó en el 55 % de los pacientes; con una duración ≥ 7 días en el 20 %; en general, en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos).

En asociación con neutropenia grave, en el 16 % de los pacientes se presentó fiebre o infección durante el primer ciclo de tratamiento y, en general, en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos de tratamiento). El tiempo medio hasta la aparición de neutropenia grave fue de 9 días, con una duración media de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos en total. Entre todos los pacientes incluidos en los estudios clínicos, tanto en aquellos en los que se desarrolló neutropenia grave como en aquellos en los que no se desarrolló, el 11 % (4 % de los ciclos) presentó fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos) presentó complicaciones infecciosas. Además, en el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) se desarrolló sepsis.

Trombocitopenia: grave (recuento de plaquetas < 25 × 10⁹/l) se observó en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos), moderada (recuento de plaquetas entre 25,0 y 50,0 × 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La trombocitopenia grave apareció, en promedio, en el día 15 y duró en promedio 5 días. Se realizaron transfusiones de plaquetas en el 4 % de los ciclos. Hubo informes aislados de complicaciones graves relacionadas con trombocitopenia, incluyendo casos fatales por hemorragia tumoral.

Anemia: de moderada a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) se observó en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se realizaron transfusiones de eritrocitos en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas.

Las reacciones adversas no hematológicas frecuentes incluyeron trastornos gastrointestinales como náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La frecuencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 y 4) fue del 4 %, 3 %, 2 % y 1 %, respectivamente.

Dolor abdominal moderado se notificó en el 4 % de los pacientes.

Fatiga se observó en aproximadamente el 25 % y astenia en el 16 % de los pacientes tratados con topotecán. La fatiga y la astenia graves (grados 3–4) se presentaron en el 3 % de los casos.

Alopecia total o severa se observó en el 30 % de los pacientes, alopecia parcial en el 15 % de los pacientes.

Otras reacciones adversas registradas como relacionadas o posiblemente relacionadas con la administración de topotecán fueron anorexia (12 %), malestar general (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Se han recibido informes aislados de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En el curso de los estudios clínicos, erupciones cutáneas ocurrieron en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del Sistema Nacional de Notificación (Sistema Informático Automatizado de Farmacovigilancia).

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Los frascos deben mantenerse en su envase exterior de cartón para protegerlos de la luz. La solución reconstituida mantiene su estabilidad durante 24 horas a una temperatura entre 5 y 30 °C. La solución diluida en solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o en solución inyectable de dextrosa al 5 % debe administrarse inmediatamente o conservarse en nevera (2–8 °C) durante un máximo de 24 horas.

Incompatibilidades.

Desconocida. El medicamento se administra mediante infusión intravenosa (el procedimiento de preparación de la solución se indica en la sección «Instrucciones de uso y dosis») en una perfusión separada.

Envase. Frasco de vidrio, tapado con un tapón de goma y un sello de aluminio con tapa de plástico, en un envase exterior de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italia) /
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italia /
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.